4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂的应用，所述4-芳甲基姜黄素类似物为如下结构式式中Ar为芳环或芳杂环，R1,R2,R3中至少有一个为非氢取代基。所述的4-芳甲基姜黄素类似物在制备Hsp90抑制剂中的应用。所述的4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
【专利说明】4-芳甲基姜黄素类似物作为HsP90抑制剂的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一类化合物4-芳甲基姜黄素类似物，尤其是涉及一种作为Hsp90抑制剂在制备抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002]热休克蛋白90 (Hsp90)是ATP依赖的分子伴侣，能够稳定很多客户蛋白，其中有肿瘤生长增值所必需的许多蛋白，例如Her2，BCR-ABL和IKK等。因此，Hsp90已成为重要的抗肿瘤靶点。Hsp90抑制剂可以抑制客户蛋白和辅伴侣的功能从而抑制多个癌症相关靶点(1、L.Neckers, P.Workman, Clin Cancer Res.2012, 18, 64-76)0 第一代天然 Hsp90 抑制剂有格尔德霉素(GA)，根赤壳菌素Radicicol (RD)及它们的衍生物。第二代合成Hsp90抑制剂主要以嘌呤和间苯二酹为骨架，有17个已进入临床研究(2、S.Soga, S.Akinaga,Y.Sh1tsu, Current Pharmaceutical Design.2013, 19, 366-376)。但由于有毒性大，生物利用度和水溶性差等缺点，至今还没有一个Hsp90抑制剂被批准上市。发现新化学骨架的Hsp90抑制剂具有重要意义。
[0003]姜黄素(curcumin, Cur)为天然植物姜黄中的主要抗肿瘤活性成分(3.T.Esatbeyoglu, P.Huebbe, 1.M.1.Erns, D.Chin, A.E.Wagner, G.Rimbach, Angew ChemInt EdEngl, 2012, 52，5308-5332)。姜黄素能上调 Hsp70 (4、L.S.Angelo, D.S.Maxwell, J.Y.ffu, D.Sun, D.H.Hawke, 1.E.McCutcheon, J.M.Slopis, Z.h.Peng, ff.G.Bornmann, R.Kurzrock B10rg.Med.Chem.2013，21，932-939),下调 Hsp90 客户蛋白如BCL-ABL (5、L.X.WU, J.H.XU, X.ff.HUANG, Κ.Z.ZHANG, C.X.WEN, Y.Z.CHEN, ActaPharmacol Sin.2006，27，694-699)，NF- κ B, AKT,分解 Hsp90 辅伴侣 p23 (6、J.H.Lee,
1.K.Chung, CancerLett.2009, 290, 76-86)，很可能是Hsp90抑制剂。虽然姜黄素具有安全低毒广谱的优点，但由于其水溶性差、体内代谢快、活性偏低和靶点过多等缺点影响其成药性(7、P.Anand, A.B.Kunnumakkara, R.A.Newman, B.B.Aggarwal.Mol Pharm.2007,4，807-818)。设计合成姜黄素衍生物，提高其选择性、活性和成药性，具有重要的理论和实际意义。但目前未见文献报道姜黄素衍生物或类似物为Hsp90抑制剂。
[0004]本 申请人:在中国专利200810071179.4中公开了 4_(4_羟基-3-甲氧基苯甲基)姜黄素(化合物I)制备方法和抗肿瘤应用，但未见文献公开报道该化合物为Hsp90抑制剂。本专利所保护化合物2-9经SCIfinder检索均为新化合物，部分化合物体外抗肿瘤活性比化合物I强5-10倍。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种4-芳甲基姜黄素类似物及其制备Hsp90抑制剂及抗癌药物中的应用。
[0006]本发明的目的是这样实现的，所述的式I结构的4-芳甲基姜黄素类似物
【权利要求】
1.一种式I结构的4-芳甲基姜黄素类似物
2.根据权利要求1所述的4-芳甲基姜黄素类似物，其特征在于，式(I)中的Ar芳环为羟基取代或烷氧基取代芳环；优选4-羟基-3-甲氧基苯基或3,4, 5- 二甲氧基苯基；Ar芳杂环为吡啶芳杂环，优选3-吡啶基。
3.根据权利要求1或2所述的4-芳甲基姜黄素类似物，其特征在于，式(I)中的Ri, R2, R3为烷基，烷氧基，羟基，--素或氢；优选异丙基，甲氧基，4-羟基，2-氟,2-氯。
4.根据权利要求1或2或3所述的4-芳甲基姜黄素类似物，其特征在于，为下表的化合物1-9 ；
5.权利要求1-4任一所述的4-芳甲基姜黄素类似物在制备Hsp90抑制剂中的应用。
6.权利要求1-4任一所述的4-芳甲基姜黄素类似物作为Hsp90抑制剂在制备治疗乳腺癌药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK104030904SQ201410249264
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年3月7日
【发明者】刘洋, 许建华, 叶敏, 吴丽贤, 吴群丹 申请人:福建医科大学