新的羟基红花黄色素药用盐的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种新的式(I)的羟基红花黄色素A药用盐化合物，特别是羟基红花黄色素A钾和羟基红花黄色素A铵的新单体化合物，以及该化合物生产方法和医药用途。本发明以红花药材为原料，通过强酸性H型阳离子交换树脂，羟基红花黄色素A转换为酸形式，再通过调节pH值，羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A药用盐单体化合物，纯度能保证达到98％以上，将成为应用于抗血小板聚集、冠心病、心绞痛、急性脑缺血等诸多血液循环障碍疾病的治疗上相较于羟基红花黄色素A更安全有效、更稳定可控的单体化合物。其中，R如说明书所定义。
【专利说明】新的羟基红花黄色素药用盐
【技术领域】
[0001]本发明提供一种新的羟基红花黄色素药用盐，具体地说，提供一种羟基红花黄色素A药用盐及其制备方法、冻干粉针剂以及医药用途。属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]中药红花为菊科植物Carthamus tinctouiusL.的干燥花，是一种常见的活血化淤中药，可用于冠心病、心绞痛等诸多血液循环障碍疾病的治疗。羟基红花黄色素A(hydroxysafflor yellow A)是具有单查尔酮苷类结构的化合物,是红花药理功效的最有效水溶性部位，可抑制血小板激活因子诱发的血小板聚集与释放，可竞争性地抑制血小板激活因子与血小板受体的结合，是红花黄色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方面的心血管药理作用，可抗凝、促进纤溶、抗血栓形成、改善微循环等。
[0003]羟基红花黄色素A作为红花黄色素中含量最高的组分，其药用价值在心血管的应用已得到证明，该机理也十分明确。现有技术中已经公开了大量的羟基红花黄色素A生产工艺，包括以红花为原料，经过水提取、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶层析以及超滤等步骤，得到注射用的羟基红花黄色素A。然而，现有的生产工艺所制得的羟基红花黄色素A，产品纯度不高，基本都存在10%以上的杂质，且这类杂质的结构性质均都未能定性，存在一定的质量不可控性，并且影响了产品，特别是注射用药的稳定性和安全性。CN102675379A中公开了一种从红花中提取精制羟基红花黄色素A的方法，并具体公开了从中药红花中经过提取、弱碱性离子交换树 脂纯化、中极性大孔吸附树脂纯化和非极性大孔吸附树脂纯化、冷冻干燥五个步骤，也仅仅得到含量为80%以上的羟基红花黄色素A。
【发明内容】
[0004]为克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种羟基红花黄色素A药用盐新化合物，其纯度能保证达到98%以上，杂质个数控制在5个以下，将成为应用于冠心病、心绞痛、脑中风等诸多血液循环障碍疾病的治疗上相较于羟基红花黄色素A更安全有效、更稳定可控的新的单体化合物。
[0005]本发明技术方案如下:
[0006]本发明目的之一是提供一种如式(I)所示的羟基红花黄色素A药用盐:
[0007]
【权利要求】
1.一种如式(1)所示的羟基红花黄色素A药用盐:
2.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A药用盐，其为钾盐，如下式(II)所示:
3.根据权利要求1所述的羟基红花黄色素A药用盐，其为铵盐，如下式(III)所示:
4.一种制备如权利要求1-3所述的羟基红花黄色素A药用盐的方法，其包括红花药材的提取、强酸性H型阳离子交换树脂的转换、大孔吸附树脂分离、葡聚糖凝胶层析分离和超滤的步骤，其特征在于: (1)原料提取:红花药材为原料，水提取得到含有羟基红花黄色素A的提取液； (2)强酸性H型阳离子交换树脂转换:将步骤(1)制得的提取液过强酸性H型阳离子交换树脂柱，收集洗脱液，调PH后，羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A药用盐，收集含羟基红花黄色素A药用盐的洗脱液； (3)大孔吸附树脂分离:将步骤(2)制得的含羟基红花黄色素A药用盐的洗脱液用大孔吸附树脂柱分离，以水为洗脱剂，收集洗脱液，减压浓缩，得到羟基红花黄色素A药用盐的粗品； (4)葡聚糖凝胶分离:将步骤(3)制得的羟基红花黄色素A药用盐粗品用葡聚糖凝胶层析分离，以水为洗脱剂，收集含羟基红花黄色素A药用盐洗脱液； (5)超滤:将步骤(4)所得含羟基红花黄色素A药用盐洗脱液浓缩后经过滤或离心后采用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤得到超滤液，干燥后即得羟基红花黄色素A药用盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述的羟基红花黄色素A药用盐为如式(II)所示的羟基红花黄色素A钾，步骤(2)中所述的阳离子交换树脂为强酸性H型阳离子交换树脂，其选自001*7离子交换树脂或者大孔HB-8交换树脂，收集洗脱液用氢氧化钾调节pH，羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A钾。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述的羟基红花黄色素A药用盐为如式(III)所示的羟基红花黄色素A铵，步骤(2)中所述的阳离子交换树脂为强酸性H型阳离子交换树脂，其选自001*7离子交换树脂或者大孔HB-8交换树脂，收集洗脱液用氢氧化铵调节pH，羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A铵。
7.—种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-3所述的羟基红花黄色素A药用盐为活性成分和药学上可接受的载体为辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其为冻干粉针剂、大输液等制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其为冻干粉针剂，并用包括如下步骤的方法制备得到: (1)以红花药材为原料，加入温度为50— 100?的水抽提，抽提是以水抽提2—3次，每次.0.5—24小时，抽提用水量为红花生药重量的10—30倍，抽提后滤除药渣，将提取液冷却至5—30°C，静置2—24小时； (2)将步骤(1)制得的提取液过强酸性H型阳离子交换树脂，流速I~30ml/min，收集洗脱液，调PH后，羟基红花黄色素A生成羟基红花黄色素A药用盐，收集包含权利要求1-3任一项所述的羟基红花黄色素A药用盐的洗脱液； (3)将步骤(2)制得的洗脱液用大孔吸附树脂柱分离，以纯化水为洗脱剂，洗脱流速10~30ml/min，收集洗脱液，减压浓缩，得羟基红花黄色素A药用盐浓缩液粗品； (4)将步骤(3)得到的羟基红花黄色素A药用盐浓缩液粗品过滤或离心后用葡聚糖凝胶层析分离，以纯化水为洗脱剂，洗脱流速控制线性流速为I~lOcm/h，收集含羟基红花黄色素A药用盐洗脱液，减压浓缩得浓缩液； (5)将步骤(4)所得浓缩液经过滤或离心后采用截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜进行超滤得到超滤液； (6)将步骤(5)所得超滤液经冷冻干燥，即得羟基红花黄色素A药用盐精品； (7)将步骤(6)得到的羟基红花黄色素A药用盐精品溶解于注射用水，经采用0.22μπι的微孔滤膜或者截留分子量8000-10000道尔顿的超滤膜过滤后分装于瓶中，冷冻干燥后，即得到羟基红花黄色素A药用盐冻干粉针；其中，所述的强酸性H型阳离子交换树脂是用001*7离子交换树脂或者大孔HB-8交换树脂； 所述的大孔吸附树脂是用大孔吸附树脂HZ801 ;所述的葡聚糖凝胶层析是用葡聚糖凝胶 LH-20。
10.权利要求1-3任一项所述的羟基红花黄色素A药用盐在制备药物中的应用，其中所述的药物具有抗PAF或ADP诱导的血小板聚集作用，用于治疗或者预防涉及心肌缺血、脑缺血、血栓形成所 致损伤疾病。
【文档编号】A61K31/351GK103980240SQ201310048480
【公开日】2014年8月13日 申请日期:2013年2月7日 优先权日:2013年2月7日
【发明者】叶凤起, 蔡犇, 陈勇灵, 卢敏 申请人:浙江永宁药业股份有限公司