专利名称：制备N－取代的3β－氨基去甲茛菪烷的方法
技术领域：
本发明涉及一种由相应的3-氧代去甲茛菪烷或相应的3α-氨基去甲茛菪烷，制备式I的N-取代3β-氨基去甲茛菪烷的方法， 其中R1如权利要求中所定义，并且该方法中要使上述的原料化合物与芳甲基胺或芳醛反应转化为相应的亚胺，然后再使其发生互变或异构，接着再将其水解。
2.现有技术式I的化合物在各种药物活性成分的化学合成过程内是一种非常有价值的中间产物(例如参见A.Nuhrich等的Eur.J.Med.Chem.31，12，1996，957-964)，或者其本身即为药物活性成分，特别是NMDA受体调节剂(例如可参见A.H.Lewin等的J.Med.Chem，1998，41，988-995)。
通过茛菪烷酮-肟在有铂催化剂和一种稀释剂存在条件下且在升高的压力下进行的氢化作用(例如S.Archer，J.Am.Chem.Soc.80，1958，4677)，即能得到主要是α-形式的N-取代的3-氨基茛菪烷。
在一种醇中使茛菪烷酮肟与金属钠反应(例如A.Nuhrich等，loc.cit)，主要形成N-取代的3-氨基去甲茛菪烷的β-异构体。
但是，出于技术可靠性原因，该方法只能限用于大工业生产。
因此，本发明的任务在于提供一种制备式I的N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷的方法，并且该方法应能以大工业规模，以高产率和有利的空间-时间产率来进行。另外，本发明的任务还在于提供式I的3β-氨基去甲茛菪烷，且其基本上不含相应的3α-异构体。
根据本发明，该任务可通过提供如下一种方法而得以解决，该方法中是由相应的取代的3-氧代去甲茛菪烷或相应的取代的3α-氨基去甲茛菪烷出发而得到3β-氨基去甲茛菪烷。
本发明的方法实现了以工业规模并以较高产率和纯度得到3β-氨基去甲茛菪烷。
发明概述本发明内容是一种制备式I的N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷或者其酸加成盐的方法， 其中，R1表示选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基和C6-C10芳基-C1-C8烷基的任选取代基。
在该方法中，(a)使相应的式IIA的3-氧代去甲茛菪烷 与具有式IIIA的芳甲基胺反应，H2N-CH2-Ar(IIIA)其中，Ar表示任选取代的苯基或任选取代的5或6元的杂芳基，且其中至少一个选自N、O和S的杂原子；或者(b)使式IIB的3α-氨基去甲茛菪烷 与式IIIB的芳醛反应；O＝CH-Ar (IIIB)然后使分别得到的式IVA或IVB的亚胺
转化为式V的热动力学稳定的互变体或异构体； 接着再对其进行水解和必要时将其转化为酸加成盐。
另外，本发明还涉及式V的新型化合物 其中，R1和Ar具有前述定义，以及还涉及它们的式IVA和IVB的互变体或异构体。
发明详述术语C1-C8烷基在之前和以下以单独或以与其他基团或残基相组合都表示直链或支链的具有1至8个、优选1至6个、特别优选1至4个C原子的烷基。其实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。极其优选的是甲基和乙基。
术语C2-C8烯基在之前和以下都表示直链或支链的具有2至8个、优选2至6个、特别优选2至4个C原子的烯基。其实例有，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基和1-戊烯基。极其优选的是乙烯基和烯丙基。
术语C3-C8环烷基在之前和以下都表示具有3至8个、优选3至6个、特别优选5或6个C原子的环烷基。其实例有，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语C6-C10芳基在之前和以下以单独或以与其他基团或残基相组合都表示其必要时可为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)-氨基或卤素取代的苯基或萘基，优选表示未取代的苯基或表示1至3个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基和二-(C1-C4烷基)-氨基的取代基所取代的苯基。
基团Ar如先前所定义的那样表示芳基，或者表示未取代或为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)-氨基或卤素取代的5或6元杂芳基，且其中至少一个杂原子选自N、O和S。
优选杂芳基表示吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噻唑、噻二唑、四唑、吡啶、嘧啶或吡嗪。
优选的是本发明的方法中，R1表示选自C1-C6烷基，特别优选是甲基或乙基和表示苯基-C1-C3烷基，特别优选是苯甲基。
另外，也优选的是在本发明的方法中，Ar表示经C1-C6烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基或异丙氧基和/或二-(C1-C6烷基)-氨基，特别是二甲基氨基或二乙基氨基一取代或二取代的苯基。极其优选的这些取代基位于相对于甲基氨基(式IIIA)或碳醛基(式IIIB)的对位上。
优选的是，本发明方法的各个步骤都分别在惰性稀释剂中进行，所述惰性稀释剂选自必要时为卤素取代的烃如苯、甲苯、二甲苯、甲基环己烷或二氯甲烷，酰胺如乙酰胺或二甲基乙酰胺，腈如乙腈或丙腈，亚砜如二甲基亚砜(DMSO)，醚如二乙醚、叔丁基甲基醚(TBME)或四氢呋喃(THF)和这些的混合物。
在本发明方法的一个优选实施方式中，式IIA的化合物与式IIIA的化合物之间的反应，或者式IIB的化合物与式IIIB的化合物之间的反应，是在脱水条件下进行的。
通常，使0.5至2.0当量、优选0.8至1.2当量的式IIA或IIB的化合物与一当量的式IIIA或IIIB的化合物反应。优选按照式IIIA或IIIB的化合物计，以约等摩尔量的式IIA或IIB的化合物来进行反应。
所谓脱水条件指的是，在存在有结合水的试剂，例如五氧化磷、四氯化钛或分子筛的条件下进行反应，或者是在存在有无机或有机酸的条件下并在升高温度和通过共沸蒸馏以去除生成水的条件下进行反应。特别优选利用甲苯中的对甲苯磺酸(p-TsOH)来进行除水操作。
优选在碱存在的条件下使反应所得的式IVA或IVB的亚胺转化为式V的互变体。
特别优选的是式V1的新型亚胺，
其中R1具有式I所述的定义，而R2表示H，C1-C6烷氧基，特别是甲氧基或者二-(C1-C6烷基)-氨基，特别是二甲基氨基。
合适的碱是强碱，特别是金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、新戊醇钠、新戊醇钾，特别是叔丁醇钾。
通常，要在有惰性稀释剂存在的条件下进行异构化作用。优选的是极性、质子溶剂，例如二甲基亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基乙烯基脲(DEPU)、N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)或者它们的混合物。在一特别优选的实施方式中，在有THF和DMSO存在的条件下用叔丁醇钾进行反应。
通常反应是在0至120℃、优选25至100℃、特别优选40至80℃的温度下进行。在所述条件下，异构化作用在1至15小时内结束。
通常在有酸存在条件下对式IV的化合物进行水解。优选的是强的无机酸或有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸或三氟乙酸。特别优选的水解是在由与水很小混溶的有机溶剂，特别是甲苯或二氯甲烷，水和相应的酸，特别是硫酸所组成的两相体系中进行反应。
通常水解作用是在0至100℃、优选10至60℃、特别优选15至30℃的温度下进行。在所述条件下，水解作用在15至360分钟内结束。
在一特别优选的实施方式中，分离如此得到的粗产物的水相，并用合适的碱，优选是碱金属氢氧化物，特别优选利用氢氧化钠溶液来调节到弱碱性，优选调节到pH值为7.5至9.5，特别优选约8.0。然后将得到的水相用一种与水不混溶的溶剂，优选脂族烃或芳族烃，特别优选是甲苯进行萃取。如此得到的有机相可用于回收原料。
分离水相，并利用合适的碱，优选是碱金属氢氧化物，特别优选利用氢氧化钠调节到强碱性，优选调节到pH值为10.0至14.0，特别优选为约12.7。接着将如此得到的水相用与水不混溶的溶剂，优选是任选卤代的脂族烃或芳族烃，特别优选是甲苯或二氯甲烷进行萃取。浓缩如此得到的合并的有机相。就得到游离碱形式的式I的化合物。
这可以根据已知的方法通过用无机或有机的酸处理而转化为相应的酸加成盐。优选将游离碱溶于极性溶剂，优选醇如甲醇、乙醇或异丙醇，水或它们的混合物，特别优选是用乙醇和水的混合物，并用相应的酸，优选无机酸如盐酸或硫酸调节pH值到弱碱性。
分离由此所生成的盐的沉淀，用极性溶剂洗涤并干燥。最后无需进一步提纯即得到纯结晶形式的产品。
本发明过程的其他一些有利方面是在本过程中有着较高的空间时间产率，以及各个中间产物的高得率和纯度，并且所述中间产物可以无需进行进一步的色谱分离提纯处理。
以下实施例用以示例性阐释所进行的用以制备式I的化合物的方法。这些例子只应理解为是一些可能的例示性的过程方法，而不是对本发明内容进行限制。
实施例1N-甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸盐将由17.0g N-甲基-3-α-氨基去甲茛菪烷、18.7g 4-二甲基氨基苯甲醛、125ml甲苯和0.125g p-TsOH组成的混合物在脱水器上加热5小时，至沸腾。浓缩反应混合物。得到36.2g N-甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亚甲基氨基)-茛菪烷，且其无需再提纯即进行继续操作。
将由36.2g N-甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亚甲基氨基)-茛菪烷、100mlDMSO、13.8g 24％的叔丁醇钾的THF溶液组成的混合物在65至70℃加热10小时。将反应混合物搅拌入500ml的乙腈中并过滤用乙腈洗涤。将过滤残留物溶于300ml的甲苯中并缓慢地搅拌入由200ml水和10ml浓硫酸形成的混合物中。
在历经45分钟的室温搅拌后分离相，用氢氧化钠溶液调节水相至pH8.0，并用100ml甲苯洗涤。分离相并向水相中混入150ml的二氯甲烷并用氢氧化钠溶液调节pH至12.9，分离相并用150ml的二氯甲烷萃取水相三次。浓缩合并的有机相。得到8.8g的棕色油。将油溶于150ml的乙醇中，并利用半浓的硫酸调节至pH7.5-6.5并在室温下搅拌1小时。得到14.45g的盐且其分解温度为320℃。
实施例2
N-甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸盐将由17.0g N-甲基-3-α-氨基去甲茛菪烷、17.0g 4-甲氧基苯甲醛、125ml甲苯和0.125g p-TsOH组成的混合物在脱水器上加热5小时，至沸腾。浓缩反应混合物。得到33.5g N-甲基-3-α-(4-甲氧基苯亚甲基氨基)-茛菪烷，其无需另外提纯即进行继续操作。
将由33.5g N-甲基-3-α-(4-甲氧基苯亚甲基氨基)-茛菪烷、100ml DMSO、8.5g 24％的叔丁醇钾的THF溶液组成的混合物在65至70℃加热5小时。将反应混合物搅拌入500ml的乙腈和600ml水形成的混合物中并用300ml甲苯萃取三次和浓缩。用200ml水溶解残留物，用200ml的二氯甲烷萃取水相三次。浓缩合并的萃取物，将其溶于200ml的甲苯中并滴加到10ml的浓硫酸于300ml水中所形成的溶液中。
在历经室温搅拌45分钟后分离相，用氢氧化钠溶液调节水相至pH8.0，并用50ml甲苯萃取和用50ml二氯甲烷萃取两次。向水相中混入150ml的二氯甲烷并用氢氧化钠溶液调节pH至12.9，分离相并用60ml的二氯甲烷萃取水相6次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。得到17.1g的金褐色的油。将该油溶于200ml的乙醇，并利用半浓缩的硫酸调节至pH7.0-6.5并在室温下搅拌30分钟。得到17.5g的盐且其分解温度为320℃。
实施例3N-苯甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸盐在室温下搅拌由75.5g N-苯甲基-去甲茛菪烷酮-氢氯化物、60ml水、173ml甲苯和22.5ml氢氧化钠溶液组成的混合物。分离相并用87ml的甲苯萃取水相。将由合并的甲苯相、41.2g 4-甲氧基苯甲基胺和0.22g p-TsOH组成的混合物在脱水器上加热5小时，至沸腾。浓缩反应混合物。得到95g N-苯甲基-3-(4-甲氧基苄基亚氨基)-茛菪烷，其无需另外提纯即进行继续操作。
将由95g N-苯甲基-3-(4-甲氧基苄基亚氨基)-茛菪烷、240ml DMSO、16.8g 24％的叔丁醇钾的THF溶液组成的混合物在65至70℃加热5小时。反应混合物分配在300ml的甲苯和900ml的水之间，用各300ml的甲苯萃取水相两次。将合并的甲苯相缓慢搅拌入960ml水和21.7ml浓缩的硫酸所形成的混合物中。
在室温下搅拌60分钟后分离相，用氢氧化钠溶液调节水相至pH8.0，用300ml甲苯洗涤和用食盐使其饱和。向水相中混入150ml的二氯甲烷并用氢氧化钠溶液调节pH至12.9，分离相并用150ml的甲苯萃取水相3次。浓缩合并的有机相。得到54.5g的棕色油形式的产物。
用330ml乙醇和6.67ml的水形成的混合物溶解该产物并用35ml 32％的硫酸调节pH至8.6。过滤生成的沉淀并用265ml的乙醇洗涤。所得固体在50℃下干燥。得到53.8g白色结晶体形式的盐，其熔点为283.4-284.9℃，实施例4N-苯甲基-3-β-氨基去甲茛菪烷半硫酸盐在由89.5g N-苯甲基-3-α-去甲茛菪烷-二氢氯化物-半水合物、100ml水和172ml甲苯组成的混合物中混入45ml 45％的氢氧化钠溶液并进行搅拌。分离相并用86ml的甲苯萃取水相。向合并的甲苯相中混入44.8g 4-二甲基氨基苯甲醛和0.22g p-TsOH，并在脱水器上加热4小时至沸腾。浓缩反应混合物。得到104.2g N-苯甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亚甲基氨基)-茛菪烷，其无需另外提纯即进行继续操作。
将由104.2gN-苯甲基-3-α-(4-二甲基氨基苯亚甲基氨基)-茛菪烷、239mlDMSO、24g 24％的叔丁醇钾的THF溶液组成的混合物在65至70℃加热4小时15分钟。将反应混合物分布在300ml的甲苯和其中溶有21g食盐的900ml的水之间，用各300ml的甲苯萃取水相两次。将合并的甲苯用其中溶有7g食盐的300ml的水进行洗涤。将如此得到的有机相缓慢搅拌入875ml水和21.8ml浓硫酸形成的混合物中。
在室温下搅拌60分钟后分离相，用氢氧化钠溶液调节水相至pH8.0，用300ml甲苯洗涤。分离相并向水相中混入300ml的甲苯并用氢氧化钠溶液调节pH至12.7。分离有机相并用300ml的甲苯萃取水相2次。在pH12.7下浓缩合并萃取的有机相。得到58.77g(理论值的90.6％)的黄色油的产物。
用330ml乙醇和6.67ml的水形成的混合物溶解该产物并用35ml 32％的硫酸调节pH至8.6。过滤生成的沉淀并用265ml的乙醇洗涤。所得固体在50℃下干燥。得到66.65g(理论值的83.7％)白色结晶体形式的盐，其熔点为283.4-284.9℃。
权利要求
1.制备式I的N-取代的3β-氨基去甲茛菪烷或其酸加成盐的方法， 其中，R1表示选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基和C6-C10芳基-C1-C8烷基的任选取代的基。其特征在于，方法包括(a)使相应的式IIA的3-氧代去甲茛菪烷 与式IIIA的芳甲基胺反应，H2N-CH2-Ar (IIIA)其中，Ar表示任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基，且其至少具有一个选自N、O和S的杂原子；或者(b)使式IIB的3α-氨基去甲茛菪烷 与式IIIB的芳醛反应；O＝CH-Ar (IIIB)然后使分别得到的式IVA或IVB的亚胺 转化为式V的热动力学稳定的互变体或异构体； 并接着进行水解并任选地将其转化为酸加成盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1表示选自C1-C6烷基和苯基-C1-C3烷基的基团。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，Ar表示经C1-C6烷氧基和/或二-(C1-C6烷基)-氨基一取代或二取代的苯基。
4.如权利要求1至3之一所述的方法，其特征在于，式IIA的化合物与式IIIA的化合物之间的反应，或者式IIB的化合物与式IIIB的化合物之间的反应，是在脱水条件下进行的。
5.如权利要求1至4之一所述的方法，其特征在于，在有碱存在的条件下使所得到的式IVA或IVB的亚胺转化为式V的互变体或异构体。
6.如权利要求1至5之一所述的方法，其特征在于，在酸存在条件下进行式V化合物的水解反应。
7.如权利要求1至6之一所述的方法，其特征在于，各个步骤都分别在惰性稀释剂中进行，所述惰性稀释剂选自任选卤取代的烃，酰胺，腈，亚砜，醚和这些的混合物。
8.式V的N-取代的3-β-(芳基亚甲基)-氨基去甲茛菪烷， 其中R1表示选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8环烷基和C6-C10芳基-C1-C8烷基中的任选取代基；和Ar表示任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基，其至少具有一个选自N、O和S的杂原子，或者其具有式IVA或IVB的互变体或异构体。
9.如权利要求8所述的式V的3-β-(芳基亚甲基)-氨基去甲茛菪烷，其中R1表示选自C1-C6烷基和苯基-C1-C3烷基的基团，且Ar表示未取代的苯基或者为C1-C6烷氧基和/或二-(C1-C6烷基)-氨基一取代或二取代的苯基。
全文摘要
本发明涉及一种基于相应的3－氧代去甲茛菪烷或相应的3α－氨基去甲茛菪烷，制备式I的N－取代的3β－氨基去甲茛菪烷的方法，其中R
文档编号C07D451/00GK1890237SQ200480035686
公开日2007年1月3日 申请日期2004年10月5日 优先权日2003年10月16日
发明者雷纳·索博塔, 汉斯-彼得·伊格纳托 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司