氟化雌激素受体调节剂及其用途
【专利摘要】本文描述了作为雌激素受体调节剂的化合物。还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及单独地和与其它化合物联合地使用此类雌激素受体调节剂来治疗雌激素受体介导或依赖的疾病或状况的方法。
【专利说明】氟化雌激素受体调节剂及其用途 相关申请
[0001] 本申请要求2011年12月14日提交的、名称为"雌激素受体调节剂及其用途 (ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF)"的美国临时专利申请号 61/570, 756 的权益，该临时专利申请通过引用全文并入本文。
【技术领域】
[0002] 本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类 化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激 素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的方法。
【背景技术】
[0003] 雌激素受体（"ER"）是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互 作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17 β_雌二醇和雌酮。已发现ER具有 两种同种型：ER-α和ER-β。
[0004] 雌激素和雌激素受体与众多的疾病或状况有关，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠 癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或状况。
【发明内容】
[0005] 在一个方面，本文提出了式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)和（VI)的化合物，该化合 物削弱雌激素与雌激素受体的效应和/或降低雌激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治 疗或预防这样的疾病或状况：其中雌激素和/或雌激素受体的作用与该疾病或状况的病因 学或病理学有关，或者导致该疾病或状况的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素 受体的这样的作用是不期望的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解 剂化合物。
[0006] 在一个方面，式（I)、（II)、（III)、（IV)、(V)或（VI)的化合物可用于治疗ER-相关 的疾病或状况，包括但不限于：与癌症（骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺 癌、卵巢癌和子宫癌）相关的ER-a功能障碍、中枢神经系统（CNS)缺陷（酒精中毒、偏头 痛）、心血管系统缺陷（主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉 疾病、高血压）、血液系统缺陷（深静脉血栓形成）、免疫及炎症疾病（格雷夫斯病、关节炎、 多发性硬化、硬化）、感染易感性（乙型肝炎、慢性肝病）、代谢缺陷（骨密度、胆汁淤积、尿 道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症）、神经缺陷（阿尔茨海默病、帕金森病、 偏头痛、眩晕）、精神缺陷（神经性厌食、注意力缺陷多动障碍（ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、 精神病）、子宫疾病（如平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜异位症）和生殖 缺陷（月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症）。
[0007] 在一个方面，本文描述了式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)和（VI)的化合物，其药学 上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物是雌激素受体调节剂。在一些 实施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一 些实施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物是雌激素受体降解剂。在 一些实施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合物是雌激素受体拮抗剂以 及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式（I)、（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)的化合 物不表现或表现出最低的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在癌症治疗方面，式 (I)、（II)、（III)、（IV)、(V)或（VI)的化合物可以提供改善的治疗活性，其特征为完全的或 较持久的肿瘤消退、较低的治疗抗性发生率或发展速度和/或肿瘤侵袭性的降低。
[0008] 在一个方面，本文描述了式（I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
【权利要求】
1.式（I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中： R1是H、Q-Ce烧基或Q-Ce氟烧基； R2是H、Q-Ce烧基或Q-Ce氟烧基； R3是Q-Cj；氟烧基； 或R2和R3与它们所连接的N原子一起形成
t单环C2-C1(l杂环烷基； 各个R23独立地是F或氟烷基； t 是 1、2、3 或 4 ; R4是H、齒素、-CN、Q-C；烷基、C「C4氟烷基或C3-C 6环烷基； 妒是扎卤素、-〇队-〇!1、-(?11、-順1?11、-顺111? 12、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-〇; 烧基、C^-Cj；氟烧基、C^-Cj；氟烧氧基、C^-Cj；烧氧基或C^-Cj；杂烧基； 各个矿独立地选自11、卤素、-0队-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、（：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟烧基、C^-Cj；氟烧氧基、C^-Cj；烧氧基和Q-Cj；杂烧基； R7是Η或CrC4烷基； 各个R8独立地选自H、齒素、-CN、-OH、CfCg烧基、CfCg氟烧基、CfCg氟烧氧基和CfCg 烧氧基； 各个俨独立地选自11、卤素、-0队-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟烧基、C^-Cj；氟烧氧基、C^-Cj；烧氧基和Q-Cj；杂烧基； 各个 R11 独立地选自 H、-c( = 0)R12、-c( = 0)0R12、-c( = 0)NHR12、CfCe 烷基、CfQ 杂烷基、q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l环烷基、取代或未取代的C2-C 1(l杂环烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、亚烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l环烷 基）、亚烷基-(取代或未取代的C2-C1(l杂环烷基）、亚烷基-(取代或未取代 的芳基）和亚烷基-(取代或未取代的杂芳基）； 各个R12独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l环烷基、取代或未取代的C2-C 1(l杂环烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、亚烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l环烷 基）、亚烷基-(取代或未取代的C2-C1(l杂环烷基）、亚烷基-(取代或未取代 的芳基）和-Ci-Q亚烷基-(取代或未取代的杂芳基）； m 是 0、1、2、3 或 4 ; η是0、1或2 ; ρ是0、1或2 ; 条件是所述化合物不是2-(4-(⑶-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基）丙氧基）苯 基）-3- (3-羟基苯基）-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇。
2. 根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： R1是Η或Q-C；烷基； R2是H、Q-Ce烧基或Q-Ce氟烧基； R3是Q-Cj；氟烧基； 或R2和R3与它们所连接的N原子一起形成
§ 4元、5元、6元或7元单环C2-C6杂环烧基； 各个R23独立地是F或氟烷基； t是1或2 ; R4 是-CH3 ; R7 是Η; Ρ是〇或1。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有下列结构之一：
或是其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其 中： R5 是-0H ; 各个 R1。独立地选自 H、卤素、-CN、-OH、-S ( = 0) R12、-S ( = 0) 2R12、CfC；烷基、C「C6 氟 烷基、氟烷氧基、烷氧基和杂烷基； R11 是 H。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其 中： R1 是 Η 或-CH3 ; R2和R3与它们所连接的N原子一起形姑
是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚基、吗啉基或哌嗪基； 各个 R23 独立地是 f、-ch2f、-chf2、-cf3、-chfch3、-ch 2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf 3、-ch2ch2cf3 、-ch2ch2ch2cf3、-chch 3cf3、-ch (cf3) 2 或-cf (ch3) 2。
6. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中式（I)的化合物具有式（II)的结构：
或是其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其 中：
8. 式（III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中， R1是Q-Cj；氟烧基；
是单环c2-c1(l杂环烷基； 各个R23独立地是F、Ci-Q烷基或Ci-Q氟烷基； t 是 0、1、2、3 或 4 ; R4是H、齒素、-CN、Q-C；烷基、C「C4氟烷基或C3-C 6环烷基； 妒是扎卤素、-〇队-〇!1、-(?11、-順1?11、-顺111? 12、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-〇; 烧基、C^-Cj；氟烧基、C^-Cj；氟烧氧基、C^-Cj；烧氧基或C^-Cj；杂烧基； 各个矿独立地选自11、卤素、-0队-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、（：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟烧基、C^-Cj；氟烧氧基、C^-Cj；烧氧基和Q-Cj；杂烧基； 各个R8独立地选自H、齒素、-CN、-OH、CfCg烧基、CfCg氟烧基、CfCg氟烧氧基和CfCg 烧氧基； 各个俨独立地选自11、卤素、-0队-0!1、-(?11、-51?11、-5( = 0)1?12、-5( = 0)21?12、(：1-(：6烷 基、C^-Cj；氟烧基、C^-Cj；氟烧氧基、C^-Cj；烧氧基和Q-Cj；杂烧基； 各个 R11 独立地选自 H、-c( = 0)R12、-c( = 0)0R12、-c( = 0)NHR12、CfCe 烷基、CfQ 杂烷基、q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l环烷基、取代或未取代的C2-C 1(l杂环烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、亚烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l环烷 基）、亚烷基-(取代或未取代的C2-C1(l杂环烷基）、亚烷基-(取代或未取代 的芳基）和亚烷基-(取代或未取代的杂芳基）； 各个R12独立地选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的q-c;氟烷基、取代或未取代的C3-C1(l环烷基、取代或未取代的C2-C 1(l杂环烷基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、亚烷基-(取代或未取代的C3-C 1(l环烷 基）、亚烷基-(取代或未取代的C2-C1(l杂环烷基）、亚烷基-(取代或未取代 的芳基）和亚烷基-(取代或未取代的杂芳基）； m 是 0、1、2、3 或 4 ; η是0、1或2 ; Ρ是〇、1或2。
9. 根据权利要求8所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： R1 是-〇1丨、-CHF2 或-CF3 ;
是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚基； 各个 R23 独立地是 f、-ch3、-ch2ch3、-ch2f、-chf 2、-cf3、-chfch3、-ch2ch2f、-ch 2chf2、-ch2c F3> -CH2CH2CF3> -CH2CH2CH2CF3> -CHCH3CF3, -CH (CF3) 2 ^ -CF (CH3) 2 ； t是0、1或2 ; R4 是-CH3 ; R7 是 H; P是〇或1。
10. 根据权利要求8或9所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中： R5 是-OH ; 各个 R1。独立地选自 Η、卤素、-CN、-OH、-S ( = 0) R12、-S ( = 0) 2R12、CfC；烷基、C「C6 氟 烷基、Q-C；氟烷氧基、Q-C；烷氧基和Q-C；杂烷基； R11 是 Η。
11. 根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中：
12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中所述化合物具有下列结构之一：
13. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其中：
14. 一种药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物配制为用于静脉内注 射、皮下注射、口服给药或局部给药。
16. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、丸剂、胶囊、液 体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳剂、软膏或洗剂。
17. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其用于治疗哺乳动物的雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况，其中所述雌激 素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况选自癌症、子宫疾病、中枢神经系统（CNS) 缺陷、心血管系统缺陷、血液系统缺陷、免疫及炎症疾病、感染易感性、代谢缺陷、神经缺陷、 精神缺陷和生殖缺陷。
18. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其用于治疗哺乳动物的骨癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫 颈癌、肺癌、平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、偏头痛、心血管疾病、高血压、格雷夫斯病、关节炎、多 发性硬化、硬化、乙型肝炎、慢性肝病、骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质 减少、骨质疏松症、阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、严重抑郁障碍、精神病、月经初潮年龄、 子宫内膜增生或子宫内膜异位症。
19. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其用于医学。
【文档编号】A61K31/397GK104114551SQ201280069778
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月14日
【发明者】尼古拉斯·D·史密斯, 史蒂文·P·加维克, 梅米特·卡尔曼, 约翰尼·Y·长泽, 安迪利耶·G·莱, 赛琳·博纳富斯 申请人:塞拉根制药公司