佛波醇酯的组合物和使用方法

佛波醇酯的组合物和使用方法
【专利摘要】本发明提供用于治疗慢性和急性病况的方法以及含有佛波醇酯或佛波醇酯衍生物的组合物。此类病况可能由疾病引起，其可为疾病的症状或后遗症。慢性和急性病况可能因病毒性感染诸如HIV和AIDS、瘤形成疾病、中风、肾病、尿失禁、自身免疫病症、帕金森氏病、前列腺肥大、衰老或此类疾病的治疗而产生。本发明提供另外的组合物和方法，这些组合物和方法组合使用佛波醇酯或衍生化合物与至少一种另外的药剂，以得到对抗哺乳动物受试者的急性和慢性病况更有效的治疗手段。
【专利说明】佛波醇酯的组合物和使用方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请是2008年1月31日提交的美国专利申请序列号12/023, 753的美国部分接 续申请，其要求2007年1月31日提交的美国临时专利申请序列号60/898, 810、2012年1月 18日提交的美国临时专利申请序列号61/588, 162、2012年1月18日提交的美国临时专利 申请序列号61/588, 165和2012年1月18日提交的美国临时专利申请序列号61/588, 167 的优先权权益，所述专利申请各自通过引用整体并入本文。

【技术领域】
[0003] 本发明大体上涉及佛波醇酯的医药用途。
[0004] 发明背景
[0005] 植物长久以来已提供了许多医药用途。世界卫生组织（WHO)估计目前有40亿人 (世界人口的80%)使用草药药品进行某一方面的初级卫生保健。（WHO情况说明书N° 134 情况说明书2008年12月）。然而，具有医用效果的特定化合物可能难以分离并以商业规模 再造。另外，尽管可将所述活性化合物从植物中分离出来，但植物的其它部分诸如矿物质、 维生素、挥发油、糖苷、生物碱、生物类黄酮和其它物质也可参与活性成分的作用发挥或该 植物的已知医用效果，从而对基于植物的药剂的使用、纯化和商业化提出了挑战。
[0006] 佛波醇是一种天然植物来源有机化合物，属巴豆烷家族二萜类。其于1934年作 为自巴豆（Croton tiglium)(东南亚本土大戟科家族的一种多叶灌木）的种子产出的巴 豆油的水解产物首次被分离出来。佛波醇的各种酯具有重要的生物性质，包括已报道的 能够模拟二酰甘油并活化蛋白激酶C(PKC)以及调节下游细胞信号传导途径（包括促分 裂原活化蛋白激酶（MAPK)途径）。另外认为佛波醇酯能结合嵌合蛋白（chimaerin)、Ras 活化子 RasGRP 和囊泡启动蛋白 Munc_13(Brose N, Rosenmund C.，JCell Sci ;115:4399 -411 (2002))。一些佛波醇酯还可诱导细胞核因子-kB (NF-kB)。佛波醇酯最显著的生理学 性质是已报道的其充当肿瘤促进剂的能力。（Blumberg, 1988 ;Goel，G等，Int, Journal of Toxicology26, 279-288(2007))。
[0007] 12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯（TPA)(也称为佛波醇-12-肉豆蘧酸 酯-13-乙酸酯（PMA))是一种在致癌作用模型中被用作多种细胞系和原代细胞的 分化和/或凋亡的诱导剂的佛波醇酯。TPA也被报道能使骨髓功能受到化学疗法 抑制的患者中的循环白血细胞和中性粒细胞增加（Han Z. T.等Proc. Natl. Acad. Sci. 95, 5363-5365(1998))，并且能抑制对MT-4细胞的HIV致细胞病变效应。（Mekkawy S.等，Phytochemistry53, 47-464(2000))。然而，由于多种因素，包括在与皮肤接触时的腐 蚀性反应及其潜在毒性等问题，TPA尚未显示为用于治疗、管理或预防HIV或AIDS的有效 工具或作为化学疗法佐剂。事实上，由于佛波醇酯在蛋白激酶C(PKC)的活化中发挥关键作 用，使得蛋白激酶C触发各种细胞反应而导致炎性反应及肿瘤形成（Goel等，Int, Journal of T〇Xic〇l〇gy26, 279-288 (2007))，故佛波醇酯通常被排除在癌症或炎性疾病（诸如类风 湿性关节炎）或涉及炎性反应的病况（诸如中风、自身免疫病症或前列腺肥大）的可能治 疗候选物之外。
[0008] 随着现代医学的发展，慢性疾病和急性疾病的存活率均有所增加，这在管理慢性 病况和急性疾病后遗症以及治疗副作用方面带来了新的挑战。一直需要鉴定出可用于治疗 疾病、防止急性发作的损伤、管理疾病后遗症情况以及管理疾病治疗的副作用的药剂，包括 基于植物的药剂。尽管分子靶向已经产生了多种成功的药剂，但时常涉及多个信号传导途 径，并且阻断一种途径时很容易产生其它方面的代价。显然需要用于患有多种病况（尤其 慢性或潜在复发病况，诸如癌症、免疫病症、自身免疫病症、中风、类风湿性关节炎、炎症、子 宫纤维瘤、前列腺肥大、尿失禁、帕金森氏病（Parkinson's disease)和肾病）的个体的新 的且更有效的治疗和副作用管理。
[0009]发明概述
[0010] 本发明涉及含有佛波醇酯的组合物及其使用方法。这些组合物和方法可有效治疗 慢性或潜在复发病况，或可有效修复特定疾病的急性发作留下的损伤。
[0011] 在一个实施方案中，佛波醇酯和佛波醇酯的衍生物用于治疗诸如HIV等疾病及相 关病况诸如AIDS。本发明的组合物和方法可通过任何可能的方式实现治疗HIV及相关病况 诸如AIDS。在一些实施方案中，所述组合物和方法可改善哺乳动物受试者中的HIV受体活 性。在另一个实施方案中，如本文所述的所述组合物和方法可减少感染HIV的受试者中潜 伏HIV储体的数量。在又一个实施方案中，如本文所述的组合物和方法可增强潜伏前病毒 细胞中HIV活化。在其它实施方案中，它们可抑制HIV造成的细胞病变效应。
[0012] 在另一个实施方案中，含有佛波醇酯和佛波醇酯衍生物的组合物可用于治疗和管 理哺乳动物受试者的HIV和AIDS的症状。使用本文所述组合物和方法治疗和管理的目标 症状包括但不限于口腔病变、疲劳、皮肤鹅口疮、发烧、没有食欲、腹泻、口疮性溃疡、吸收不 良、血小板减少、体重减轻、贫血、淋巴结肿大，易患严重的继发性病况，诸如鸟复合分枝杆 菌（mycobacterium avium complex)、沙门氏菌病（salmonellosis)、梅毒、神经梅毒、肺 结核（TB)、杆菌性血管瘤病、曲霉病、念珠菌病、球孢子菌病、利斯特菌病（listeriosis)、 盆腔炎性疾病、伯基特氏淋巴瘤（Burkitt' s lymphoma)、隐球菌性脑膜炎、组织胞楽菌 病、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma)、淋巴瘤、全身性非霍奇金氏巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL)、原发性中枢神经系统淋巴瘤、隐孢子虫病（cryptosporidiosis)、等孢球虫 病（isosporiasis)、微抱子虫病（microsporidiosis)、月市抱子虫病（pneumocystis carinii pneumonia, PCP)、弓形虫病（toxoplasmosis)、巨细胞病毒（CMV)、肝炎、单纯疱疫、带状疱 疹、人乳突瘤病毒（HPV、生殖器疣、宫颈癌）、触染性软疣、口腔毛状白斑（0HL)和进行性多 灶性白质脑病（PML)。
[0013] 在又一个实施方案中，含有佛波醇酯和佛波醇酯衍生物的化合物可用于治疗瘤形 成疾病。此类赘生物可为恶性或良性。在一些实施方案中，赘生物可为实体或非实体癌症。 在其它实施方案中，赘生物可为复发性。在另一个实施方案中，赘生物可为难治性。示例性 赘生物包括但不限于血液恶性肿瘤/骨髓病症，包括但不限于白血病，包括急性髓性白血 病（AML)、慢性髓性白血病（CML)、慢性髓性白血病母细胞危象、脊髓发育不良和骨髓增生 综合征；淋巴瘤，包括霍奇金氏（Hodgkin's)和非霍奇金氏淋巴瘤；皮下腺癌；卵巢畸胎癌； 肝癌；乳癌；骨癌；肺癌；、非小细胞肺癌和前列腺癌。适于使用如本文所述方法和组合物 治疗的其它瘤形成病况包括其它癌症病症和病况，包括各种类型的实体瘤。将根据常规方 法判定成功治疗和/或缓解，诸如测定实体瘤的尺寸减小，和/或进行组织病理学研究以评 估生长、阶段、转移状态或潜力、组织学癌症标记物的存在或表达水平等。
[0014] 还可使用本文组合物和方法治疗瘤形成疾病的症状，包括但不限于贫血；慢性疲 劳；出血过多或易出血，诸如鼻、牙龈和肤下出血；易挫伤，尤其无明显原因的挫伤；呼吸急 促；瘀斑；反复发烧；牙龈肿胀；割伤愈合慢；骨和关节不适；反复感染；体重减轻；搔痒；盗 汗；淋巴结肿胀；发烧；腹部疼痛及不适；视觉障碍；咳嗽；缺乏食欲；胸痛；吞咽困难；面 部、颈部和上肢肿胀；需要频繁排尿，特别是夜间；开始排尿时或憋尿困难；尿流微弱或中 断；排尿疼痛或烧灼感；勃起困难；射精疼痛；尿液或精液中带血；腰部、髋部或大腿经常性 疼痛或僵硬；和虚弱。
[0015] 本文组合物和方法可进一步用于治疗化学疗法和放射疗法的副作用，化学疗法和 放射疗法通常用作瘤形成疾病的治疗手段。此类副作用包括但不限于脱发、恶心、呕吐、食 欲不振、酸痛、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、头晕、疲劳、便秘、口腔溃疡、皮肤发痒、 脱皮、神经和肌肉损伤、听觉变化、体重减轻、腹泻、免疫抑制、挫伤、心脏损伤、出血、肝损 伤、肾损伤、水肿、口疮和喉疮、不育、纤维化、毛发脱落、湿性脱屑、粘膜干燥、眩晕和脑病。
[0016] 在又一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于调节细胞 信号传导途径。该调节可具有多种结果，例如，在一些实施方案中，使用含有佛波醇酯和佛 波醇酯衍生物的组合物可增加哺乳动物受试者中的白血细胞计数。在另一个实施方案中， 含有佛波醇酯和/或佛波醇酯衍生物的组合物可改变哺乳动物受试者中Thl细胞因子的释 放。在又一个实施方案中，含有佛波醇酯和/或佛波醇酯衍生物的组合物可改变哺乳动物 受试者中白细胞介素2(IL-2)的释放。在另一个实施方案中，含有佛波醇酯和/或佛波醇 酯衍生物的组合物可改变哺乳动物受试者中干扰素的释放。在又一个实施方案中，含有佛 波醇酯和/或佛波醇酯衍生物的组合物可改变ERK磷酸化的速率。
[0017] 在又一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于预防和治 疗中风及中风造成的损伤。可通过使用如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物预防或治 疗的中风的影响，包括但不限于麻痹、空间障碍、判断力受损、左侧忽视、记忆丧失、失语、协 调与平衡问题、恶心、呕吐、认知障碍、知觉障碍、定向力障碍、同侧偏盲和冲动。
[0018] 在又一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗类风 湿性关节炎。可通过如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物预防或治疗的类风湿性关节 炎症状包括但不限于关节酸痛、晨僵、手臂皮肤下方组织出现坚硬肿块、疲劳、缺乏精力、没 有食欲、低烧或肌肉和关节痛。
[0019] 在其它实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗前列腺 肥大。如本文所述的组合物和方法可用于预防或治疗前列腺肥大症状，包括但不限于排尿 结束时余浙、尿潴留、膀胱不完全排空、尿失禁、过度尿频、排尿疼痛、血尿、排尿延迟、排尿 费力、尿流微弱或强烈且突然的排尿欲望。
[0020] 在又一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗肾 病。
[0021] 在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗尿失 〇
[0022] 在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗子宫 纤维瘤。
[0023] 在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗痴 呆。
[0024] 在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗糖尿 病。
[0025] 在一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于减少个体可 见的衰老迹象。
[0026] 在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于减少眼周 肿胀。
[0027] 在又一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗自身 免疫病症，包括但不限于重症肌无力。可通过使用本文所述组合物和方法预防或治疗的重 症肌无力症状包括但不限于上睑下垂、复视、言语障碍、易疲劳、肌无力、吞咽困难或构音困 难。
[0028] 在另一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗和预 防中枢神经系统病症，诸如帕金森氏病。可通过使用本文所述组合物和方法治疗或预防的 帕金森氏病症状包括但不限于静止性震颤、僵硬、运动徐缓、强直、言语障碍、认知障碍、痴 呆、情绪障碍、瞌睡、失眠和姿势不稳。
[0029] 在又一个实施方案中，如本文所述的佛波醇酯和佛波醇酯衍生物可用于治疗和预 防腕管综合征。
[0030] 本发明通过提供新颖且十分有效的方法和组合物来调节细胞信号传导途径和/ 或治疗疾病以及疾病或病况的症状，从而实现以上方面并满足另外的目标及优点，所述方 法和组合物使用含有下文式I的佛波醇酯或衍生组合物的组合物：

【权利要求】
删除权利要求1-48。
49. 一种治疗或预防哺乳动物受试者的赘生物的方法，其包括向所述受试者施用有效 量的式I的佛波醇酯或衍生物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水 合物、多晶型物或前药
51. 根据权利要求49所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
52. 根据权利要求49所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙 酸酯。
53. 根据权利要求49所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助 治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
54. 根据权利要求49所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由以下组 成的组：多柔比星、维生素D3、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、柔红霉素、环磷酰胺、吉妥珠单 抗奥佐米星、伊达比星、巯嘌呤、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、阿地白介素、天门冬酰胺酶、卡钼、磷 酸依托泊甙、氟达拉滨、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松和三水杨酸胆碱镁。
55. 根据权利要求49所述的方法，其中向所述受试者施用两种次要或辅助治疗剂。
56. 根据权利要求55所述的方法，其中所述两种次要或辅助治疗剂是地塞米松和三水 杨酸胆碱镁。
57. 根据权利要求49所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约IOiig与1500iig 之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
58. 根据权利要求49所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约150iig至500iig 之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
59. 根据权利要求49所述的方法，其中所述赘生物是由血液恶性肿瘤/骨髓病症引起 的。
60. 根据权利要求59所述的方法，其中所述血液恶性肿瘤/骨髓病症是白血病。
61. 根据权利要求60所述的方法，其中所述白血病是急性髓性白血病。
62. 根据权利要求49所述的方法，其中所述赘生物是实体瘤。
63. 根据权利要求49所述的方法，其中所述赘生物是复发性赘生物。
64. 根据权利要求49所述的方法，其中所述赘生物为难治性。
65. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种瘤形成疾病症状或病况的方法，其 包括向所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、 异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防所述受试者的瘤形成疾病症状的至少一种 次要或辅助治疗剂。
67. 根据权利要求65所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
68. 根据权利要求65所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙 酸酯。
69. 根据权利要求68所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助 治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
70. 根据权利要求68所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由以下组 成的组：多柔比星、维生素D3、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、柔红霉素、环磷酰胺、吉妥珠单 抗奥佐米星、伊达比星、巯嘌呤、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、阿地白介素、天门冬酰胺酶、卡钼、磷 酸依托泊甙、氟达拉滨、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松和三水杨酸胆碱镁。
71. 根据权利要求68所述的方法，其中所述一种或多种瘤形成疾病症状或病况是贫 血、慢性疲劳、出血过多或易出血、易挫伤、呼吸急促、瘀斑、反复发烧、牙龈肿胀、割伤愈合 慢、骨和关节不适、反复感染、体重减轻、搔痒、盗汗、淋巴结肿胀、发烧、腹部疼痛及不适、视 觉障碍、咳嗽、缺乏食欲、胸痛、吞咽困难、肿胀、需要频繁排尿、开始排尿时困难、憋尿困难、 尿流微弱或中断、排尿疼痛或烧灼感、勃起困难、射精疼痛、尿液或精液中带血、经常性疼痛 或僵硬、或虚弱。
72. -种诱导患有瘤形成疾病的哺乳动物受试者缓解的方法，其包括向所述受试者施 用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、 溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
同治疗方案可有效诱导所述受试者缓解的至少一种次要或辅助治疗剂。
74. 根据权利要求72所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
75. 根据权利要求72所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙 酸酯。
76. 根据权利要求72所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助 治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
77. 根据权利要求72所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由以下组 成的组：多柔比星、维生素D3、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、柔红霉素、环磷酰胺、吉妥珠单 抗奥佐米星、伊达比星、巯嘌呤、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、阿地白介素、天门冬酰胺酶、卡钼、磷 酸依托泊甙、氟达拉滨、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松和三水杨酸胆碱镁。
78.-种诱导患有瘤形成疾病的哺乳动物受试者的赘生物凋亡的方法，其包括向所述 受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映 异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
同治疗方案可有效治疗或预防所述受试者的恶性肿瘤的至少一种次要或辅助治疗剂。
80. 根据权利要求78所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
81. 根据权利要求78所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙 酸酯。
82. 根据权利要求78所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助 治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
83. 根据权利要求82所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由以下组 成的组：多柔比星、维生素D3、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、柔红霉素、环磷酰胺、吉妥珠单 抗奥佐米星、伊达比星、巯嘌呤、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、阿地白介素、天门冬酰胺酶、卡钼、磷 酸依托泊甙、氟达拉滨、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松和三水杨酸胆碱镁。
84. -种预防或治疗哺乳动物受试者的瘤形成疾病的组合物，其包含有效量的式I的 佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、 多晶型物或前药
86.根据权利要求84所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
87. 根据权利要求84所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
88. 根据权利要求84所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由以下 组成的组：多柔比星、维生素D3、阿糖胞苷、胞嘧啶阿糖核苷、柔红霉素、环磷酰胺、吉妥珠 单抗奥佐米星、伊达比星、巯嘌呤、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、阿地白介素、天门冬酰胺酶、卡钼、 磷酸依托泊甙、氟达拉滨、甲氨蝶呤、依托泊甙、地塞米松和三水杨酸胆碱镁。
89. 根据权利要求84所述的组合物，其中所述组合物含有至少两种次要或辅助治疗 剂。
90. 根据权利要求89所述的组合物，其中所述至少两种次要或辅助治疗剂是地塞米松 和三水杨酸胆碱镁。
91. 一种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种化学疗法副作用的方法，其包括向 所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、 对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
93.根据权利要求91所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
94. 根据权利要求91所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙 酸酯。
95. 根据权利要求91所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用与所述式I的佛波 醇酯或衍生化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防化学疗法治疗副作用的 至少一种次要或辅助治疗剂。
96. 根据权利要求95所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅助 治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
97. 根据权利要求96所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由培非司 亭、依斯坦a、达依泊汀a、阿仑膦酸钠、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、G-CSF、5_HT3受体拮抗 齐U、NKl拮抗剂、奥氮平、皮质类固醇类、多巴胺拮抗剂、血清素拮抗剂、苯二氮卓类、阿瑞吡 坦和大麻素组成的组。
98. 根据权利要求91所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约10yg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
99. 根据权利要求98所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
100. 根据权利要求91所述的方法，其中所述一种或多种化学疗法治疗副作用是脱发、 恶心、呕吐、食欲不振、酸痛、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、头晕、疲劳、便秘、口腔溃 疡、皮肤发痒、脱皮、神经和肌肉麻风、听觉变化、体重减轻、腹泻、免疫抑制、挫伤、有易于出 血倾向、心脏损伤、肝损伤、肾损伤、眩晕或脑病。
101. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种化学疗法副作用的组合物，其包含 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶 剂化物、水合物、多晶型物或前药

103. 根据权利要求101所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
104. 根据权利要求101所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
105. 根据权利要求101所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防所述受试者的化学疗法副作用的至少一种次要或辅助 治疗剂。
106. 根据权利要求105所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是培非司 亭、依斯坦a、达依泊汀a、阿仑膦酸钠、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、G-CSF、5_HT3受体拮抗 齐U、NKl拮抗剂、奥氮平、皮质类固醇类、多巴胺拮抗剂、血清素拮抗剂、苯二氮卓类、阿瑞吡 坦或大麻素。
107. 根据权利要求101所述的组合物，其中所述一种或多种化学疗法治疗副作用是脱 发、恶心、呕吐、食欲不振、酸痛、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、头晕、疲劳、便秘、口腔 溃疡、皮肤发痒、脱皮、神经和肌肉麻风、听觉变化、体重减轻、腹泻、免疫抑制、挫伤、有易于 出血倾向、心脏损伤、肝损伤、肾损伤、眩晕或脑病。
108. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种放射疗法副作用的方法，其包括向 所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、 对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
110. 根据权利要求108所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
111. 根据权利要求108所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
112. 根据权利要求108所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用与所述式I的佛 波醇酯或衍生化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防放射疗法副作用的至 少一种次要或辅助治疗剂。
113. 根据权利要求112所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
114. 根据权利要求113所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂选自由类固 醇类、氨磷汀、氯己定、苄达明、硫糖铝、KGF、帕利夫明、Cu/Zn超氧化物歧化酶、白细胞介素 11或前列腺素组成的组。
115. 根据权利要求108所述的方法，其中所述一种或多种放射疗法副作用是湿性脱 屑、酸痛、腹泻、恶心、呕吐、食欲丧失、便秘、皮肤发痒、脱皮、口疮和喉疮、水肿、不育、纤维 化、毛发脱落或粘膜干燥。
116. 根据权利要求108所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约IOyg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
117. 根据权利要求108所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
118. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种辐射疗法副作用的组合物，其包含 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶 剂化物、水合物、多晶型物或前药
120.根据权利要求118所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
121. 根据权利要求118所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
122. 根据权利要求118所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防所述受试者的放射疗法副作用的至少一种次要或辅助 治疗剂。
123. 根据权利要求118所述的组合物，其中所述一种或多种次要或辅助治疗剂是类固 醇类、氨磷汀、氯己定、苄达明、硫糖铝、KGF、帕利夫明、Cu/Zn超氧化物歧化酶、白细胞介素 11或前列腺素。
124. 根据权利要求118所述的组合物，其中所述一种或多种放射疗法副作用是湿性脱 屑、酸痛、腹泻、恶心、呕吐、食欲丧失、便秘、皮肤发痒、脱皮、口疮和喉疮、水肿、不育、纤维 化、毛发脱落或粘膜干燥。
125. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种中风影响的方法，其包括向所述受 试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异 构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
127.根据权利要求125所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
128. 根据权利要求125所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
129. 根据权利要求125所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防所述受试者的中风影响的至少一种 次要或辅助治疗剂。
130. 根据权利要求129所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
131. 根据权利要求129所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是组织型纤 溶酶原激活剂、抗凝血剂、抑制素、血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制剂、 3 -阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
132. 根据权利要求125所述的方法，其进一步包括手术干预与式I的佛波醇酯或衍生 化合物组合治疗或预防所述受试者的中风影响。
133. 根据权利要求132所述的方法，其中所述手术干预是颈动脉内膜切除术、血管成 形术、支架置入术、开颅术、血管内弹簧圈栓塞术或卵圆孔未闭封堵术。
134. 根据权利要求125所述的方法，其中所述一种或多种中风影响是麻痹、空间障碍、 判断力受损、左侧忽视、记忆丧失、失语、协调与平衡问题、恶心、呕吐、认知障碍、知觉障碍、 定向力障碍、同侧偏盲或冲动。
135. 根据权利要求125所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约IOyg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
136. 根据权利要求135所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
137. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种中风影响的组合物，其包含有效量 的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、 水合物、多晶型物或前药
139. 根据权利要求138所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
140. 根据权利要求138所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
141. 根据权利要求138所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防所述受试者的中风影响的至少一种次要或辅助治疗剂。
142. 根据权利要求138所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是组织 型纤溶酶原激活剂、抗凝血剂、抑制素、血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素转化酶抑制 齐U、0 _阻断剂、钙通道阻断剂或利尿剂。
143. 根据权利要求138所述的组合物，其中所述一种或多种中风副作用是麻痹、空间 障碍、判断力受损、左侧忽视、记忆丧失、失语、协调与平衡问题、恶心、呕吐、认知障碍、知觉 障碍、定向力障碍、同侧偏盲或冲动。
144.一种治疗或预防哺乳动物受试者的一种或多种帕金森氏病症状的方法，其包括向 所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、 对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
146.根据权利要求144所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
147.根据权利要求144所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
148.根据权利要求144所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防一种或多种帕金森氏病症状的至少 一种次要或辅助治疗剂。
149. 根据权利要求148所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
150. 根据权利要求148所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是左旋多 巴、卡比多巴、吡多辛、司来吉兰、雷沙吉兰、托卡朋、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、金刚胺或 抗胆碱能药。
151. 根据权利要求144所述的方法，其进一步包括手术干预与式I的佛波醇酯或衍生 化合物组合治疗或预防所述受试者的帕金森氏病症状。
152. 根据权利要求151所述的方法，其中所述手术干预是深部脑刺激或针对病变形成 的手术。
153. 根据权利要求144所述的方法，其中所述一种或多种帕金森氏病症状是静止性震 颤、僵硬、运动徐缓、强直、言语障碍、认知障碍、痴呆、情绪障碍、瞌睡、失眠和姿势不稳。
154. 根据权利要求144所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约10yg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
155. 根据权利要求144所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
156. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种帕金森氏病症状的组合物，其包含 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶 剂化物、水合物、多晶型物或前药
158.根据权利要求156所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
159. 根据权利要求156所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
160. 根据权利要求156所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防所述受试者的中风影响的至少一种次要或辅助治疗剂。
161. 根据权利要求160所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是左旋多 巴、卡比多巴、吡多辛、司来吉兰、雷沙吉兰、托卡朋、多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂、金刚胺或 抗胆碱能药。
162. 根据权利要求156所述的组合物，其中所述一种或多种帕金森氏病症状是静止性 震颤、僵硬、运动徐缓、强直、言语障碍、认知障碍、痴呆、情绪障碍、瞌睡、失眠或姿势不稳。
163. -种治疗或预防哺乳动物受试者的一种或多种前列腺肥大症状的方法，其包括向 所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、 对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药

165. 根据权利要求163所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13- 丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
166. 根据权利要求163所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
167. 根据权利要求163所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防一种或多种前列腺肥大症状的至少 一种次要或辅助治疗剂。
168. 根据权利要求167所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
169. 根据权利要求167所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是非那雄 胺、度他雄胺、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦洛新或a阻断剂。
170. 根据权利要求163所述的方法，其进一步包括手术干预与式I的佛波醇酯或衍生 化合物组合治疗或预防所述受试者的前列腺肥大疾病症状。
171. 根据权利要求170所述的方法，其中所述手术干预是经尿道前列腺切除术、经尿 道前列腺切开术、激光手术或前列腺切除术。
172. 根据权利要求163所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约IOyg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
173. 根据权利要求163所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
174. 根据权利要求163所述的方法，其中所述一种或多种前列腺肥大症状是排尿结束 时余浙、尿潴留、膀胱不完全排空、尿失禁、尿频、排尿疼痛、血尿、排尿缓慢或延迟、间歇尿 流、排尿费力、尿流微弱或强烈且突然的排尿欲望。
175. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种前列腺肥大症状的组合物，其包含 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶 剂化物、水合物、多晶型物或前药
177. 根据权利要求175所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
178. 根据权利要求175所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
179. 根据权利要求175所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防前列腺肥大症状的至少一种次要或辅助治疗剂。
180. 根据权利要求179所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是非那雄 胺、度他雄胺、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦洛新或a阻断剂。
181. 根据权利要求179所述的组合物，其中所述一种或多种前列腺肥大症状是排尿结 束时余浙、尿潴留、膀胱不完全排空、尿失禁、尿频、排尿疼痛、血尿、排尿缓慢或延迟、间歇 尿流、排尿费力、尿流微弱或强烈且突然的排尿欲望。
182.-种治疗或预防哺乳动物受试者的一种或多种类风湿性关节炎症状的方法，其包 括向所述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异 构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
184.根据权利要求182所述的方法，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
185.根据权利要求182所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
186.根据权利要求182所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防一种或多种类风湿性关节炎症状的 至少一种次要或辅助治疗剂。
187.根据权利要求186所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
188. 根据权利要求187所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是非类固醇 类抗炎剂、类固醇、改善病情抗风湿药、免疫抑制剂、TNF-a抑制剂、阿达木单抗、硫唑嘌呤、 氯喹、羟氯喹、环孢素、D-青霉胺、依那西普、戈利木单抗、金盐类、英夫利昔单抗、来氟米特、 甲氨蝶呤、米诺环素、柳氮磺胺吡啶 阿那白滞素、阿巴他塞、利妥昔单抗或托珠单抗。
189. 根据权利要求182所述的方法，其中所述一种或多种类风湿性关节炎症状是关节 酸痛、晨僵、手臂皮肤下方组织出现坚硬肿块、疲劳、缺乏精力、没有食欲、低烧或肌肉和关 节痛。
190. 根据权利要求182所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约IOyg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
191. 根据权利要求182所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
192. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种类风湿性关节炎症状的组合物， 其包含有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构 体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药
194.根据权利要求192所述的组合物，其中所述佛波醇酯是佛波醇13-丁酸酯、佛波醇 12-癸酸酯、佛波醇13-癸酸酯、佛波醇12, 13-二乙酸酯、佛波醇13, 20-二乙酸酯、佛波醇 12, 13-二苯甲酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二癸酸酯、佛波醇12, 13-二 己酸酯、佛波醇12, 13-二丙酸酯、佛波醇12-肉豆蘧酸酯、佛波醇13-肉豆蘧酸酯、佛波醇 12, 13, 20-三乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯、12-脱氧佛波醇13-当归酸酯20-乙酸 酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯、12-脱氧佛波醇13-异丁酸酯-20-乙酸酯、12-脱氧佛波 醇13-苯乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-乙酸酯、12-脱氧佛波醇13-十四烷酸 酯、佛波醇12-顺芷酸酯13-癸酸酯、12-脱氧佛波醇13-乙酸酯、佛波醇12-乙酸酯或佛波 醇13-乙酸酯。
195. 根据权利要求192所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
196. 根据权利要求192所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防类风湿性关节炎症状的至少一种次要或辅助治疗剂。
197. 根据权利要求196所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是非类固 醇类抗炎剂、类固醇、改善病情抗风湿药、免疫抑制剂、TNF-a抑制剂、阿那白滞素、阿巴他 塞、阿达木单抗、硫唑嘌呤、氯喹、羟氯喹、环孢素、D-青霉胺、依那西普、戈利木单抗、金盐 类、英夫利昔单抗、来氟米特、甲氨蝶呤、米诺环素、柳氮磺胺吡啶、利妥昔单抗或托珠单抗。
198. 根据权利要求192所述的组合物，其中所述一种或多种类风湿性关节炎症状是关 节酸痛、晨僵、手臂皮肤下方组织出现坚硬肿块、疲劳、缺乏精力、没有食欲、低烧或肌肉和 关节痛。
199. 一种治疗或预防哺乳动物受试者的一种或多种重症肌无力症状的方法，其包括所 述受试者施用有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对 映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物或前药

201. 根据权利要求199所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
202. 根据权利要求199所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防一种或多种重症肌无力症状的至少 一种次要或辅助治疗剂。
203. 根据权利要求202所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
204. 根据权利要求202所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗胆碱酯 酶、皮质类固醇或免疫抑制剂。
205. 根据权利要求199所述的方法，其中所述一种或多种重症肌无力症状是上睑下 垂、复视、言语障碍、易疲劳、肌无力、吞咽困难或构音困难。
206. 根据权利要求199所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约IOyg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
207. 根据权利要求199所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
208. -种预防或治疗哺乳动物受试者的一种或多种重症肌无力症状的组合物，其包含 有效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶 剂化物、水合物、多晶型物或前药

210. 根据权利要求208所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
211. 根据权利要求208所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防重症肌无力症状的至少一种次要或辅助治疗剂。
212. 根据权利要求211所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗胆碱 酯酶、皮质类固醇或免疫抑制剂。
213. 根据权利要求208所述的组合物，其中所述一种或多种重症肌无力症状是上睑下 垂、复视、言语障碍、易疲劳、肌无力、吞咽困难或构音困难。
214. -种治疗或预防哺乳动物受试者的肾病症状的方法，其包括向所述受试者施用有 效量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂 化物、水合物、多晶型物或前药
216.根据权利要求214所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
217. 根据权利要求214所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防肾病症状的至少一种次要或辅助治 疗剂。
218. 根据权利要求217所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
219. 根据权利要求217所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗胆碱能 药、局部用雌激素、丙咪嗪或度洛西汀。
220. 根据权利要求214所述的方法，其中所述肾病症状是尿失禁、排尿次数增多、尿毒 症或少尿。
221. 根据权利要求214所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约10yg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
222. 根据权利要求214所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
223. -种预防或治疗哺乳动物受试者的肾病的组合物，其包含有效量的式I的佛波醇 酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶型 物或前药
225.根据权利要求223所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
226. 根据权利要求223所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防肾病症状的至少一种次要或辅助治疗剂。
227. 根据权利要求226所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗胆碱 能药、局部用雌激素、丙咪嗪或度洛西汀。
228. 根据权利要求223所述的组合物，其中所述肾病症状是尿失禁、排尿次数增多、尿 毒症或少尿。
229. -种治疗或预防哺乳动物受试者的尿失禁的方法，其包括向所述受试者施用有效 量的式I的佛波醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化 物、水合物、多晶型物或前药
231. 根据权利要求229所述的方法，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
232. 根据权利要求229所述的方法，其进一步包括施用与所述式I的佛波醇酯或衍生 化合物的组合制剂或协同治疗方案可有效治疗或预防尿失禁症状的至少一种次要或辅助 治疗剂。
233. 根据权利要求232所述的方法，其中在协同施用方案中，所述至少一种次要或辅 助治疗剂是在所述佛波醇酯施用至所述受试者的同时、之前或之后施用至所述受试者。
234. 根据权利要求232所述的方法，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗胆碱能 药、局部用雌激素、丙咪嗪或度洛西汀。
235. 根据权利要求229所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约10yg与约 1500iig之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
236. 根据权利要求229所述的方法，其中所述有效量包含每天介于约125yg至约 500yg之间的所述式I的佛波醇酯或衍生化合物。
237. -种预防或治疗哺乳动物受试者的尿失禁的组合物，其包含有效量的式I的佛波 醇酯或衍生化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、对映异构体、溶剂化物、水合物、多晶 型物或前药
239. 根据权利要求237所述的组合物，其中所述佛波醇酯是12-0-十四烷酰佛波 醇-13-乙酸酯。
240. 根据权利要求237所述的组合物，其进一步包含与所述式I的佛波醇酯或衍生化 合物的组合制剂可有效治疗或预防尿失禁的至少一种次要或辅助治疗剂。
241. 根据权利要求240所述的组合物，其中所述至少一种次要或辅助治疗剂是抗胆碱 能药、局部用雌激素、丙咪嗪或度洛西汀。
【文档编号】A61K31/21GK104507466SQ201380014940
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2012年1月18日
【发明者】韩正涛, 程宏峰 申请人:华鸿新药公司