用于将物质给药的植入物以及制备植入物的方法

专利名称：用于将物质给药的植入物以及制备植入物的方法
技术领域：
本发明涉及用于将物质给药的植入物。一个本发明的实施方案尤其是但不限于将微量营养素、微量元素或矿物质给药的植入物。
背景技术：
药物最经常是通过摄入片剂、胶囊或气雾剂口服给药，或通过皮下、肌内或静脉内注射给药，或者是通过植入给药。在市场上，口服固体剂型占40 - 50%，非胃肠道给药产品占33%，其它更“新”的剂型(NDF' s)仅占很少的百分比。然而，能提高药物治疗比率和防止患者不配合的NDF' s有巨大潜力。患者不配合仍然是主要问题，尽管有95%患者意识到其后果。常见的例子是不完全的抗生素治疗过程、抗抑制药使用的时间太短、和忘记服用避孕药丸。已有皮下植入并且在一定时期内以控制方式递送药物的已知植入物。这些植入物一般是基于聚合材料系统。有两种基本类型的控制药物递送的植入物:“贮库”和“单片”结构。“贮库”装置具有控制层，它们被身体侵蚀或吸收以释放在这些控制层下方的贮存药物。由于具有连续交替的控制层和药物层，所以药物可在一定时期内释放。“单片”装置具有整体分布的药物，因此释放动力学是通过缓慢侵蚀和扩散过程控制的。问题包括所谓的“爆发效果”，其中暴露于体内后不久即有不需要的大部分药物从聚合胶囊内表面释放出来。另一问题是持续需要能在数月或数年(对于某些应用)持续释放药物的高纯度、昂贵主体。其它已知植入物包括惰性陶瓷植入物，药物位于其孔中，药物必须通过微孔的弯曲路径离开该陶瓷植入物，这就延迟了药物的释放并且使药物释放被控制。

发明内容
本发明涉及缓释组织相容性植入物，所述植入物特别适于将低负荷量的治疗物质递送到特定位点和/或在长时间内递送药物(“长时间”可能是数月或数年)。虽然是递送到植入物位点，但是有益性物质可通过全身吸收，并且可在另一位点起作用。在过去，对于使用植入材料(聚合物或陶瓷)的大多数药物递送系统，主要限制因素是可达到的“负荷量”。随着新的、更有效的基因工程药物(肽、蛋白、DNA片段)的来临，微型化的递送系统变得越来越有吸引力，但是条件是设计能保证患者安全。体内给药的安全问题的一个实例是不能将电“闸”连接到大量组件的液体贮库上。通过使用药物递送布置或包含在可再吸收的主体材料内的药物，可解决这类问题。本发明还涉及浸溃多孔的半导体材料，包括多孔硅。使用包含已经用一种或多种有益性物质浸溃的多孔半导体材料的植入物是有利的。所述物质的浓度尽可能高、并且距多孔半导体材料的表面尽可能深是有利的。现有技术浸溃方法的问题，例如在R.Herino的“浸溃多孔娃”(多孔娃的EMIS 回顾资料(1997)p66)或D Andsager, J Hilliard, JMHetrick,L HAbu Hassan,MPiIsch 和 MHNayfeh 在 J.Appl.Phys.(1993), 74,4783 中发表的“通过沉积金属吸附物使多孔硅光致发光熄灭”中公开的问题是，浸溃的深度很浅，在300nm时通常仅为几个原子百分率或更低。依据第一个方面，本发明包括含有对植入者给药的物质的硅植入物。所述植入物优选包含多孔硅。多孔硅可具有至少为2%、3%、4%、5%、10%、20%、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、80 %或更高的孔隙率(孔隙率是指空隙占体积的百分比)。多孔硅可具有介于上述任意两个数值之间的孔隙率。植入物可具有硅涂层、硅区域、或硅层，或者植入物可以是基本上贯穿于其横截面的硅。植入物可以具有在硅之上的材料层，例如羟磷灰石涂层。该材料覆盖层对植入物的植入可具有生理作用。硅可以是多晶硅。所述物质可基本上均匀地分布在固相硅材料内。对于多孔硅，所述物质可分布在孔网和/或硅骨架内。可以想象，将物质分布在骨架材料内可更好地控制物质的释放速度，因为药物释放速度将与硅材料的侵蚀速度直接相关。因为物质是在孔中，所以其释放速度也取决于其能多快地从孔中脱逸(在骨架侵蚀之前)。这可能是或可能不是理想的或可接受的。对于多晶硅，物质可分布在晶粒和/或晶粒间界内。人们已经知道，硅、尤其是多孔硅具有能使其用作药物或微量营养素递送载体的非常良好的性质。已经获得了支持多孔硅在植入物中用作物质递送载体的适用性的实验证据。本发明者的研究已经表明，多孔硅是“可再吸收的”或“生物可侵蚀的”，并且以足够慢的速度被哺乳动物体再吸收或侵蚀，使得多孔硅植入物能够长期递送药物/物质。

长期以来已知高度多孔硅在结构上和化学上是不稳定的，并且光电子领域的研究人员已经作了很多研究以使其在光电子应用中更稳定。但是出乎意料的是，现在多孔硅缺乏稳定性/惰性特征是植入物控制物质递送的一个因素。测试表明，高孔隙率(例如80%)硅比中等孔隙率(例如50%)硅再吸收得快，而中等孔隙率硅比大块硅(其表现出很小的再吸收信号(若有的话))再吸收得快。因此，通过调节多孔硅骨架的孔径和总孔体积，可以将硅材料的再吸收速度调得更快或更慢。微孔娃(孔径低于2nm)、中孔娃(孔径为2 — 50nm)和大孔娃(孔径>50nm)都是合适的可侵蚀载体材料。硅很便宜，并且能以非常纯的形式获得(例如电子工业已有对清洁、纯净硅片的需求)。此外，人们已经知道如何将多种元素掺入硅晶体，只不过是在不同领域，并且浓度非常低(比微量营养素所需的浓度还要低)。可以想象，由于递送机理，多孔硅植入物中提供有益性物质特别合适于递送不需要以高剂量递送的物质的。多孔硅植入物的大小可以为约0.5X0.5X4mm (或者为(0 —2mm) X (0 — 20mm) X (0 — 20mm))。每一植入物的重量可以低于I晕克，或者为几晕克，或者为几十或几百毫克，并且每一片植入物可掺入几十一几百微克“干负荷”的物质，或甚至几毫克物质(或者更多，如果能携带的话)。对于递送大量营养素或大剂量药物，这可能是不足的，但是其足以递送需要以微克一毫克数量级给予的物质。其中多孔硅适于用作治疗或有益物质的载体的一个方面是给被植入者提供微量营养素或微量矿物质。有些身体需要的微量元素是以非常低的浓度存在于体内(例如硒、铬、锰和钥)。微量矿物质日供量的推荐水平(RDA)可以为〈0.1mg/天，可是其供应不足的影响是众所周知的(例如碘化硒)。这通常是因为在口服摄取的微量矿物质当中，仅有小且高度可变的部分被吸收并因此可被生物利用。通过被完全吸附的植入硅片递送这些微量矿物质是解决这种不足问题的有吸引力途径。此外，通过将物质置于植入物中，可将物质递送到特定位点(例如将碘递送到甲状腺或甲状腺附近)。硅自身是必需微量元素，当然，多孔硅植入物也可用于递送硅，在这种情况下它可以不携带其它任何有益物质。植入物可携带一种以上有益物质。可提供携带2、3、4、5或更多种微量元素的多必需微量元素植入物。其它元素在临床上具有广泛治疗应用，例如锂用于治疗抑郁症，金和银具有抗菌特性，钼用于治疗肿瘤疾病。给予这些元素不是为了在被植入者生理机能中获得可取的“正常”矿物质水平，而是为了将微量矿物质的水平提高到治疗水平(可能在特定部位)。这些治疗元素在血流中的剂量水平通常是U g/1数量级，该水平在多孔硅植入物的提供能力范围内。植入物可包含多孔硅样本，其中所述元素(不论其是微量元素还是有益物质内的元素或者是元素周期表中的一些其它元素)以I 一 90原子百分率的浓度浸溃该样本内，并且浸溃在距该样本表面0.35 ii m — IOOOiim的深度处。更优选的是，元素以I 一 90原子百分率的浓度存在于距该样本表面Ium — IOOOiim的深度处。还更优选的是，元素以I 一 90原子百分率的浓度存在于距该样本表面IOym — IOOOil m的深度处。甚至更优选的是，元素以一定浓度浓度存在于30 — 1000 处。对于所述元素，以慢速度释放到体内通常是有利的。为了便于缓慢释放，在距离多孔硅表面相当广的深度处提供高浓度所述元素是有利的。

治疗或必需微量元素(或其它元素)可以以非元素形式递送。例如，金属盐可以是有益物质，其中金属离子可以被患者身体利用。只要物质是以生理可利用形式递送，它在可侵蚀材料中是如何携带的(化合或元素形式)无所谓。应当理解，植入可在I个月、或甚至2个或3个月、或I年、或甚至数年内递送可控量的药物/微量营养素/微量矿物质的植入物比依赖患者正确地吃或摄取口服片要有利的多，尤其是当所治疗的病症增加了需要约束来接受治疗的患者的一些困难时更是如此。硅植入物可被缓慢分解的事实使得能将植入物长时间单独放置。当需要持续水平的药物递送剂量时，可将硅植入物设计成可在长时间内递送持续的基本上恒定(或者对于使用目的是足够恒定的)水平的药物或矿物质。对于患有胃肠道障碍或不能口服吸收一些元素的人来讲，使用植入物来递送微量元素是有吸引力的。即使对于可口服治疗的患者，在患者肠中达到的吸收水平也会有很大差异，并且相同水平的口服食品强化剂也会产生不同水平的吸收的矿物质。患者间皮下吸收的差异要小得多，因此更易于控制。然而，事实上所有药物、尤其是大的有机分子的特征是不能在高温下稳定存在。如果硅植入物是用高温掺入技术制备的，则也许不能使植入物结构硅材料以功能态接纳一些分子。然而，对于治疗元素(例如L1、Se等)这不成问题。当然，可以使用除热力驱动以外的技术来将药物掺入到植入物深处和/或多孔骨架的固相内。我们可以使用真空蒸发，或者建立多层植入物，并将物质主要粘着在每层的表面上，或者使用任意合适技术以将物质分布在整个可侵蚀植入物内部。可采用已知单片药物释放植入物的几何设计来控制药物释放速度，并且可使用类似几何设计技术来控制物质从硅植入物中的释放。此外还可以控制多孔硅的孔隙率、和孔径来控制植入物的溶解速度。植入物可在不同深度具有不同孔隙率。当然，硅植入物不一定是由纯硅、或基本上纯的硅制成的可侵蚀载体材料。既然已经建立了硅产品，所以可预计碳化硅和氮化硅也可能具有类似特性。实际上，概括来说，具有所需侵蚀性(在数月或数年内以通常恒定的速度侵蚀)、在释放水平上无毒、并且没有任何不可接受的有害作用的硅化合物可适于代替纯硅(或基本上纯的硅)来用作载体材料，但是硅通常是优选的。依据第二个方面，本发明包括供有对植入者给药的物质的多孔或多晶植入物，其中所述植入物基本上由元素制成。所述植入物优选由多孔或多晶半导体制成。虽然本发明者已经通过体内测试表明如果皮下植入的话多孔硅可被侵蚀，但是本发明者还使用模拟体液(SBF)进行了体外测试，结果表明多孔和多晶硅在SBF中表现出类似特性。关于硅、尤其是多孔硅和/或多晶硅是可被身体以可控方式生物侵蚀的合适材料的认识，以及关于其可用于将药物/物质释放到体内(或释放到特定区域)的认识可进一步扩展。植入物可具有多个位于硅体内的药物负荷区域，硅体具有多个适于在使用时被身体再吸收的屏障区或门，屏障区的几何性质和大小是这样的，即应用时使至少第一个屏障区被侵蚀或再吸收，从而使与所述第一个屏障区域相邻的药物负荷区域中的药物负荷在相邻于第二个药物负荷区域的第二个屏障区域被再吸收到足以使第二个药物负荷释放前释放到体内，因此使第一个和第二个屏障区域在不 同时间分解，从而使所述第一个和第二个药物负荷顺序释放。第一个和第二个药物负荷可包含相同药物或不同药物。可以有适于在不同时间侵蚀、并且适于在不同时间从各自药物负荷区域释放药物负荷的3个或更多个屏障区域。屏障区域可包含多孔硅，例如中孔硅或大孔硅。屏障区域可包含多晶硅。可通过控制孔隙率(高孔隙率材料侵蚀的较快)和孔径(孔隙率相同时，较小孔的材料侵蚀的较快)以及屏障厚度来控制硅的侵蚀速度。作为具有多个药物负荷的一个植入物的替代，可以提供多个独立的植入物，所述独立的植入物具有药物负荷和适于在不同时间释放药物负荷的屏障区域。植入物可包含片。所述片可包含一排分别含有各自的药物负荷量的药物负荷贮库。所述片可具有纵向方向，并且与各药物负荷关联的各屏障区域可在该纵向方向中分隔。将植入物适于沿着与该纵向方向成横向的方向、优选与该纵向方向成直角的方向侵蚀，以释放各药物负荷。植入物可具有纵向延伸的表面部分，并且药物负荷区域可通过需要不同时间被体液攻击以侵蚀的屏障区域来与该表面部分间隔。通过不同厚度的屏障区域可实现不同屏障区域具有不同侵蚀时间。或者或此外，植入物的硅材料可在不同屏障区域具有不同侵蚀特性(例如屏障区域可由具有不同孔隙率的多孔硅制成)。
依据第三个方面，本发明提供了用浸溃物质浸溃多孔半导体材料的方法，所述方法包括将浸溃物质与多孔半导体材料接触的步骤；其特征在于，所述方法还包括下述步骤:(a)使浸溃物质达到熔化相；和(b)使熔化的浸溃物质进入多孔半导体材料。对于某些应用例如药物应用，将物质浸溃到距离多孔半导体样本表面下至少几百纳米的深度处是有利的。已经发现，通过保证物质以熔化相浸溃可实现高深度浸溃。浸溃多孔半导体材料的方法优选还包括将已经进入多孔半导体材料内的浸溃物质热分解的步骤。浸溃多孔半导体材料的方法还有利地包括将已经进入多孔半导体材料内的浸溃物质与氧化剂例如氧反应的步骤。可通过一旦浸溃物质已进入多孔半导体内部即将进行热分解来把浸溃物质固定到多孔半导体上。或者可通过将浸溃物质与氧化剂例如氧反应来将其固定到多孔半导体上。在本说明书中使用的术语“样本表面”是表示将多孔半导体(包括多孔硅)与其周围环境隔开的表面。该术语不表示限定孔的表面，除非这些孔表面形成多孔半导体与其周围环境隔开的表面的一部分时才例外。依据第四个方面，本发明提供了已经用浸溃物质浸溃的多孔硅样本，其中所述样本具有样本表面，并且浸溃物质包含浸溃元素，其特征在于，浸溃元素以I 一 90原子百分率的浓度存在于距该样本表面0.35 ii m — 1000 u m的深度处。


下面参照附图来描述本发明实施方案，但这仅是举例说明，其中:附图1A -1D分别表示植入0、1、4和12周后从豚鼠中取出的钛植入物在X3000放大倍数下的扫描电子显微镜照片；附图2A — 2D分别表示植入0、1、4和12周后从豚鼠中取出的多孔硅植入物在X3000放大倍数下的扫描电子显微镜照片；附图3A - 3D分别表示植入0、1、4和12周后从豚鼠中取出的部分涂布有羟磷灰石(HA)的多孔娃植入物在X3000放大倍数下的扫描电子显微镜照片；附图4A按照图式表不用微型机加工成几千个移植物的娃圆片；附图4B和4C表示两个植入物结构；附图5表示可用本发明给药的元素周期表中的元素，由暗色基调指示的作为必需微量元素的元素和/或具有不足问题的元素是优选掺入到植入物中的元素；附图6表示本发明另一实施方案，其中在再吸收片上提供多个药物负荷；附图7到9表示替代的多药物片植入物；附图10表示4组豚鼠中每一组的每天的平均(+/-sem)体温；附图11表示4组豚鼠中每一组的每天的平均(+/-sem)体重；附图12表示比较在7天对照期间和随后的1、4、12、和26周期间豚鼠的每天的平均(+sem)体温；
附图13表示比较在7天对照期间和随后的1、4、12、和26周期间豚鼠的平均(+sem)体重增加。
具体实施例方式附图1A — ID表明，在12周期间内，皮下植入到豚鼠体内的钛植入物表现出很小变化(从其表面到其生物惰性都是如此)。附图2A — 2D表明，当在第0、1、4和12周测定多孔硅皮下植入物(30%孔隙率)时，植入物的多孔表面发生了相当大的变化。多孔硅被显著侵蚀，甚至达到块状硅体(多孔硅在其上面形成)上面的多孔硅层全部被侵蚀的程度。在体内试验中使用的圆片是如下所述制得的:(a)钛圆片99.6+*%纯度的钛箔以厚0.5mm、直径11.5mm的冲压圆片形式购自GoodfellowMetals Limited。用12 ii m的金刚砂将这些圆片磨擦(两个面都磨)以除去由冲压力带来的所有毛边，并在两个面上产生同等程度的表面粗糙度。在超声搅拌的丙酮浴中洗涤20分钟后，将圆片进行化学蚀刻，该操作分批进行，每批10个圆片。在35mlH20、10ml HNO3和5ml40%HF的搅拌溶液中将圆片进行2分钟的各向同性蚀刻(除去表面损伤)。用DI水中止该蚀刻操作，把圆片在DI水中充分洗涤，然后在滤纸上干燥。(b)块状硅圆片用定做的钻头将直径约为5”( IOOmm)的CZ圆片(N+，掺入磷，电阻率为
0.0104.0.0156 Q cm，厚0 .5mm，(100)定向)锯成12mm宽的圆片，该操作分批进行。将圆片依次在“meths”、乙酸乙酯、和超声搅拌的丙酮浴中洗涤。将圆片边缘弄平滑，去除锯损伤，用“抛光蚀刻”:25ml HNO3 + 5ml HF (40%) + 5ml乙酸使两面的表面粗糙度相等。每次在连续搅拌下蚀刻5分钟，该操作分批进行，每批10个圆片，然后用DI水中止，洗涤，用滤纸干燥。(C)多孔硅圆片在能使两个表面和边缘产生多孔的定做的电解池中将化学抛光的块状Si圆片依次阳极化，每次处理I个。通过钼“croc-小夹”在一边将圆片固定，通过步进电机将圆片以可控方式升降到形成阴极的圆柱形Pt坩锅中的电解质内。将每一圆片在40% HF水溶液中进行10分钟恒电势阳极化。采用这种类型的排列，大多数电流是通过弯液面产生，因此该采用的操作是将弯液面缓慢地升至圆片中央，取出半阳极化圆片，干燥，并将其反转以通过相同方式将其另一半进行阳极化。通过该处理，完全阳极化的圆片全部覆盖上了厚约30 y m的多孔硅涂布层。将圆片在DI水中洗涤并用滤纸干燥。(d)灭菌所有圆片都贮存在空气中，然后通过“高压灭菌法”于134°C在加压蒸汽中灭菌10分钟。附图3A - 3D表明了孔隙率为30%的涂敷多孔硅(涂敷有羟磷灰石)的类似侵蚀/再吸收。对于涂敷多孔硅，侵蚀速度看上去慢一些。根据所用的涂敷材料，用其它材料涂敷硅可延迟或加速早期侵蚀。这可用于先释放高初始剂量的物质、然后释放较低剂量(可能长时间释放)，或者先释放低初始剂量(或没有任何剂量)、然后释放较高剂量。
附图2和3表明，多孔硅在哺乳动物中以渐进方式被侵蚀。还进行测试以保证硅植入物不给豚鼠带来严重问题，并且这些测试同样表明，在皮下位点使用硅、尤其是多孔硅作为生物可接受材料是可行的。在下文标题为“多孔硅植入物体内试验”和“评分等级”的部分(这些内容是本专利申请的一部分)中给出病理测试结果。上述12周测试后，进行26周实验，该实验表明了完全一致的结果:多孔硅能稳定地侵蚀，并且植入物的侵蚀对测试个体没有引起任何显著有害作用。没有任何总的炎症反应，没有任何显著纤维变性瘢痕，排泄侵蚀的硅不成问题。因为聚合物的侵蚀是已知的，并且作为药物递送系统测试过，所以在这些测试的支持下，本发明是完全可以实现的。虽然如此，使用半导体片来在体内长时间递送药物的概念是全新的。附图4表示将硅圆片40通过机械加工成数千个植入片42。可以想象，使用直径为8英寸(200mm)的圆片可以制成几百个或几千个植入片。将圆片进行处理，以使其整体成为多孔状，然后分割成独立的植入片。然后可将这些植入片弄光滑以利于皮下插入和可接受。延长的植入片、例如附图4所示植入片可适于通过针头注射。该延长植入片的园端44可有助于这种注射。植入片可以呈现附图4B所示的形式。在附图4C所示的另一安排中，显示了直径约为20 — 25mm的圆片46。这种圆片是通过手术皮下植入的。应当理解，植入物42和46在体内被完全侵蚀，并且无需通过手术取出。

附图5表示适于掺入到依靠硅材料的侵蚀/再吸收来递送活性物质(元素)的硅植入物中的元素。可以理解，可给植入物提供一种或多种图示为必需微量元素的元素，最优选图示为具有不足问题的必需微量元素的元素。当然，对于特定病症，也可以施用治疗元素或物质。此外，对于由元素过量或物质过量有关的问题，可使用植入物来给予阻滞剂以阻止过量物质发挥完全作用，或给予与过量物质结合或反应的物质以减少这种过量。例如，已经有人提出硅酸形式的硅可有助于铝排泄。对于为何元素例如铁不能用本发明给药，没有任何理论上的原因，但是事实上难以将足够高剂量的Fe置于硅片中以使植入植入物可行。优选掺入到娃微量矿物质片内的元素包括:Vn、Cr、Mn、Se、Mo (饮食需要)、L1、Ag、Au、Pt (治疗作用)。除了硅以外，其它适于用作有益性物质的载体的可生物侵蚀半导体包括锗、碳化硅和氮化硅。可将半导体材料掺入或不掺入。碳化硅可具有抗血栓形成特性，氮化硅可具有整形学应用。关于为何分子以及元素不能被递送，没有任何原因，只要用于将药物/需要的物质掺入到植入物中的技术不破坏该物质的效力，并且只要当硅被侵蚀时它们以其活性形式释放即可。对于矿物质/微量元素，制备微量矿物质片的一个方法是:(I)制备多孔硅:例如将整个硅片阳极化，以引入低浓度的中孔(例如30%孔隙率)一这是通过已知方式使用HF酸和电势进行的(参见例如US5348618，该专利公开了使用HF酸以实现部分电化学溶解来制备多孔硅的方法一将US5348618全文引入本发明以作参考)；(2)使用硅半导体工业中标准的圆片切割成片和湿法蚀刻技术来界定光滑片(尖锐的边缘是不利的);(I)和(2)的顺序可相反，(3)浸溃植入片:例如将植入片浸泡在欲浸溃的矿物质的水溶液中(植入片可包含一种以上矿物质)，然后用热力驱动技术驱动矿物质，例如将饱和的植入片在烘箱中于800°C烘烤30分钟；(4)清洗植入片(如果需要的话)。将物质掺入到植入物内的另一方法是将矿物质的盐置于表面上，在惰性气氛下(例如氩气)加热直至矿物质熔化并渗入到多孔结构内。然后可将插入片/圆片冷却，并在水中洗去过量物质。然后可进行热力驱动操作。优选将矿物质驱动到多孔结构的固相内，而不是仅将其留在孔中。这样可更好地控制矿物质的溶解速度，并消除聚合物体系所通常具有的“速释作用”问题。联合采用关于植入片溶解速度、其溶解是如何随时间变化、植入片掺入水平、以及掺入是如何均匀的知识使得能长时间控制物质的给予剂量。附图6表不的是多忙库娃片60的横截面(没有标出)。娃片60包含第一部分62,62通过例如医用胶粘剂(或通过圆片粘合)与第二部分64在接触面65接合。在该实例中，第一和第二部分彼此呈 镜象，并且是相同的(它们是对称的)。该硅片的每一半62或64都具有侧外周或边缘部分66和顶(或底)壁部分68。每一半硅片都具有大量微型机械化的贮库70，在装配的完成片中的贮库70含有药物72。贮库通过硅的岛壁74分隔。硅片60(包括边缘部分66、顶/或底壁部分68、和岛壁74)是由当植入时可被身体侵蚀和吸收的可再吸收多孔硅制成的。两个部分62和64基本上相同这一事实使得它们的制造成本低廉，因为仅机械加工一个形状。在附图6所示实例中，距离D4是最短的，区域D4中的壁厚度首先通过多孔硅的侵蚀而破裂，率先释放出贮库Rl的组分。当下一个最薄的壁部分76被侵蚀并破裂时，接下来的贮库R2和R3释放出来。然后壁78被侵蚀，释放出贮库R4和R5的组分，随后依次等等。通过具有不同厚度的壁，随着贮库顺序打开，就能实现可控且持续的药物释放。距离D1、D2和D3是这样的，S卩“盖”厚度D4比边缘厚度D2要薄很多。因此，贮库深度的微机械化控制着外贮库的释放时间，而不是其与硅片外周边缘接近处。同样，D3在相邻贮库间足够大，使得“盖”厚度而不是相邻贮库间的岛壁74首先侵蚀(一个贮库已被打开后到体液开始侵蚀岛壁时)。当然，我们可优选通过相邻贮库间的间隔壁侵蚀、来代替或另外还具有的植入片外周表面侵蚀实现贮库的渐进打开。应当理解，药物材料贮库可包含任意形式的有益物质，例如液体药物、粉状药物或固体药物。药物可以是复杂的有机分子，或者可以是上述微量营养素或微量矿物质。药物贮库可含有微量矿物质片或其它片剂/植入物。一个贮库孔可包含多个可侵蚀药物/元素递送片/植入物，它们可含有相同或不同有益物质，和/或以不同/相同速度被侵蚀。因此，贮库的门可独立地被侵蚀，以使得各个片在生理条件下被打开，从而在数天、数周或数月期间以可控方式依次释放有益物质。贮库中可以有几个片、或几十个片、或几百个片。“贮库”不一定是在可再吸收多孔硅材料体内加工成的孔，贮库可以是已经用有益物质有差别地浸溃的、与“壁”相对应的区域(或者贮库是具有不同水平有益物质的、与“壁”区域相对应的区域)。因此，植入物可以是固体(可能由不连续部分组成，但是没有任何实际的孔)。然而，目前可以想象，通过微型机械加工成排列的孔可能是最佳的。壁区域可以认为是适于延迟贮库组分释放时间的延时装置。应当理解，硅技术实际上是完美地适于将药物负荷区分室化一在本发明中采用的属性。基本概念是将大量(例如IO2 -1O4)独立的贮库通过微型机械加工到Si的可再吸收嵌段内，因此产生了控制药物释放动力学的新途径。药物从每一贮库的释放时间由在体内逐步侵蚀的微孔“盖”的上面厚度预先决定。附图6所示实例可这样制得:经由两个硅片直接阳极化，然后在两个硅片上通过深度干法蚀刻产生光刻法限定的腔阵列，填充上贮库后将它们结合。释放动力学是由腔阵列内的体积分布和盖厚度分布决定的。在这种情况下，与侵蚀速度相比，高分子量药物(可以是普通药物)经由“盖”的扩散时间就无限地长。这是通过盖的拓扑学(使用<2nm宽度的微孔)或孔表面化学(例如载有亲水性药物的疏水性孔)或者药物贮库是固体形式的药物本身，直至生理体液进入该贮库。附图6排列是提供多贮库、时间差别释放植入物的一个途径。附图7的植入物71可实现类似作用，附图7表明盖73是由侵蚀速度非常慢的材料制成的，基质75由侵蚀较快的材料制成。盖71与基质73之间的水平界面使其易于装配该植入物。参照深度77控制贮库的释放时间。附图7中的一个贮库含有多个微量矿物质多孔硅片79。当然，盖73可由侵蚀速度与基质相同的材料(例如相同材料)制成。 附图8表示的是阵列和平的下表面86。盖与基质的“门”相配，以使与任一特定贮库相邻的盖和基质区域一般在同一时间破裂。附图9表示的是具有基质和盖92的植入物90。基质91具有深度通常相同的贮库93、和深度通常相同的屏障区域94。盖92具有阶梯式/异形截面上表面拓扑学，以保证其顺序、有时间差别地破裂来释放贮库(是盖而不是基质首先侵蚀)。上述植入的多贮库都被完全再吸收，并无需手术取出，但是本发明也适用于具有可侵蚀门的不可侵蚀的植入物。植入物不可侵蚀的部分可以是块状硅。与常用“单片”聚合物系统相比，上述递送系统提供了对递送速度的更好控制和更好的可预测性。对于“单片”聚合物系统，药物释放速度通常是由通过弯曲孔网的扩散决定的，至少对于缓释是这样的。应当理解，通过附图6 - 9实施方案达到的技术效果也可使用除硅以外的其它可侵蚀材料来实现。实际上，在本发明一个方面，本发明并不是限于使用硅材料来构建多贮库渐进式药物释放植入物。可使用任意合适的材料。依据另一方面，本发明包括具有多个贮库、在所述贮库上提供的多种有益物质、与所述贮库相邻的多个屏障区域或门的植入物，其中当植入时所述门具有多个不同的侵蚀时间，采用这种排列，门顺序破裂以交错释放贮库的组分。所述植入物可以有最高达10个贮库、或几十个贮库、或甚至几百个贮库、或更多。本发明还包括确定植入物内有益物质释放时间的方法。硅不能太快地再吸收这一事实是有益的。优选使用在至少I个月、最优选至少2个月、3个月、4个月、6个月、9个月、或I年或更长时间内无需替换的植入物。通过植入物侵蚀来递送包埋在植入物材料内的药物所具有的问题是，植入物表面积会随时间发生变化(或可随时间而改变)，因此药物递送会随时间而改变。例如，球变小了。通过几何设计植入物，使得产生扩张内表面来补偿收缩的外表面，可部分解决该问题。或者，作为补充，现在已经了解的使用多孔硅和多晶硅的方法能保证药物/有益物质以不同浓度存在于植入物不同区域。这可通过经由多孔硅体深度来控制孔径、或通过控制颗粒边界的颗粒大小/数目来实现。颗粒边界的数目和/或大小可通过多晶硅体的深度来控制。因此，可以制得在再吸收期间内具有基本上均匀的剂量递送速度的多孔硅片，这种均匀的剂量递送速度是通过下述途径实现的:硅片内药物/微量矿物质的浓度在朝着其中心的方向上不断增加以平衡暴露表面积的下降。应当指出，基本上是2-维的形状例如圆片没有发生太大的表面积改变，延长的“线”形状也是如此(如附图4B和4C所示)。除了孔隙率可影响保持在微孔硅内的物质的量以外(孔隙率越大，包含物质的能力就越大)，孔径可影响植入物的溶解速度。因此，多孔硅植入物的内区域可排列成比外区域侵蚀更快的方式，对暴露的表面积的损失也具有补偿作用。虽然许多国家还没有批准通过手术或治疗来治疗人或动物体的方法专利，但是有些国家(例如美国)批准了治疗方法专利。为了不在批准治疗方法专利的国家中对巴黎公约优先权产生怀疑，本发 明还治疗或预防人或动物体病症的方案，包括通过植入硅植入物，并使植入物侵蚀或再吸收以释放有助于缓解或改善病症或预防病症发生的有益物质。植入物通常是皮下植入的。此外，本发明技术可用于释放诊断物质，可能释放到身体特定区域。诊断物质是“有益物质”。应当理解，硅结构、尤其是多孔硅和多晶硅结构能在长时间内(数月)被身体分解，同时没有证据表明有显著有害作用，这使得人们能够利用这一认识来制造有益性物质(例如微量矿物质和药物)递送植入物。表明植入没有任何有害作用的证据使得我们对成功有合理且可预计的期待一不仅是推测。目前，可以理解，对植入物药物负荷区的物理尺寸的限制将把其实际应用限制到递送微量矿物质或无需以高剂量水平使用的其它物质(例如基因工程蛋白、肽和基因片段以及其它DNA材料)。然而，如果产生实际的大药物递送系统，则本发明不需要限制到这些范围。“有益物质”是一切有益的物质:可以是对不良细胞有毒性/干扰不良生理过程的毒素。例如，可以认为抗癌物质是“有益的”，尽管它们的目标是杀死癌细胞。应当指出，术语“侵蚀”、“腐蚀”、“再吸收”在本文中都使用过。侵蚀的机制尚不完全清楚，但是可以证明侵蚀、腐蚀的发生。生物侵蚀、生物再吸收、生物降解是其它可能采用过的术语:目前，硅/载体材料是摄取到细胞内还是停留在细胞外并不重要。本发明不必限制到在所用“侵蚀”术语之间的任何精确生物区别。浸溃多孔半导体材料用多种金属(锰、银和铬)或这些金属的化合物(例如氧化物)进行实验，以证实依据本发明一个方面的对多孔娃样本的浸溃。将金属盐置于多孔娃样本的表面上。升高盐的温度直至盐熔化。然后熔化的盐进入多孔硅体内。采用热处理使得盐分解成金属或金属氧化物。原料是3 — 5 Q cm的n型(100)硅。将原料在体积比为50/50的乙醇和40wt%氢氟酸的混合物中阳极化。阳极化电流为IOOmAcnT2,阳极化时间为5分钟。该处理生成了厚度为30微米的多孔硅膜，通过重量分析法测定的孔隙率为38%。将通过该方法制备的多孔娃样本(以未阳极化块状娃作为载体)劈成尺寸约为2cmX 2cm的片。所选金属盐是硝酸锰(II)、硝酸铬(III)、和硝酸银(I)。依据本发明一个方面，采用常规方法。将硝酸盐置于多孔硅样本表面上。将该多孔硅样本置于石墨块上，使多孔面朝上。将一定量的金属硝酸盐粉末置于表面上。将其上面放置有硅片的石墨块放置在CVO反应器中。装配该反应器并接近空气。用氩气(以产生惰性气氛)或用氢气(以产生还原气氛)冲洗CVD反应器。然后升高样本温度直至观察到金属硝酸盐熔化。对于某些样本，在该初始温度(熔化时)保持一段时间后，还再提高温度，观察到盐分解了，特征是放出气泡。在高温下保持一段时间后，将样本冷却至室温，并从该CVD反应器中取出。然后在去离子水中洗涤通过该方法制得的多个样本，并干燥。洗涤后，通过EDX在劈开的边缘分析金属含量。对于每一浸溃操作 ，在浸溃前都称重多孔硅样本。浸溃后，将样本在去离子水中洗涤，并再次称重。对于测试的所述三种硝酸盐，每一种都观察到了重量增加。因为这三种硝酸盐都高度溶于水，所以重量增加意味着通过将多孔硅样本加热，硝酸盐分解成了大概是金属或金属氧化物。现在描述与上述常规方法一致的用于硝酸锰(II)的方法。将足以给出约0.5克粉末/cm2多孔娃表面量的硝酸猛置于多孔娃样本表面上。让惰性气体(気气)以700cm3/分钟的速度流经CVD反应器10分钟。然后将其上面放置有硅片的石墨块的温度升至50°C。观察到硝酸锰熔化，将该温度(50°C)维持I小时。然后将温度升至150°C，并在150°C再维持I小时。在该阶段，观察到从熔化的盐中释放出气体。然后将温度冷却至室温，取出样本。把样本在去离子水中浸泡约5分钟来洗涤样本。发现停留在样本表面上的大多数盐都除去了。然后从样本中劈出用于元素分析的样本。将已经用硝酸锰处理过的多孔硅样本在水中洗涤以除去表面上未反应的盐，但是留下了清楚表明盐是在何处熔化到多孔硅基质上的有记号的区域。然后在样本劈开部分(在或接近多孔硅和块状硅之间的边界上劈开)进行元素分析，以确定锰浸溃的程度。对于锰，在所有情况下，金属或更可能是金属氧化物已经到达了多孔层的底部、距离在这些实验中使用的基质30pm处。仅在熔化盐到达的区域观察到了锰。甚至在孔底部的组成已足以通过EDX容易地检测出，这表明金属浓度已经超过了 I个原子百分率。应当注意，EDX技术使得超过I个原子百分率的金属浓度才能被检测出。为了用硝酸锰处理，上述操作既可在氢气氛中进行也可在氩气氛中进行。在这两种气氛中，在类似深度观察到了类似锰原子浓度。与上述常规方法一致的用于硝酸铬(II)的方法与所述用于硝酸锰(II)的方法相同，除了将石墨块加热至90°C以使硝酸铬熔化，并且I小时后将该温度升至150°C，并在150°C再维持I小时。与上述常规方法一致的用于硝酸银(I)的方法与所述用于硝酸锰
(II)的方法相同，除了将石墨块加热至250°C以使硝酸银熔化，并且I小时后将该温度升至450°C，并在450°C再维持I小时。对于用硝酸铬和硝酸银处理的样本，以类似方法进行样本EDX分析。将处理过的多孔硅样本在水中洗涤以除去表面上未反应的过量盐。然后在样本劈开部分(在或接近多孔硅和块状硅之间的边界上劈开)进行元素分析，以确定盐浸溃的程度。氧化铬(用硝酸铬处理的样本)已经到达了多孔层的底部、距离在这些实验中使用的基质30 处。银(用硝酸银处理的样本)已经到达了多孔层的底部、距离在这些实验中使用的基质30 处。与用锰和铬处理的样本不同，银分布在整个孔结构内，而不是仅在熔化区域下。甚至在孔底部的组成已足以通过EDX容易地检测出，这表明金属浓度已经超过了 I个原子百分率。对于锰，也在环境空气中进行浸溃操作。将硝酸锰置于多孔硅膜的表面上；将该膜放置在标准实验室用电炉上。将样本在电炉上在56°C加热70分钟，并在150°C加热70分钟。在多孔硅表面上形成了一层黑色膜。对该膜进行的EDX分析表明，锰在整层中的浓度大于I %。在几微米深度处还有更高浓度的锰带(几个原子百分率)。可使用与上述方法类似的方法来将除金属盐以外的物质浸溃到任意多孔半导体(多孔硅材料是多孔半导体的下位物质)中。浸溃物质可以是金属盐(包括上述金属硝酸盐)和/或有益物质。浸溃物质可以是元素周期表中的元素。具有样本表面、并且通过与上述方法相同或类似的方法浸溃的多孔硅样本可用作在本申请其它部分描述的植入物中的组分。多孔硅植入物的体内试验
`
该试验的目的是，当在皮下位点植入到豚鼠中时评价多孔硅的生物相容性，以确定该材料在植入装置中的适用性。试验进行1、4、12、和26周。依据在医疗装置生物评价国际标准第6部分(IS010993-6)中详细说明的方法进行实验。测试样本呈圆片形(直径为IOmm,厚0.3mm)。利用它们的表面特征来制备I个生物活性型样本(即促进组织粘着:下文中称为多孔硅)、1个生物惰性型样本(即与活组织没有任何作用:下文中称为块状硅)和一个用羟磷灰石预涂敷的生物活性型样本(下文中称为涂敷多孔硅)。在1、4和12周实验中，每只动物使用一个样本(每一类型样本)和一对照样本(尺寸与测试样本相同的钛圆片)。对于26周实验，每只动物使用2个多孔硅样本和2个钛样本。1、4和12周试验使用总共30只豚鼠(每一时间周期使用10只豚鼠)。26周试验还使用另5只豚鼠，总共使用35只豚鼠。在1、4、12和26周期间之前，有7天的试验先导期。该先导试验是用3只豚鼠进行的(1、4和12周组各取一只)。该先导试验成功了(对植入物未发生严重反应)，因此按计划进行全面试验。在实验开始前，用至少5天时间使动物适应实验动物室(EAH)环境。适应完环境后，给动物植入用来在整个试验期间鉴定和监视体温的应答机(Biomedic Data Systems)。在背部区域、在不干扰随后植入的硅或对照样本的位点通过12规格的针头皮下植入应答机。将注射区域的毛刮掉，并采用局部麻醉。4 一 7天后，对动物进行常规麻醉(1.5-2.5%的氟烷)，并植入4个测试样本。将动物背部的毛刮掉，将皮肤切开。通过钝器解剖法形成皮下袋，使该皮下袋的底部距离切口线至少15mm。在每个袋中放置一个植入物，并且植入物彼此至少距离5mm。形成4个袋以放置4个植入物。用适当的缝线将切口封闭。在试验期间(包括7天的先导试验)，手术后每天测定2次体温(通过应答机测定)。密切测定每一植入位点并记录任何反应程度。测定每一植入位点的直径以评价肿胀和所有评分的变红(0 =正常，与周围皮肤没有任何不同；1 =出现一些轻度红色斑点；2 =均匀的红色或暗红色斑点；3 =整个植入位点都呈暗红色)。在相应的试验期间(1、4、12或26周)结束时，通过给予过量戊巴比妥将动物处死。小心地检查植入位点，将每一位点作标准组织切片，用苏木精和曙红染色，用Zeiss Axioplan Photomicroscope观察各病理特征。通过对每一特征进行数值评分来将反映包括急性炎症和纤维变性在内的组织反应的病理特征的程度分级；通过将分数等级相对于时间和植入位点进行比较，获得了硅材料的客观比较。表A — D中评价并概述了对于每一病理特征所用的评分标准。样本是随机置于每一位点，并且实验和评价是用盲 法方式进行的。使用适当非参数检验比较每一类型样本和每一时间点的分数或值。如果可能的话，使用方差多阶乘分析，并采用hoc检验来确定各组间的差异。附图7和8分别以图解方式表示了平均体温和体重数据。在所有3组动物中(1、
4和12周)，手术后7天，体温有显著增加(附图9)，体重增加有显著下降(附图10)。在26周试验组动物中，没有观察到类似变化。之后很明显体温有稳定下降、体重有稳定增加，这表明对移植入物没有产生任何慢性炎症反应。这种对体温和体重增加的短暂作用是由于手术所致，与植入物无关。在进行组织学评价时，对于每只实验动物，测试和对照位点的分配都是未知的，并且组织检查是通过盲法方式进行的。评价后，将结果译码:对于每一类型植入物，相对于动物数目、组织特征和时间点的评分等级总结在表E — H中。尸检通常没有显示出表明在任一三个时间点发生显著病理变化的证据。特别是，所有植入物都易于从其各自的植入位点取出，并且没有表现出牵连周边结缔组织的纤维变性的任何证据。在最早的时间点，每一位点都表现出伴有轻度一中度新血管生成的明显急性炎症。在26周，20个检测位点当中有3个位点表现出轻度一中度慢性炎症/由一套巨噬细胞、淋巴细胞和偶发外来体巨细胞组成的植入位点周边的纤维变性。在每一情况下，这些变化都几乎仅限制在植入位点。组织发现与在尸检中发现的特征完全一致。将4类病变(表E — H)每一类的分数相对于时间(即第I周对第4周对第12周对第26周)和植入物类型(与钛对照比较的每一类型硅的分数)进行比较。该统计分析的详述如表I和J所示。在第I周的急性炎症显著大于在第4周和12周的炎症，但是在第4、12和26周的炎症没有发现任何不同(表I)。在第I和4周的组织变性显著高于第12周的组织变性，但是在第I和4周之间没有任何不同。在任一周，测试样本和对照样本之间都没有组织变性/坏死上的显著性差异。在第I和4周的新血管/肉芽组织形成显著高于第12和26周；在第I和4周之间没有显著性差异。在第4周的慢性炎症显著高于第1、12和26周；并且在第12周的慢性炎症显著高于第I周。这些显著结果通常与在3个排除时间点观察到的病理变化的3个不同模式(总结在下文中)是一致的。植入I周后，所有位点都表现出反映对通过手术植入材料所引起的损伤的立即反应的特征。大多数位点表现出中度急性炎症，同时嗜中性白细胞和巨噬细胞浸润到植入位点的组织中。在多数位点，这些变化伴有结缔组织水肿、局部出血和坏死、以及增殖性毛细血管袢早期侵入植入位点边缘。没有任何位点中的这些变化越过植入物边缘并延伸到上面的周围皮肤或下面的骨骼肌中。植入后4周，虽然有非常少的位点表现出持续的、低程度急性炎症，但是大多数位点表现出的特征与在第I周的特征的发展相一致，并且这些特征代表手术后组织修复而不是对硅植入物的反应。大多数位点表现出由松弛的肉芽组织、活性增殖的新血管、以及有限数目的活化成纤维细胞环绕的出血区域。在少数植入位点，这些修复性特征延伸出了植入位点，但是甚至在这些位点，也不会引起周边组织结构的严重分裂。到12周时，组织特征代表在第4周观察到的肉芽(修复)组织的成熟。虽然有许多植入位点仍然仍然表现出严重的巨噬细胞、淋巴细胞和偶发成纤维细胞的浸润，但是它们没有表现出严重纤维变性疤痕的迹象，并表现出血管增殖的明确减少。此外，没有一个位点的持续病理变化延长出了该植入位点。26周后，植入位点都表现出很少的对测试或标准植入物的显著组织反应的证据。植入位点周边表现出轻度一中度慢性炎症的位点由一套不牵涉相连软组织和结缔组织的巨噬细胞、淋巴细胞和偶发外来体巨细胞组成，并且与附近结构的畸形纤维化无关。植入26周后，还通过尸检检查主要的内器官，以代表性阻塞作为常规病理组织学检查。与在尸检时作的观察相一致的是，主要内部器官的组织检测没有显示出表明由于硅或钛植入物或在实验群体中任意先前存在疾病所致的病变的任何证据。对于每一类 型植入物，评分的后评价分析表明，在第4周和12周，与钛对照相比，多孔硅(未涂敷)样本表现出更高水平的慢性炎症/纤维变性(表J)。记录的组织反应的性质同样是多孔硅类型植入物生物活性的反映，即表示该材料促进组织生长和与生物系统相互作用。在任意时间点，对于其它组织特征或植入物类型，没有显示出任何其它有统计学意义的差异。该试验结果清楚地证实，测试或标准植入物样本有很小或没有反应。组织特征方面的显著性差异反映了预计是由于手术操作所致、并且与植入物材料的性质无关的变化。在第4和12周，对于多孔硅，由多变量分析突出显示的慢性炎症分数方面的显著性差异就生物相容性而言不太可能是生物显著的。26周试验的结果证实了该推论。评分等级表A — D指出了用于评价病变期间急性炎症反应；组织变性；水肿形成；出血和皮肤坏死；新血管和肉芽组织形成；和持续(慢性)炎症和组织纤维变性的评分等级标准。表E — H分别表示植入1、4、12、和26周后病理评分等级。表I表示生物相容性试验的统计学分析。表I给出了每一时间期间的每一组织学指标的平均分值。在表I中，显著栏中两行间的线表示这两组有显著性差异(P〈0.05 ；Kruskall-Wallis 分析)。表J表示生物相容性试验的统计学分析。表J给出了通过组织学指标测定的每一时间段的每一类型植入物的平均分值。在表J中，表示硅植入物与钛对照相比分值有显著性差异(P〈0.05 ;Friedman分析)，其中BSi =块状硅，PSi =多孔硅，CoPSi =涂敷多孔硅。附图10 - 13表示生物相容性试验的生理参数。附图10表示4组豚鼠每一组的每天的平均(+/-sem)体温。附图11表示4组豚鼠每一组的每天的平均(+/-sem)体重。附图12表示比较在手术前7天对照期间(-1周，n=30)和取出植入物前4个时间期间(I周，n=35 ；4周，11=241 ；12周，11=141 ；26周，n=5)每组豚鼠的平均(+sem)体温。附图12中的双星号“**”表示与对照期间比较p〈0.01。有一只动物的温度应答机发生了故障；因此缺少该动物的数据。附图13表示比较在手术前7天对照期间(-1周，n=30)和取出植入物前4个时间期间(I周，n=35 ；4周，n=25 ;12周,n=15 ；26周，n=5)每组豚鼠的平均(+sem)体重增加。附图13中的双星号“**”表示与对照期间比较p〈0.01。表A
权利要求
1.一种递送媒体，其包含: 可吸收或者生物可侵蚀的中孔硅型载体材料；和 与所述载体结合的有益物质。
2.权利要求1的递送媒体，其最大尺寸是X，其中0〈x( 2mm。
3.权利要求1或2的递送媒体，其重量小于lmg。
4.权利要求1一 3任一项的递送媒体，其中所述载体材料的孔隙率为至少约2%。
5.权利要求1一 3任一项的递送媒体，其中所述载体材料的孔隙率为2 - 80%。
6.权利要求1一 5任一项的递送媒体，其结构和组成使其在植入后，所述有益物质在I个月到I年的期 间内递送出来。
7.权利要求1一 6任一项的递送媒体，其结构和组成使其在植入后，所述有益物质在至少I个月的期间内递送出来。
8.权利要求6或7的递送媒体，其中所述有益物质的释放速率至少部分取决于所述载体材料的再吸收或生物浸蚀速率。
9.权利要求1一 8任一项的递送媒体，其中所述载体材料将所述有益物质递送给患者。
10.权利要求1一 9任一项的递送媒体，其中所述载体材料将所述有益物质递送至患者体内的特定部位。
全文摘要
用有益物质例如健康生理机能所需的微量矿物质浸渍的多孔硅植入物(42；60)是皮下植入的，并且在数月/年期间内被完全侵蚀来以可控方式释放微量矿物质。在另一实施方案中，植入物(62)可具有大量孔(72)，所述孔含有有益物质，并且由具有不同厚度的生物可侵蚀门(76，78)封闭，这样随着所述门的破裂就能交错释放有益物质。
文档编号A61K9/00GK103202801SQ20131004120
公开日2013年7月17日 申请日期1999年4月16日 优先权日1998年4月17日
发明者L.T.坎哈姆, C.P.巴雷特, A.P.鲍迪齐, T.I.科克斯, P.J.赖特 申请人:Psi 医疗有限公司