一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病的药物组合物，具体涉及一种含有奥达特 罗及其药学上可接受的盐的吸入型药物组合物，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，C0PD)是一种常 见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限进行性发展，与气道和肺 脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。copd发病率很高，全球coro的发病率在 4-10%，中国40岁以上人群C0PD的发生率为8. 2%，中国约有4300万C0PD患者。C0PD的 死亡率更加惊人，在中国，coro疾病死亡率排名第四，仅次于恶性肿瘤、脑血管病和心脏病； 世界每年约300万患者死于C0PD，占全球死亡总数的5%，这一数字大于肺癌和乳腺癌所致 死亡之和。因此，coro不但是常见病，而且严重威胁到了人类的健康。
[0003] 通过药物治疗，可阻止或控制C0PD的症状发生，减少疾病加重的程度和频率，改 善患者健康状况和运动耐量。C0PD临床上常用的治疗药物有支气管扩张剂、甲基黄嘌呤和 激素类药物等，其中支气管扩张剂是治疗coro的关键药物，包括短效或长效的β 2受体激 动剂、短效或长效的抗胆碱能药物和茶碱类药物，此类药物给药方式首选吸入给药，吸入治 疗不仅比口服治疗起效快，生物利用度高，并且副作用少，能有效提高患者的耐受性。
[0004] 在吸入性支气管扩张剂中，长效支气管扩张剂具有服用次数少，有效时间长等优 点，给药后可维持12小时以上，而效支气管扩张剂作用仅能维持4-6小时。吸入性长效支 气管扩张剂以长效β2受体激动剂（LABA)居多，已上市的LABA包括沙美特罗、福莫特罗、 茚达特罗等，每日服用一次或者两次。相比短效β2受体激动剂和每日两次用药的长效药 物，每日一次用药的LABA更加便于使用，而且能够提高患者依从性。
[0005] 奥达特罗（Olodaterol)是一种长效β2受体激动齐I」，化学名为6-轻 基-8_[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯）-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2Η-1，4-苯并噁嗪-3 (4Η)_酮，对β2肾上腺能受体有高度选择性。作为一种每日给药一次的长效 β2受体激动剂，奥达特罗疗效可维持24h，能够松弛气道平滑肌，显著改善患者的肺功能 (FEV1)。FDA药物顾问委员会于2013年初建议批准奥达特罗用于C(PD患者气流阻塞的长 期治疗及每日维持支气管扩张治疗。
[0006] 根据临床用药的需要，吸入型奥达特罗肺部药物组合物用于治疗coro具有其独 特的优势：给药后起效快，给药次数少，维持时间长。CN201510014898、CN201510014958、CN 201280018351、CN201280018351和CN201180039543等专利公开了奥达特罗或其复方药 物组合物的吸入型制剂，以上专利所公开的制剂形态，均为有效成分与赋形剂的简单混合， 并无特殊的靶向修饰，所制得的吸入剂无法保证其肺靶向性和生物利用度。
[0007] 本发明通过对奥达特罗进行纳米粒化，并加入稳定剂提高纳米粒稳定性，再对其 进行靶向性修饰，制得奥达特罗肺靶向纳米粒，该纳米粒可与赋形剂配伍，得到具有高度靶 向性的奥达特罗干粉吸入剂或喷雾剂。旨在提高奥达特罗的肺部靶向性、生物利用度和载 药量，降低毒副作用，提高患者的用药顺应性。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种具有高度肺靶向性，载药量高，稳定性好的奥达特罗 肺革G向纳米粒。
[0009] 本发明所述的奥达特罗肺靶向纳米粒包含的组分有：（1)奥达特罗或其盐；（2)载 体材料；（3)稳定剂；（4)肺祀向材料。
[0010] 所述的奥达特罗或其盐为奥达特罗的盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷 酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸盐。
[0011] 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其载体材料选自聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟 基乙酸共聚物中的一种或多种，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
[0012] 所述的载体材料，其用量为5~90%，优选为20~40%。
[0013] 所述的奥达特罗肺革E1向纳米粒，其稳定剂选自聚乙稀醇、泊洛沙姆188、吐温80中 的一种或多种，优选为乙烯醇。
[0014] 所述的稳定剂，其用量为载体材料用量的0. 1~20%，优选为0. 5~10%。
[0015] 所述的奥达特罗肺革E1向纳米粒，其肺革E1向材料为壳聚糖。
[0016] 所述的壳聚糖，其用量为5~80%，优选为10~30%。
[0017] 所述的奥达特罗肺革E1向纳米粒，其制备方法为： (1) 称取载体材料和奥达特罗或其盐，溶于二氯甲烷中，构成有机相；称取稳定剂溶于 纯水中，配成1~10%的溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声1~10分钟， 成乳液状； (2) 将乳液加入至1~10%的稳定剂溶液中，搅拌1~24小时，挥干二氯甲烷，得到纳米 粒； (3) 称取壳聚糖溶于醋酸溶液中，将纳米粒分散于其中，搅拌1~24小时包裹，得到壳聚 糖纳米粒，即奥达特罗肺革G向纳米粒。
[0018] 所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，经冻干处理后，可与药学上可接受的赋形剂复配， 制成干粉吸入剂或喷雾吸入剂；其药学上可接受的赋形剂为乳糖或纯化水。 具体实施方案
[0019] 以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的 保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明 的保护范围之内。
[0020] 实施例1:奥达特罗肺靶向纳米粒的制备 精密称取50mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物和10mg盐酸奥达特罗，溶于3ml二氯甲烷中， 构成有机相，精密称取400mg聚乙二醇，溶于纯水中，配制4%的聚乙二醇溶液，构成水相；将 有机相加入水相中，用探头超声仪超声2分钟，得到乳液，将乳液加入至1%的聚乙二醇溶液 中，磁力搅拌12h，挥干二氯甲烷，得到纳米粒。精密称取10mg壳聚糖，溶于醋酸溶液中，配 制1%的壳聚糖-醋酸溶液，将纳米粒分散于其中，搅拌8h进行壳聚糖包裹，得到壳聚糖包 裹的纳米粒，即奥达特罗肺祀向纳米粒。
[0021] 实施例2:奥达特罗肺靶向纳米粒的制备 精密称取60mg聚羟基乙酸和10mg盐酸奥达特罗，溶于3ml二氯甲烷中，构成有机相， 精密称取500mg泊洛沙姆188,溶于纯水中，配制5%的泊洛沙姆188溶液，构成水相；将有 机相加入水相中，用探头超声仪超声2分钟，得到乳液，将乳液加入至1%的泊洛沙姆188溶 液中，磁力搅拌l〇h，挥干二氯甲烷，得到纳米粒。精密称取20mg壳聚糖，溶于醋酸溶液中， 配制2%的壳聚糖-醋酸溶液，将纳米粒分散于其中，搅拌8h进行壳聚糖包裹，得到壳聚糖 包裹的纳米粒，即奥达特罗肺祀向纳米粒。
[0022] 实施例3:奥达特罗肺靶向纳米粒的制备 精密称取52. 5mg聚乳酸和10mg盐酸奥达特罗，溶于3ml二氯甲烷中，构成有机相，精 密称取300mg吐温80,溶于纯水中，配制3%的吐温80溶液，构成水相；将有机相加入水相 中，用探头超声仪超声2分钟，得到乳液，将乳液加入至1%的吐温80溶液中，磁力搅拌7h， 挥干二氯甲烷，得到纳米粒。精密称取15mg壳聚糖，溶于醋酸溶液中，配制1. 5%的壳聚 糖-醋酸溶液，将纳米粒分散于其中，搅拌12h进行壳聚糖包裹，得到壳聚糖包裹的纳米粒， 即奥达特罗肺靶向纳米粒。
[0023] 奥达特罗肺靶向纳米粒的粒径测定 材料：实施例1-3制备的奥达特罗肺祀向纳米粒 仪器：Malvern纳米粒度仪及ZETA电位仪 方法：取0. 5ml的奥达特罗肺革巴向纳米粒于西林瓶中，加入4. 5ml纯水稀释10倍，用Malvern纳米粒度仪及ZETA电位仪测定粒径(平均粒径）和Η)Ι。
[0024]结果：
从结果可知，本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒的粒径在100-500nm之间，PDI在0. 5以 下，粒径分布较窄，ζ电位在-3040mV之间，说明奥达特罗肺革Ε1向纳米粒稳定性较好。
[0025] 实施例5:干粉吸入剂的制备
将实施例1制得的奥达特罗-肺靶向纳米粒，用纯水稀释至一定浓度，冷冻干燥得到奥 达特罗-肺靶向纳米粒粉末。精密称取处方量奥达特罗-肺靶向纳米粒粉末，与处方量结 晶乳糖(粒径约5μm)采用等量递加法混合均匀，再与喷雾干燥乳糖(粒径约5μm)混合均 匀，将混粉灌装于胶囊中，使用时置于特定装置中给药。
[0026] 实施例6:喷雾吸入剂的制备
将实施例1制得的奥达特罗-肺靶向纳米粒，用纯水稀释至一定浓度，冷冻干燥得到奥 达特罗-肺祀向纳米粒粉末。精密称取处方量奥达特罗-肺祀向纳米粒粉末，取纯水复溶 配成溶液，将溶液灌装于喷雾剂给药装置中，使用时通过外力挤压吸入。
【主权项】
1. 本发明所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于其包含的组分有：（1)奥达特罗 或其盐；（2)载体材料；（3)稳定剂；（4)肺祀向材料。2. 如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于所述的奥达特罗或其盐为 奥达特罗的盐酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、磷酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、或琥珀酸 盐。3. 如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于所述的载体材料选自聚乳 酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚 物。4. 如权利要求3所述的载体材料，其特征在于其用量为5~90%，优选为20~40%。5. 如权利要求1所述的奥达特罗肺革E向纳米粒，其特征在于所述的稳定剂选自聚乙稀 醇、泊洛沙姆188、吐温80中的一种或多种，优选为乙烯醇。6. 如权利要求5所述的稳定剂，其特征在于其用量为载体材料用量的0. 1~20%，优选为 0. 5~10%〇7. 如权利要求1所述的奥达特罗肺革E1向纳米粒，其特征在于所述的肺革E1向材料为壳聚 糖。8. 如权利要求7所述的壳聚糖，其特征在于其用量为5~80%，优选为10~30%。9. 如权利要求1所述的奥达特罗肺祀向纳米粒，其特征在于其制备方法为： (1) 称取载体材料和奥达特罗或其盐，溶于二氯甲烷中，构成有机相；称取稳定剂溶于 纯水中，配成1~1〇%的溶液，构成水相；将有机相加入水相中，用探头超声仪超声1~1〇分钟， 成乳液状； (2) 将乳液加入至1~10%的稳定剂溶液中，搅拌1~24小时，挥干二氯甲烷，得到纳米 粒； (3) 称取壳聚糖溶于醋酸溶液中，将纳米粒分散于其中，搅拌1~24小时包裹，得到壳聚 糖纳米粒，即奥达特罗-肺革G向纳米粒。10. 如权利要求1所述的奥达特罗肺靶向纳米粒，其特征在于其经冻干处理后，可与药 学上可接受的赋形剂复配，制成干粉吸入剂或喷雾吸入剂；其药学上可接受的赋形剂为乳 糖或纯化水。
【专利摘要】一种奥达特罗肺的肺靶向纳米粒，属于药物制剂领域。具体地，该纳米粒由奥达特罗或其盐、载体材料、稳定剂和肺靶向材料组成。本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒，可与一种或多种药学上可接受的填充剂组合，制成吸入喷雾剂或吸入粉雾剂。本发明的奥达特罗肺靶向纳米粒，具有载药量高，稳定性好，可降低药物毒副作用等优势；且具有高度肺靶向性，生物利用度高，有较高的临床使用价值。
【IPC分类】A61K9/14, A61P11/00, A61K31/538, A61K47/32, A61K47/38, A61K47/34
【公开号】CN105310986
【申请号】CN201510647463
【发明人】刁媛媛, 张庭
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2015年10月9日