具有肿瘤靶向的叶酸-pamam-熊果酸纳米药物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种具有肿瘤靶向的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物及其制备方法。该纳米药物是将叶酸（FA）和熊果酸（UA）化学联接到聚酰胺-胺型树状大分子（PAMAM）上而得到的PAMAM衍生物，FA和UA的接枝率分别为0.5%-5%和0.5-10%。具体制备方法为：先将PAMAM与缩水甘油反应，将PAMAM表面的氨基置换成羟基，再将FA和UA与PAMAM表面的羟基反应，合成含有可生物降解酸敏感酯键的FA-PAMAM-UA纳米药物。本发明的纳米药物既解决了UA水溶性差的问题，又利用肿瘤组织的增强的渗透和滞留效应（EPR）使纳米药物被动靶向到肿瘤组织中，同时能利用叶酸与肿瘤细胞表面叶酸受体的主动靶向作用选择性地浓集于肿瘤细胞，从而提高了抗肿瘤活性，降低了药物毒副作用。
【专利说明】具有肿瘤靶向的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药【技术领域】，涉及一种具有肿瘤靶向的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]熊果酸(ursolic acid, UA),又名乌索酸、乌苏酸,属α-香树脂醇型五环三職类化合物。其化学名为:3_羟基-(3β )-乌索12-烯-28-酸，分子式为C3tlH48O3，分子量为456.68，其结构式如下:
【权利要求】
1.一种具有肿瘤靶向性的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物，其特征在于:所述的纳米药物是由熊果酸、叶酸和聚酰胺-胺型树枝状大分子反应得到的PAMAM衍生物，叶酸和熊果酸的接枝率分别为0.5%-5%和0.5-10%ο
2.一种制备如权利要求1所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的方法，其特征在于:先将PAMAM表面的氨基置换成羟基，再将叶酸和熊果酸与PAMAM表面的羟基反应，合成含有可生物降解酸敏感酯键的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物。
3.根据权利要求2所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)将PAMAM和缩水甘油溶于无水甲醇中，室温N2保护下搅拌反应过夜，旋蒸除甲醇，粘稠物用纯水溶解，装入透析袋中透析，冻干，得到PAMAM-OH聚合物； (2)将PAMAM-OH聚合物和熊果酸溶于二甲基亚砜中，放入圆底烧瓶中，充N2保护，边搅拌边逐滴加入碘代2-氯-1-甲基吡啶和对二甲氨基吡唆，常温反应72 h ;然后加入叶酸、碘代2-氯-1-甲基吡啶和对二甲氨基吡啶继续反应48 h，将反应液用纯水稀释后装入透析袋中，先用磷酸盐缓冲液透析后再用纯水透析48 h，离心除去沉淀物，将上清液冻干，得到叶酸-PAMAM-熊果 酸偶联物。
4.根据权利要求3所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的制备方法，其特征在于:步骤(I)中所采用的PAMAM的代数为3飞代。
5.根据权利要求3所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的制备方法，其特征在于:步骤(2 )中参加反应的熊果酸为游离熊果酸或酰氯化的熊果酸。
6.根据权利要求3所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中ΡΑΜΑΜ-0Η:叶酸:熊果酸:碘代2-氯-1-甲基吡啶:对二甲氨基吡啶的摩尔比为 1:1~20:1~20:1.2:1.2。
7.根据权利要求3所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的制备方法，其特征在于:步骤(2)中ΡΑΜΑΜ-0Η、叶酸、熊果酸、碘代2-氯-1-甲基吡唆、对二甲氨基吡啶在反应液中的总浓度为I~25wt%。
8.根据权利要求3所述的叶酸-PAMAM-熊果酸纳米药物的制备方法，其特征在于:所述的透析袋截留分子量为2000~14000。
【文档编号】A61K31/56GK103990145SQ201410271351
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2014年6月17日 优先权日:2014年6月17日
【发明者】高瑜, 李志洪, 王超群, 陈海军, 贾力 申请人:福州大学