一种埃索美拉唑冻干粉针及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种埃索美拉唑冻干粉针及其制备方法，是将主剂埃索美拉唑、辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂、PH调节剂和注射用水按1:0.45～0.65:0.25～0.5:50的重量比配制后置于搅拌罐中，通入惰性气体在真空状态下加速搅拌至发泡，再经过滤分装、预处理、冷冻干燥得埃索美拉唑冻干粉针成品。本发明在制备过程中，通过采用真空发泡技术，大量减少了药液中的水分，使药液的冷冻干燥时间仅为现有工艺的50%，且发泡后物料的比表面积显著增大，药品性质得到明显改善，制得的粉针成品体积膨松，不易结块，复溶性好，澄明度高，不仅在耐热性能上具有优势，而且注射后能保持药物的药理活性，药物的生物利用度大大提高。
【专利说明】一种埃索美拉唑冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于一种药物制剂，具体涉及一种埃索美拉唑冻干粉针及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是世界上第一个可用于临床的静脉途径给 药的异构体质子泵抑制剂，其作用较强。其作用机理为在酸化条件下的质子化，转变为具有 抑制H+/K+-ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速与H+/K+-ATP酶上半胱氨酸的巯基结合形 成二硫键，从而使酶失活，特异性抑制胃壁细胞内H+/K+-ATP酶活性从而抑制胃酸分泌。埃 索美拉唑是一种质子泵抑制剂，较其他的相比具有更强更持久的胃酸抑制能力，埃索美拉 唑的代谢个体差异和副作用均较小。临床应用表明，埃索美拉唑在控制胃及十二指肠溃疡、 胃食管反流性疾病及反流性食管炎所引起的上腹部疼痛、反酸及嗳气等症状方面，具有起 效快，作用持久稳定，副作用小，疗程短，疗效可靠等优点。
[0003] CN102973524A公开了"一种埃索美拉唑冻干粉针剂及其制备方法"，该针剂的埃 索美拉唑和依地酸二钠和/或依地酸钙钠的重量比为1:0. 01?0. 1，PH值为9. 5?11. 5。 制备方法是将依地酸二钠和/或依地酸钙钠溶于注射用水中，氢氧化钠调PH值为10. 5? 12. 5,加入埃索美拉唑搅拌至溶解，补充注射用水至全量得药液，再将所得药液采用超滤除 热源，超滤后的药液经除菌过滤、灌装冻干得粉针。该方法所得产品有关物质低，存放过程 中有关物质无明显增长，含量无明显下降，但冻干时间长达20多小时，且本身埃索美拉唑 难溶于水，冻干成块状后更加难以复溶，复溶后澄明度难以保证。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术的不足而提供一种药物的药理活性强、生物利用 度高、耐热性能优越，且冻干时间短、能源消耗低的一种埃索美拉唑冻干粉针及其制备方 法。
[0005] 本发明的目的是这样实现的：一种埃索美拉唑冻干粉针，包括主剂埃索美拉唑、辅 剂、PH调节剂和注射用水，其特征在于：所述的主剂埃索美拉唑与辅剂、PH调节剂和注射用 水的重量比为1:0. 45?0. 65:0. 25?0. 5:50 ;所述的埃索美拉唑冻干粉针按如下方法制 备：将主剂埃索美拉唑溶于注射用水搅拌至澄清，加入辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂混 合搅拌均匀置于搅拌罐中，通入惰性气体在真空状态下加速搅拌至发泡，经过滤分装、预处 理、冷冻干燥得埃索美拉唑冻干粉针成品。
[0006] 所述的主剂埃索美拉唑与辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂的重量百分比为：埃 索美拉唑60%?70%、保护剂26%?30%、稳定剂2%?4%、赋形剂3%?6%。
[0007] 所述的保护剂为蔗糖、Pluronic-F68、海藻糖、山梨糖、松三糖、山梨醇、水苏糖、 棉子糖、果糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖、树胶醛醣、木糖、核酸糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、甘露 醇、木糖醇、苏糖醇、甘油中的至少一种。
[0008] 所述的稳定剂为明胶、聚乙稀吡咯烷酮、卵白蛋白、胶原蛋白、硫酸软骨素、肌动蛋 白、肌浆球蛋白、动力蛋白、激动素、人血清白蛋白的至少一种。
[0009] 所述的赋形剂为精氨酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸和甘油的至少一种。
[0010] 所述的PH调节剂为25mM pH7. 2的磷酸盐缓冲液、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、组氨 酸、柠檬酸钠、丁二酸钠、碳酸氢铵、碳酸盐的一种。
[0011] 所述的惰性气体为n2、C02、CH4、H 2的一种。
[0012] 一种制备埃索美拉唑冻干粉针的方法，其特征在于包括如下步骤：
[0013] ①药液配制：称取重量份的埃索美拉唑溶于四分之三的注射用水中，在25°C室温 条件下搅拌至澄清，得药液A ;称取重量份的辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂加入药液A 中，混合搅拌均匀，调PH至4?10,补充注射用水至全量，得药液B ;
[0014] ②真空发泡：将药液B置于真空搅拌罐中，真空泵的输出频率为35Hz，手动调节真 空度为50Pa，稳定3?5分钟后开始搅拌，在搅拌的同时通入惰性气体，加速搅拌至发泡，关 闭手动调节阀，将罐内真空度迅速降到l〇Pa以下，温度降至0?5°C，得药液C ;
[0015] ③预处理：将药液C过滤分装，半盖瓶塞，置于冷冻干燥机隔板上进行预处理，搁 板温度设定为15°C，预处理时间为20?40分钟；
[0016] ④冷冻干燥：一次干燥调节搁板温度至-35?-45°C，在4小时内升温至10°C，持 续干燥2?2. 5小时；二次干燥将搁板温度以0. 7°C /min升温至25?31 °C，持续干燥 7. 5?8. 5小时得埃索美拉唑冻干粉针成品。
[0017] 所述的步骤②中通入惰性气体的流量为0. 8?1. 2m3/h，时间为20?40分钟。
[0018] 所述的步骤②中加速搅拌的速度为1800?2200转/分
[0019] 与现有技术相比，本发明的主要优点在于：
[0020] 1、本发明在主剂埃索美拉唑中配入保护剂、稳定剂和赋形剂等辅剂，其中选用蔗 糖、Pluronic-F68、海藻糖、山梨糖、松三糖、山梨醇、水苏糖、棉子糖、果糖、甘露糖、麦芽糖、 乳糖、树胶醛醣、木糖、核酸糖、鼠李糖、半乳糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、苏糖醇、甘油中的 一种或几种作为保护剂，该类保护剂可以在干燥过程中代替水分围绕在生物活性材料周 围，提高物料分子结构的强度，同时避免物料直接暴露在周围环境中，防止物料在干燥过程 中变性。选用明胶、聚乙稀吡咯烷酮、卵白蛋白、胶原、硫酸软骨素、肌动蛋白、肌浆球蛋白、 动力蛋白、激动素、人血清白蛋白的一种或几种作为稳定剂，在干燥过程中可以增强物料的 粘性，使产生的泡沫结构稳定、不易破裂，给物料提供保护，干燥后的泡沫状药品仍易于复 水使用。选用精氨酸、蛋氨酸等氨基酸，甘油，乙二胺四乙酸的一种或几种作为赋形剂，氨基 酸因为可以去除氧化作用、脱酰胺作用，可以稳定蛋白质结构，因而提高生物活性材料的稳 定性，甘油可作为干燥泡沫的多元醇类保护剂和塑化剂；乙二胺四乙酸可以去除溶液中的 金属离子，避免金属离子破坏自由基反应，同时甘油可以作为表面活性剂增加其它成分的 溶解度，可以减小在发泡过程中生物分子由于表面张力引起的活性损失，增强泡沫的稳定 性，提高泡沫的复水性能，有助于在泡沫干燥结束后药品的复水使用。
[0021] 2、本发明在制备过程中采用真空发泡技术，选用不会产生化学反应，不会改变药 品性质的惰性气体作为物理发泡剂，将配制好的药液在真空状态下边搅拌边通入惰性气 体，使其膨胀成泡沫状，经过滤、分装和预处理后，再在真空下加热完成一、二次干燥，由于 发泡过程中会带走大量水分，因此，一次干燥温度位可远高于传统冷冻干燥法的一次干燥 温度位，干燥时间显著缩短，仅为现有工艺干燥时间的50%。
[0022] 3、本发明采用泡沫冷冻干燥工艺发泡后物料的比表面积显著增大，药品性质情况 得到明显改善，制得的粉针成品体积膨松，不易结块，复溶性好，澄明度高，不仅在耐热性能 上具有优势，而且注射后能保持药物的药理活性，药物的生物利用度大大提高。
【具体实施方式】：
[0023] 以下实施例对本发明做进一步的描述：
[0024] 实施例1 :
[0025] 配方：
[0026]
【权利要求】
1. 一种埃索美拉唑冻干粉针，包括主剂埃索美拉唑、辅齐?、PH调节剂和注射用水，其 特征在于：所述的主剂埃索美拉唑与辅剂、PH调节剂和注射用水的重量比为1:0.45? 0. 65:0. 25?0. 5:50 ;所述的埃索美拉唑冻干粉针按如下方法制备：将主剂埃索美拉唑溶 于注射用水搅拌至澄清，加入辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂混合搅拌均匀置于搅拌罐 中，通入惰性气体在真空状态下加速搅拌至发泡，经过滤分装、预处理、冷冻干燥得埃索美 拉唑冻干粉针成品。
2. 根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑冻干粉针，其特征在于所述的主剂埃索美拉 唑与辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂的重量百分比为：埃索美拉唑60%?70%、保护剂 26%?30%、稳定剂2%?4%、赋形剂3%?6%。
3. 根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑冻干粉针，其特征在于所述的保护剂为蔗 糖、Pluronic-F68、乳糖、山梨醇、木糖醇和甘油的至少一种。
4. 根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑冻干粉针，其特征在于所述的稳定剂为明 胶、卵白蛋白、胶原蛋白的至少一种。
5. 根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑冻干粉针，其特征在于所述的赋形剂为精氨 酸、蛋氨酸、乙二胺四乙酸和甘油的至少一种。
6. 根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑冻干粉针，其特征在于所述的PH调节剂为 25mM pH7. 2的磷酸盐缓冲液、磷酸钠、碳酸氢铵的一种。
7. 根据权利要求1所述的一种埃索美拉唑冻干粉针，其特征在于所述的惰性气体为 N2、C02、CH4 的一种。
8. -种制备制备权利要求1所述埃索美拉唑冻干粉针的方法，其特征在于包括如下步 骤： ① 药液配制：称取重量份的埃索美拉唑溶于四分之三的注射用水中，在25°C室温条件 下搅拌至澄清，得药液A ;称取重量份的辅剂包括保护剂、稳定剂和赋形剂加入药液A中，混 合搅拌均匀，调PH至4?10,补充注射用水至全量，得药液B ; ② 真空发泡：将药液B置于真空搅拌罐中，真空泵的输出频率为35Hz，手动调节真空度 为50Pa，稳定3?5分钟后开始搅拌，在搅拌的同时通入惰性气体，加速搅拌至发泡，关闭手 动调节阀，将罐内真空度迅速降到l〇Pa以下，温度降至0?5°C，得药液C ; ③ 预处理：将药液C过滤分装，半盖瓶塞，置于冷冻干燥机隔板上进行预处理，搁板温 度设定为15°C，预处理时间为20?40分钟； ④ 冷冻干燥：一次干燥调节搁板温度至-35?-45°C，在4小时内升温至10°C，持续干 燥2?2. 5小时；二次干燥将搁板温度以0. 7°C /min升温至25?31 °C，持续干燥7. 5? 8. 5小时得埃索美拉唑冻干粉针成品。
9. 根据权利要求8所述的一种制备权利要求1所述埃索美拉唑冻干粉针的方法，其特 征在于所述的步骤②中通入惰性气体的流量为0. 8?1. 2m3/h，时间为20?40分钟。
10. 根据权利要求8所述的一种制备权利要求1所述埃索美拉唑冻干粉针的方法，其特 征在于所述的步骤②中加速搅拌的速度为1800?2200转/分。
【文档编号】A61P1/04GK104146967SQ201410331220
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2014年7月11日
【发明者】刘昔平, 徐林华, 刘浏, 陈杰枫, 梅媛, 王萍, 程波, 陈晨 申请人:武汉普生制药有限公司