在大肠中特异性崩解的胶囊的制作方法
【专利摘要】本发明提供可高安全性地制备、可在口服给予后在胃和肠中不崩解而在大肠中崩解以释放其内含物的胶囊。本发明提供一种胶囊，其特征在于，包含：分散或溶解有主药例如可用于药剂或功能食品而易于被胃酸或酶灭活的物质的内含物；和含有天然水溶性聚合物等壳基料和在壳基料中分散的脱乙酰壳多糖粉末的壳。
【专利说明】在大肠中特异性崩解的胶囊
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种在大肠中特异性崩解的胶囊，具体地，涉及一种当口服给予时在 胃和小肠中不崩解但是在大肠中崩解以释放胶囊内含物的胶囊。
【背景技术】
[0002] 包含在胶囊或药物中的许多主药严重受到pH、降解酶的影响。尤其是，它们在口服 给予人后经过人体的消化器官，并且被分泌物（例如胃酸、胆汁酸、胃蛋白酶、脂肪酶等）降 解。对于药物或功能食品领域，非常重要的是这样的主药被安全运送至人体的靶向部分而 没有任何降解。
[0003] 迄今为止已存在许多专利申请，例如JP-A-7-2650 (专利文件I)、JP-A-7-10745 (专利文件 2)、JP-A-4-41422 (专利文件 3)、JP-A-4-225922 (专利文件 4)、 开-六-1〇-324642 (专利文件5)、开-4-2〇01-48779 (专利文件6)、开-4-2〇11-1〇5654 (专 利文件 7)、JP-A-7-2701 (专利文件 8)、JP-A-6-179618 (专利文件9)、JP-A-01/10467 (专 利文件10)和JP-A-7-69867 (专利文件11)。
[0004] 专利文件1和2公开了受控释放药物和肠溶性包衣的组合，从而在经过其中强酸 攻击药物的胃之后释放药物。在这些专利文件的技术中，与不具有肠溶性包衣的药物相比， 在某种程度上控制了释放起始时间的差异，但是基于个体之间的身体状况的差异，释放起 始时间仍不同。
[0005] 专利文件3-7公开了药物内含物被脱乙酰壳多糖（chitosan)包衣覆盖，随后脱乙 酰壳多糖包衣被耐胃酸的肠溶性包衣进一步覆盖。通过肠微生物或渗透压的作用，脱乙酰 壳多糖包衣在大肠中崩解，以在大肠中释放药物内含物。脱乙酰壳多糖通常在水或有机溶 剂中不溶解，而是仅在酸溶液中溶解。当生产脱乙酰壳多糖包衣时，脱乙酰壳多糖应溶解于 酸溶液中，药物内含物应被脱乙酰壳多糖酸溶液覆盖。然而，脱乙酰壳多糖包衣应包括少量 的酸并且不能完全排除酸。在脱乙酰壳多糖包衣中存在酸降低包衣的耐酸性，并且对在脱 乙酰壳多糖包衣内的内含物导致坏的影响。
[0006] 专利文件8提出使用具有40-60%的脱乙酰化程度的水溶性脱乙酰壳多糖，以解决 使用酸溶解脱乙酰壳多糖的问题。水溶性脱乙酰壳多糖不具有足够耐水性，并且不适合在 大肠中特异性崩解的材料。
[0007] 专利文件9提出了一种用于生产脱乙酰壳多糖-固化的胶囊的方法，所述方法包 括在其中分散有二氧化硅微粒的酸溶液中溶解脱乙酰壳多糖，和通过干燥和固化使其形成 为合适的形状，接着用碱处理以除去酸残余物，以解决使用酸溶解脱乙酰壳多糖的问题。然 而，对于实际进行该过程，碱处理的同时需要另外的过程（例如，用水漂洗所得到的胶囊， 以除去过量的碱和作为副产物的盐）。
[0008] 专利文件10提出内含物被其中分散有脱乙酰壳多糖粉末的水不溶性聚合物覆 盖，接着用肠溶性聚合物（即，疏水聚合物）覆盖，以解决使用酸溶解脱乙酰壳多糖的问题。 由于需要有机溶剂来溶解疏水聚合物，使用有机溶剂使得在生产程序中的安全性成为必要 并且导致其它问题，例如除去有机溶剂，不利地影响胶囊的内含物并且增加生产成本。
[0009] 本发明人提出一种肠溶性胶囊，其中壳由明胶（作为天然水溶性聚合物）和果胶 的混合物形成（参见专利文件11)。然而，该胶囊不是大肠可溶性的。仍期望在大肠中特异 性崩解的胶囊。
[0010] 专利文献 专利文献I JP-A-7-2650 专利文献 2 JP-A-7-10745 专利文献 3 JP-A-4-41422 专利文献 4 JP-A-4-225922 专利文献 5 JP-A-10-324642 专利文献 6 JP-A-2001-48779 专利文献 7 JP-A-2011-105654 专利文献8 JP-A-7-2701 专利文献 9 JP-A-6-179618 专利文献 10 JP-A-01/10467 专利文献 11 JP-A-7-69867。
【发明内容】
[0011] 本发明是要得到在口服给予后在胃和小肠中不崩解而在大肠中特异性崩解的胶 囊。此外，胶囊安全并且容易地生产。本发明是要解决与以上提及的常规的胶囊相关的问 题。
[0012] 作为为了实现以上目的的大量研究的结果，通过将天然水溶性聚合物和其中分散 的脱乙酰壳多糖粉末用作壳材料，本发明人提供在口服给予后在胃和小肠中不崩解而在大 肠中特异性崩解的胶囊，其中胶囊安全并且容易地生产，并且不使用有机溶剂得到胶囊。
[0013] 本发明提供一种在大肠中特异性崩解的胶囊，所述胶囊包含含有主药的内含物和 覆盖所述内含物的壳，所述壳包含作为壳基料的天然水溶性聚合物和在天然水溶性聚合物 中分散的脱乙酰壳多糖粉末。
[0014] 为了实施本发明，优选天然水溶性聚合物可优选为第一天然水溶性聚合物和第二 天然水溶性聚合物的混合物，其中所述第一天然水溶性聚合物选自明胶、角叉菜胶、淀粉、 琼脂、支链淀粉、改性淀粉、海藻酸、甘露聚糖和它们的混合物，所述第二天然水溶性聚合物 选自果胶、胞外多糖胶（gellan gum)、凝胶多糖（cardlan)和它们的混合物。
[0015] 本发明的胶囊还可包含增塑剂。
[0016] 脱乙酰壳多糖粉末可优选来源于动物或植物，并且基于干燥的壳的总重量以 1-27%质量的量包含，所述第二天然水溶性聚合物基于干燥的壳的总重量以1-24%质量的 量包含。
[0017] 此外，以上天然水溶性聚合物可优选为明胶作为第一天然水溶性聚合物和果胶作 为第二水溶性聚合物的组合。
[0018] 另外，在所述内含物和所述壳之间可优选存在中间层。
[0019] 本发明的主药可优选选自多肽药物、双歧杆菌、乳杆菌、乳铁蛋白和纳豆激酶 (nattokinase)ο
[0020] 主药可优选选自双歧杆菌和乳杆菌。
[0021] 本发明还提供一种生产胶囊的方法，所述方法包括向冷却溶液中喷射含有主药的 内含物和壳溶液的溶液液滴，所述壳溶液含有作为壳基料的天然水溶性聚合物和在天然水 溶性聚合物中分散的脱乙酰壳多糖粉末。
[0022] 通过将天然水溶性聚合物和其中分散的脱乙酰壳多糖粉末用作壳材料，本发明提 供在口服给予后在胃和小肠中不崩解而在大肠中特异性崩解的胶囊。此外，胶囊安全和容 易地生产，并且不使用有机溶剂得到胶囊。
【专利附图】
【附图说明】
[0023] 图1为显示根据第12版日本药典的崩解测试的胶囊崩解测试结果的胶囊显微照 片。
【具体实施方式】
[0024] 本发明涉及一种胶囊，所述胶囊包含含有主药的内含物和覆盖所述内含物的壳， 所述壳包含作为壳基料的天然水溶性聚合物和在天然水溶性聚合物中分散的脱乙酰壳多 糖粉末。
[0025] 用于本发明的胶囊的壳材料的天然水溶性聚合物可为第一水溶性聚合物和第二 水溶性聚合物的组合，第一水溶性聚合物提供机械强度、壳形成能力和粘着性，而第二水溶 性聚合物提供针对胃酸的耐酸性。第一水溶性聚合物包括明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、支链 淀粉、改性淀粉、海藻酸、甘露聚糖和它们的混合物。第二水溶性聚合物包括果胶、胞外多糖 胶、凝胶多糖和它们的混合物。
[0026] 第一水溶性聚合物可基于干燥后壳的总重量以1-98%质量的量存在，优选2-85% 质量，更优选3-70%质量。低于1%质量的量降低所得到的胶囊的强度，而大于98%质量的 量在大肠中不能提供耐酸性和崩解性质。
[0027] 第二水溶性聚合物可基于干燥的壳的总重量以1-24%质量的量存在，优选2-18% 质量，更优选3-6%质量。低于1%质量的量不能提供足够的耐酸性，而大于24%质量的量提 高壳溶液的粘度，并且使得难以生产胶囊。
[0028] 脱乙酰壳多糖可通过使壳多糖（chitin)脱乙酰化而得到。脱乙酰化可通过在浓 碱中加热而进行。壳多糖为其中N-乙酰基-D-葡糖胺用β-1，4-键线性键合的多糖，壳多 糖包含在螃蟹或虾的壳、昆虫的外层、墨鱼的骨骼结构、真菌（例如蘑菇）的细胞壁中。用 于本发明的脱乙酰壳多糖可来源于动物或植物。
[0029] 用于本发明的胶囊的脱乙酰壳多糖粉末的粒径为：90%以上通过具有22 μπι (580 目）的孔的筛至90%以上通过具有355 μ m (42目）的孔的筛，优选90%以上通过具有45 μπι (330目）的孔的筛至90%以上通过具有250 μπι (60目）的孔的筛，更优选90%以上 通过具有75 μ m (200目）的孔的筛至90%以上通过具有180 μ m (83目）的孔的筛。当 脱乙酰壳多糖粉末小于下限时，脱乙酰壳多糖使得天然水溶性聚合物溶液具有高粘度，当 其分散时，使得难以形成胶囊。当脱乙酰壳多糖粉末大于上限时，难以在壳溶液中均匀分散 脱乙酰壳多糖和形成胶囊。较大的脱乙酰壳多糖在大肠中不能提供足够的崩解性质。
[0030] 脱乙酰壳多糖粉末可基于干燥的壳的总量以1-27%质量的量存在，优选3-18%质 量，更优选6-12%质量。低于1%质量的量在大肠中不显示崩解性质，而大于27%质量的量 不能形成胶囊。
[0031] 胶囊壳可含有增塑剂，以在干燥的条件下具有柔韧性。增塑剂的实例有甘油、山梨 糖醇等。增塑剂可基于干燥的壳的总重量以1-50%质量的量存在于胶囊壳中，优选5-40% 质量，更优选15-30%质量。当量低于1%质量时，胶囊壳不耐真空干燥，并且在壳干燥后不 显示足够的柔韧性，导致壳裂化。当量大于50%质量时，胶囊壳太软并且将粘着或者在升高 的温度下将熔融。
[0032] 本发明的胶囊的壳可优选含有添加剂，例如有机酸、无机酸、pH调节剂、具有二价 离子的化合物或它们的混合物，以对于在胃的消化液中盐酸的浓度低的胃酸缺乏或胃酸过 少的人，获得大肠崩解性质。在有机酸的情况下，胶囊表面可涂布有有机酸或者可浸没在上 述添加剂的溶液中。
[0033] 在干燥后，本发明的胶囊的壳厚度为10-600 μ m，优选30-400 μ m，更优选40-250 μ m。低于10 μ m的壳厚度降低壳强度，而大于600 μ m的壳厚度降低内含物的量并且不 能提供足够的崩解。
[0034] 本发明的胶囊内含物的主药优选在大肠中被吸收，并且通过大肠和口之间的pH 改变或分泌物（例如胃酸、胆汁酸、蛋白酶、胃蛋白酶、脂肪酶等）而降解、分解或活性降低。 主药可为用于溃疡性结肠炎的肽药物或治疗药物，其优选在大肠中被吸收。主药还可为通 过胃酸或酶（例如双歧杆菌、乳杆菌、蛋白质（例如乳铁蛋白）和纳豆激酶）降解的物质。
[0035] 本发明的胶囊的内含物优选为主药在疏水材料中的悬浮液，其在环境温度下不能 流动。主药悬浮于疏水材料中的原因在于，内含物不会严重地受到在胶囊的生产过程中存 在的大量的水的影响。疏水材料的实例为可食用氢化油、蔗糖脂肪酸酯（SAIB)、甘油脂肪 酸酯，它们的混合物等。优选的疏水材料为氢化椰油（WITOCAN-H，WIT0CAN-42/44 ;HuelS Company)〇
[0036] 主药与疏水材料的悬浮液被在大肠中特异性崩解的壳包封。不限制包封的过 程，但是滴注方法包括向固化溶液中喷射含有主药的内含物和含有作为壳基料的天然水 溶性聚合物和在天然水溶性聚合物中分散的脱乙酰壳多糖粉末的壳溶液的溶液液滴。滴 注方法通常使用双共轴喷嘴或三重共轴喷嘴（参见JP-A-49-059789、JP-A-51-008176和 JP-A-60-172343)。包封还可通过用由本发明的壳溶液形成的两个半壳覆盖所述内含物而 进行。
[0037] 当三重共轴喷嘴用于生产本发明的胶囊时，内含物从最内喷嘴流出，壳溶液从最 外喷嘴流出，而氢化油从中间的喷嘴流出。所得到的胶囊具有三层结构，氢化油的中间层保 护内含物的最内层。本发明的胶囊可具有四层以上的层结构，其中四重共轴喷嘴或更多重 共轴喷嘴用于生产胶囊。
[0038] 将所得到的胶囊在5_30°C的温度下空气干燥2-12小时。在空气干燥后，胶囊可经 历真空干燥或真空冷冻干燥。真空干燥可在0. 5-0. 002 MPa下进行，而真空冷冻干燥可在 低于-20°C的温度下进行。不限制真空（冷冻）干燥的时间，但是通常可进行5-60小时，优 选24-48小时。低于5小时的时间不足以干燥胶囊，并且存在于壳中的水严重影响胶囊的 内部。
[0039] 不限制本发明的胶囊的尺寸，但是通常可在0.3-10 mm范围内，优选1-8 mm。低于 0.3 _的胶囊尺寸太小而不能覆盖足够量的内含物，而大于0.8 _的胶囊尺寸难以吞下。
[0040] 本发明的胶囊在大肠中特异性崩解，但是不具有例如胶囊的最外层按照从口开始 通过胃和小肠到达大肠的顺序崩解的简单的结构。在本发明的胶囊中，壳材料包含赋予胶 囊优良的机械强度、成膜性质和粘着性的第一天然水溶性聚合物（例如明胶、角叉菜胶和 淀粉）的凝胶和赋予胶囊耐酸性（尤其是耐胃酸）的第二天然水溶性聚合物（例如果胶） 的凝胶的复合基质，在复合基质中分散有脱乙酰壳多糖粉末。
[0041] 首先，由于在具有胃酸的胃中pH非常低，第一天然水溶性聚合物因为第一聚合物 不耐酸而被胃酸部分降解，但是具有耐酸性的第二天然水溶性聚合物与保护的中间层（如 果有的话）组合保护内含物。在天然水溶性聚合物中分散的脱乙酰壳多糖通过酸溶液变为 脱乙酰壳多糖溶胶（溶液），但是存在于耐酸性壳的基质内，并且不流出胶囊的外部。胶囊 到达小肠，PH升高，以崩解耐酸的壳，而在耐酸的壳中分散的脱乙酰壳多糖溶胶凝胶化，以 形成脱乙酰壳多糖膜。与中间层（如果有的话）组合，脱乙酰壳多糖膜在该阶段的确保护 内含物。当胶囊到达大肠时，脱乙酰壳多糖膜受到由存在于大肠中的厌氧微生物产生的有 机酸和酶（例如，溶菌酶（Iizoenzyme))的攻击（参见JP-A-06-179681)而分解，中间层也 降解以流出胶囊的内含物。这由图1证明，图1显示在根据日本药典的第12版的胶囊崩解 测试后的胶囊照片。在图1中，本发明的胶囊在pH 1. 2胃内样溶液中浸没2小时后和在pH 6. 8小肠内样溶液中浸没2小时后均不崩解。
[0042] 在口服给予后，本发明的胶囊通过耐胃酸的第二天然水溶性聚合物的壳膜在胃中 保护内含物。胶囊到达PH升高的小肠，第二天然水溶性聚合物的耐酸膜崩解，而在天然水 溶性聚合物中分散的脱乙酰壳多糖溶胶凝胶化，以形成脱乙酰壳多糖壳。脱乙酰壳多糖壳 随后保护胶囊的内含物。脱乙酰壳多糖壳随后通过存在于大肠中的厌氧微生物产生的有机 酸和酶（例如，溶菌酶）崩解，以释放胶囊的内含物。本发明的胶囊具有优良的性质，在人 体中连续形成适合每一个消化器官的保护性壳层。含有脱乙酰壳多糖的常规的胶囊需要复 杂的处理，例如用碱中和处理以及过量碱的漂洗和除去处理（参见JP-A-06-179618等），但 是本发明的胶囊根本不需要这样的处理过程。 实施例
[0043] 实施例1 (i)生产胶囊 (a)内含物溶液：在34°C于氢化油中与寡糖一起分散长双歧杆菌的市售可得的细菌 粉末（有机体的数量为I. 5X IO11个/g :通过冷冻干燥长双歧杆菌有机体与保护剂的混合 物而得到）。
[0044] (b)壳溶液：通过混合表1显示的成分得到壳溶液。
[0045] 制备三重共轴喷嘴，其中将内含物溶液（a)放入最内喷嘴中，将熔点为43°C的氢 化油的溶液放入中间喷嘴中，将壳溶液放入最外喷嘴中。将三种溶液流滴入冷却且流动的 油溶液中，以形成具有三层结构的无缝胶囊，其平均直径为1.8 mm。
[0046] 将无缝的胶囊在20°C下空气干燥6小时，随后在0.4 MPa真空度下真空干燥24小 时，直至胶囊的水分活度（Aw)值为0. 1以下。本文使用的Aw值指直接有助于化学反应、微 生物的生长等的水的指数，其由可得自瑞士Rotronic AG的水分活度测量仪器Hygro Lab 2 测定。Aw值不是样品的实际水含量，可认为是样品中水的自由度。
[0047] (ii)崩解测试（日本药典，第丨2版） 将胶囊放入可得自Toyama Sangyou Co. ,Ltd.的崩解测试机NT-60H中，并且在如下的 胃样测试溶液（a)中浸没2小时，接着在如下的肠样测试溶液（b)中浸没1小时。
[0048] (a)胃样测试溶液：pH 1. 2 (b)肠样测试溶液：ρΗ 6. 8 通过显微镜（8倍）观察在测试溶液（a)中浸没后的胶囊，随后通过显微镜观察在测试 溶液（b)中浸没后的胶囊。照片示于图1。
[0049] (iii)储存测试 将如上得到的胶囊在40°C下保持给定的天数，以测定随着时间推移的稳定性。时间天 数与存活微生物的数量的关系示于表2。
[0050] 实施例2-4 基本上如实施例1中描述地得到胶囊，不同之处在于壳成分变为在表1中描述的那些。 进行相同的测试，结果示于表2和图1，不同之处在于实施例2不显示图1的照片，并且实施 例4不进行表2的储存测试。
[0051] 比较例1 基本上如实施例1中描述地得到胶囊，不同之处在于壳成分变为在表1的比较例1中 描述的那些，其中未配制脱乙酰壳多糖粉末。进行相同的测试，结果示于表2和图1。
[0052] 表 1
【权利要求】
1. 一种在大肠中特异性崩解的胶囊，所述胶囊包含含有主药的内含物和覆盖所述内 含物的壳，所述壳包含作为壳基料的天然水溶性聚合物和在所述天然水溶性聚合物中分散 的脱乙酰壳多糖粉末。
2. 权利要求1的胶囊，其中所述天然水溶性聚合物为第一天然水溶性聚合物和第二 天然水溶性聚合物的混合物，其中所述第一天然水溶性聚合物选自明胶、角叉菜胶、淀粉、 琼脂、支链淀粉、改性淀粉、海藻酸、甘露聚糖和它们的混合物，所述第二天然水溶性聚合物 选自果胶、胞外多糖胶、凝胶多糖和它们的混合物。
3. 权利要求1或2的胶囊，其中，所述胶囊还包含增塑剂。
4. 权利要求3的胶囊，其中所述脱乙酰壳多糖粉末来源于动物或植物，并且基于干燥 的壳的总重量以1-27%质量的量包含，所述第二天然水溶性聚合物基于干燥的壳的总重量 以1-24%质量的量包含。
5. 权利要求3或4的胶囊，其中所述天然水溶性聚合物为作为第一天然水溶性聚合物 的明胶和作为第二水溶性聚合物的果胶的组合。
6. 权利要求1-5中任一项的胶囊，其中在所述内含物和所述壳之间存在中间层。
7. 权利要求1-6中任一项的胶囊，其中所述主药选自多肽药物、双歧杆菌、乳杆菌、乳 铁蛋白和纳豆激酶。
8. 权利要求7的胶囊，其中所述主药选自双歧杆菌和乳杆菌。
9. 一种生产权利要求1的胶囊的方法，所述方法包括向冷却溶液中喷射含有主药的 内含物溶液和壳溶液的溶液液滴，所述壳溶液含有作为壳基料的天然水溶性聚合物和在所 述天然水溶性聚合物中分散的脱乙酰壳多糖粉末。
【文档编号】A61K38/45GK104321052SQ201280073538
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2012年9月24日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】釜口良诚, 水谷胜史 申请人:森下仁丹株式会社