一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物的制作方法
【专利摘要】本发明揭示了一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构，具有通式I所示的结构：其中，X为五元或六元的芳香环、芳杂环、杂环，以及所述环的取代衍生物。本发明的一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，通过阻断跨膜蛋白受体SMO，能够阻断刺猬通路Hedgehog，从而抑制细胞异常增长，阻断肿瘤细胞转移再生，具有明显的抗肿瘤作用。
【专利说明】一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，尤其涉及一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是危害人类健康的最主要疾病之一，全球每年恶性肿瘤新发病例约1090万，而每年因恶性肿瘤而死亡的患者约670万[I]，因此，肿瘤的防治亦是医药界的重大课题，其中抗肿瘤药物的研发经过多年的研究探索发生了巨大的变化；以前临床治疗上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗肿瘤药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点；近年来随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程的逐步被阐明，以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，选择性作用于这些特定靶点，同时具备高效、低毒性质的新型先导化合物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向；曲妥珠单抗(trastuzumab)、伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)以及埃罗替尼(erlotinib)等祀向药物的成功上市就是典型的例子[2]。 [0003]转移与再生是恶性肿瘤的特点，也是治疗恶性肿瘤的难题，即使是新一代的靶向药物也对肿瘤的转移与再生疗效甚微。基于此，近年来Hedgehog (Hh)信号通路-刺猬通路的研究受到了科学界越来越多的重视，这不仅是因为Hh信号通路异常活化在许多肿瘤包括基底细胞癌、脑肿瘤、乳腺癌、前列腺癌和一些消化系统恶性肿瘤的发生发展过程都起了举足轻重作用[3-11]，更重要的是Hh信号通路是胚胎发育通路，对调控肿瘤干细胞，从而控制肿瘤转移与再生有重要作用。
[0004]Hedgehog信号通路是一个高度保守的细胞间信号转导系统，1980年在果蝇中发现，由于果蝇的该通路基因突变可导致幼虫体表现出许多形似刺猬的刺突，故命名为刺猬通路Hedgehog(Hh) [12]。Hh信号通路由Hh配体、两个跨膜蛋白受体patched membranereceptor (PTCH)和 smoothened transmembrane protein (SMO)及下游转录因子Gli 蛋白等组成[13]。PTCH和SMO是位于靶细胞膜上的两种跨膜蛋白，其中PTCH是由抑癌基因PTCH编码的12次跨膜蛋白，是一种细胞表面受体，具有隔离和转导Hh的双重作用；SM0是一个7次跨膜蛋白，结构上与G蛋白偶联受体家族高度相似，具有转导Hh信号的作用。PTCH和SMO在Hh信号传递过程中起到受体的作用，其中PTCH为Hh的受体，当不存在Hh时，PTCH阻止SMO转位到细胞膜，从而抑制SMO的活性，进而抑制下游基因的转录表达；当Hh信号存在，Hh与PTCH结合，诱导SMO羧基端的多个丝/苏氨酸残基发生磷酸化，导致SMO在细胞表面聚集并激活，激活的SMO与驱动蛋白样分子Costal2(Cos2)及丝/苏氨酸激酶fused(Fus)、Suppressor offused(Sufu)形成复合物并从微管上解离出来，以全长的形式发挥转录激活作用，最终引起锌指样转录因子Gli活化，而后者进入细胞核内引起靶基因的转录。因此，在Hh信号通路中，Hh是该信号通路的起点，而Gli作为转录因子是该信号通路的终点，Hh与SMO作为激动因子，PTCH作为抑制因子，调控着信号通路的活性[12，14]。
[0005]跨膜蛋白受体SMO作为Hh信号通路的关键成员，是Hh信号通路中的信息转换器，它能够把细胞外的Hh信号转换成细胞内的Gl i I信号，从而启动细胞核内基因的转录，对Hh信号通路具有激活作用[15]。绝大多数与Hh细胞通路激活相关的肿瘤细胞的发生、发展过程中均存在着SMO的功能性突变。小分子SMO蛋白拮抗剂通过对抗SMO而特异性阻断Hh信号通路，而Hh信号通路在正常成体处于失活状态，所以拮抗剂对机体的其他部位不会产生副作用，这是肿瘤的靶向性治疗可行性的理论基础。因此，SMO蛋白已经成为当前抗肿瘤药物研发中最令人关注的靶点之一，靶向SMO蛋白的小分子拮抗剂的合成也成为国际上各大制药公司的研发热点。
[0006]现今至少有5个靶向SMO蛋白的小分子拮抗剂(包括下述三个化合物)在进行临床测试，美国Genentech公司和Curis公司共同研发的小分子SMO拮抗剂⑶C-0449，于2012年I月被美国食品药品监督管理局FDA批准用于晚期基底细胞癌病人的治疗[16]。这证明小分子SMO拮抗剂作为抗肿瘤新药的研发有着良好的应用价值和市场前景。
[0007]
【权利要求】
1.一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，包括该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构，具有通式I所示的结构:
2.根据权利要求1所述的一种嘧啶骨架具有剌猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，该化合物及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构，包括通式II或通式III结构:
3.根据权利要求2所述的一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，其特征在于: 所述烷基为1-10个碳原子组成的饱和的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基； 所述烯基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳双键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基； 所述炔基为1-10个碳原子组成的含有至少一个碳碳三键的直链、支链、环状、双环状或螺环状的烃基或取代烃基；所述芳香环基为芳香性的单环、多环或杂环取代基及其取代衍生物的取代基，以及与饱和环衍生的环状取代基； 所述杂环基为非芳香性的包含氮、氧和硫中一个原子或多个原子的组合的单环、双环、三环或螺环取代基，及它们的各种氧化态的环状取代基； 所述含杂原子官能团的取代基为含F、Cl、Br或I的卤代基或包含氮、氧、硫和磷中的一个或多个原子的取代基，以及它们的各种氧化态，及氮的季铵盐。
4.根据权利要求2所述的一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，其特征在于:所述町，1?2，1?3，1?4，1?5，1?6，1?7分别独立选自:氢原子被卤代基、氰基、氨基、羟基、疏基、烷氧基、酷基、讽基、亚讽基、横胺基或置氣基取代的氧原子、烷基、烯基、炔基、芳香环基或杂环基，以及环状烷基、环状烯基、3-12元杂环基或5-12元芳香杂环基；所述氢原子被卤代基取代的烷基优选为三氟甲基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，其特征在于:X的结构为下列结构中的任意一种:
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种嘧啶骨架具有剌猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，其包括下列化合物，及其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构:
7.根据权利要求6所述的一种嘧啶骨架具有剌猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，其特征在于:化合物中的甲胺基或取代甲胺基替换为下列胺及其类似物中的任意一种:
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物，其包括如下化合物:
9.一种抗肿瘤的药物组合物，包含权利要求1-8所述的具有式(I )结构的嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物、其药学上可接受的盐、各种同位素、各种异构体或者各种晶型结构中的至少两种化合物组成的组合。
10.一种抗肿瘤药物的联合应用组合物，该联合应用组合物是权利要求1-8所述的嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物及其药物组合物分别与顺钼、紫杉醇、喜树碱、曲妥珠单抗、格列卫、伊马替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼中的一种或几种的组合进行联合应用得到的组合物。
11.一种权利要求1-10所述的嘧啶骨架具有刺猬通路拮抗剂活性的新型抗肿瘤化合物、抗肿瘤的药物组合物或抗肿瘤药物的联合应用组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤包括肝癌，肺癌，直肠癌，子宫颈癌，胰脏癌，乳癌，胃癌，口腔癌，食管癌，鼻咽癌，皮肤癌，骨癌，肾癌和血癌中的一种或几种的组合。
【文档编号】A61K31/444GK103694236SQ201310463448
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年10月8日 优先权日:2013年1月15日
【发明者】张小虎 申请人:苏州云轩医药科技有限公司