本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种对流传热式冷冻干燥制备三七总皂苷冻干粉或其组合物的方法。
背景技术：
：物料的冷冻干燥过程中，为让固态水(冰)持续升华形成气体，目前通用的给热方式有容积加热与表面加热。表面加热又分辐射加热与接触加热(传导与对流)，它们分别通过发热体的热辐射或接触板层的热传导来实现热交换的目的，以对流方式加热的冷冻干燥方式目前未见报道或应用；容积加热目前多指微波加热，但目前规模化应用于产业化生产的还不多。理论上，表面加热的冷冻干燥方式比较容易引起物料表面结焦，微波加热的冷冻干燥模式则基本能够避免这种现象，但微波剂量控制不好时，容易出现熔融，影响冻干的继续。为了缩短冻干时间，更主要是降低冻干能耗，有人提出了组合冷冻干燥的技术理念，如热风循环-冷冻干燥技术的应用等。由于实际操作的问题，这些理念最终也未能有效应用于产业化的生产中去。由于现有冻干工艺的限制，三七总皂苷冻干时间较长，产品含水量较高，且每批产品之间水溶性及脂溶性存在极大差异，针对上述问题，通过改进冻干工艺，改善产品的稳定性，提出了本发明。技术实现要素：本发明的目的是提供一种对流传热式冷冻干燥制备三七总皂苷冻干粉或其组合物的方法。本发明方法制备所得三七总皂苷冻干粉或其组合物中，三七总皂苷含量为95％～100％。本发明所述对流传热式冷冻干燥法包括配制与冻干两个步骤。优选地，配制方法包括以下步骤：取三七总皂苷或其组合物加水、有机溶媒或水与有机溶媒的混合液在20℃～50℃下使溶解，制成含三七总皂苷为0.5％～20％的溶液。优选地，有机溶媒为叔丁醇、冰乙酸或无水乙醇之中任一种。优选地，流传热式冷冻干燥包括如下步骤：1)配液及预冻：取三七总皂苷或其组合物加水、有机溶媒或水与有机溶媒的混合液使溶解，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h-3h内持续降温至0℃～-30℃，并在该温度维持0.5h-3h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h-3h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-15℃～-60℃，并在-15℃～-60℃下维持0.5h-3h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至2Pa～30Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内连续或间歇地通入瞬时为腔体体积0.001～0.05倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至100～400Pa，持续0.5h-3h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水气体，将冻干柜内板层温度由基础温度-15℃～-60℃提升至0℃～-30℃，保持0.5-3h；4)解析：升华结束后，微调气体通入量，调整冻干柜内板层温度为20℃-40℃，控制真空度为120±50Pa，并在此条件下维持0.5h-3h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa～5Pa并保持1～3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。优选地，步骤3)所述蒸汽为水饱和蒸汽，绝对压力在0.10MPa-0.60MPa。优选地，步骤3)所述无水气体为空气、氮气或氩气，绝对压力在0.10MPa-0.60MPa。经过发明人的研究，发现饱和蒸汽内含的显热比干热空气大得多，可提供足够让水分子由固态转为气态所需的汽化潜热(2.8kJ/g冰)，无需额外安装热泵对空气进行加热；同时，蒸汽减压膨胀时释放出的动能，足可以克服表面张力束缚而把水气推离物料表面，混合水气经后箱捕获复结成冰；由于没有额外增加不凝气体，真空泵无需增加功率就可以让腔体又维持在相对稳定的高负压状态；再者，水、汽是动态混合体，用水蒸汽代替干热气体作为传热介质，不会导致物料过热而结焦，保留了物料的良好外观与优良品质，又继承了便于洁净生产的优势。本发明提出在冷冻干燥过程中增加对流传热方式。理论上，对流传热方式在真空环境下已经几乎是不可能实现，但本处人为创造一个对流方式传热的环境，使对流传热方式得以实现，大大提高了传热效率；首先，利用蒸汽以对流方式传热使物料上层的冰优先获得足够的潜热而升华，后配合板层的传导方式加热，使下部冰也迅速获得足够的潜热而持续 升华，这样，热传导与热对流两种热传递方式优劣势得以互补。与现有冷冻干燥技术相比，本发明更巧妙地让后升华气体利用先升华气体留下的通路，升华更顺畅，达到完全与快速干燥的目的，并提高干燥效率，为冷冻干燥方法增加新理念。本发明提供的一种对流传热式冷冻干燥制备三七总皂苷冻干粉或其组合物的方法具有以下优点：1、充分发挥热传导方式与热对流方式传热的长处我们知道，低压条件下，热对流方式传热已经几乎是不可能，常压状态下虽然可以利用对流方式传热，但水分子由液态变成气态所需的潜热较低压条件下又成倍增加，对物料干燥不利。因此，本发明在减压干燥过程中，动态地注入水饱和蒸汽，与待干燥物料中的水分子交换能量后，一同经抽气阀送出腔体外，这过程维持真空度在50-1000Pa之间，一方面大大降低水分子气化潜热值，加速水分子运动；另一方面又及时恰到好处的提供显热，有利于水分子的气化。2、巧妙利用蒸汽减压时释放出的动能蒸汽瞬间减压时释放出动能，这些动能刚好又可以利用于推动已经气化的水分子的排放，加速水分的蒸发，缩短干燥时间。本发明为蒸汽加热在前板层加热在后，使上层的冰优先升华，下层冰后升华。与现有冷冻干燥技术相比，本发明更巧妙地让后升华气体利用先升华气体留下的通路，升华更顺畅，达到完全与快速干燥的目的，并提高干燥效率50％以上。3、本发明制成的三七总皂苷冻干粉或其组合物，加水或无水乙醇溶解时均为澄清溶液，无沉淀生成，质量稳定。4、本发明根据三七总皂苷的自身固有特征，研究出适合三七总皂苷的冷冻干燥参数，用本发明限定的冷冻干燥方法制备所得产品，与现有冷冻干燥方法所得三七总皂苷冻干产品相比，干燥时间显著缩短。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的浓度百分数是溶质体积百分数，g/v表示溶液的 溶质体积比。实施例1：1)配液及预冻：取三七总皂苷加水溶解，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至-5℃，并在该温度维持0.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-25℃，并在-25℃下维持0.5h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至2Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内连续地通入瞬时为腔体体积0.001倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至100Pa，持续0.5h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水空气，将冻干柜内板层温度由基础温度-25℃提升至-5℃，保持0.5h；4)解析：升华结束后，微调空气通入量，调整冻干柜内板层温度为20℃，控制真空度为70Pa，并在此条件下维持0.5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为95.0％、95.3％、95.5％。实施例2：1)配液及预冻：取三七总皂苷加叔丁醇，在30℃下溶解成含三七总皂苷2％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至0℃，并在该温度维持0.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-30℃，并在-30℃下维持0.5h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至5Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内间歇地通入瞬时为腔体体积0.005倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至150Pa，持续0.5h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水空气，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至0℃，保持1h；4)解析：升华结束后，微调空气通入量，调整冻干柜内板层温度为25℃，控制真空度为90Pa，并在此条件下维持1h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达25℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，调整冻干柜内的真空度至1.5Pa并保持1.5h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为97.0％、97.2％、97.1％。实施例3：1)配液及预冻：取三七总皂苷加入冰乙酸，在25℃下溶解成含三七总皂苷4％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在3h内持续降温至-5℃，并在该温度维持0.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在3h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-30℃，并在-30℃下维持0.5h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至10Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内连续地通入瞬时为腔体体积0.01倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至200Pa，持续1h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水氮气，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至-5℃，保持1h；4)解析：升华结束后，微调氮气通入量，调整冻干柜内板层温度为30℃，控制真空度为100Pa，并在此条件下维持1h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达30℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至2Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为96.2％、96.3％、96.1％。实施例4：1)配液及预冻：取三七总皂苷加入无水乙醇，在35℃下溶解成含三七总皂苷10％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1h内持续降温至-30℃，并在该温度维持3h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-60℃，并在-60℃下维持3h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至20Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内间歇地通入瞬时为腔体体积0.005倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至250Pa，持续0.5h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水氮气，将冻干柜内板层温度由基础温度-60℃提升至-30℃，保持1h；4)解析：升华结束后，微调氮气通入量，调整冻干柜内板层温度为30℃，控制真空度为120Pa，并在此条件下维持1.5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达30℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至3Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为96.0％、96.3％、96.1％。实施例5：1)配液及预冻：取三七总皂苷加入含水量为10％的叔丁醇，在40℃下溶解成含三七总皂苷10％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1.5h内持续降温至-5℃，并在该温度维持1h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-25℃，并在-25℃下维持1h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至30Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内连续地通入瞬时为腔体体积0.02倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至300Pa，持续3h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水氩气，将冻干柜内板层温度由基础温度-25℃提升至-5℃，保持1h；4)解析：升华结束后，微调氮气通入量，调整冻干柜内板层温度为35℃，控制真空度为150Pa，并在此条件下维持3h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过35℃后，调整冻干柜内的真空度至4Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为99.0％、99.6％、99.3％。实施例6：1)配液及预冻：取三七总皂苷加入含冰乙酸5％的水溶液，在30℃下溶解成含三七总皂苷20％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在2h内持续降温至-10℃，并在该温度维持1h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在2h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-30℃，并在-30℃下维持1h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至50Pa；3)升华：维持板层温度不变，往柜内间歇地通入瞬时为腔体体积0.05倍量的蒸汽，控制柜内瞬间压力升至400Pa，持续1.5h；维持真空度不变，把通入的蒸汽换为无水氩气，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至-10℃，保持3h；4)解析：升华结束后，微调氩气通入量，调整冻干柜内板层温度为40℃，控制真空度为170Pa，并在此条件下维持1.5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达40℃且至少两支产品温度探头超过40℃后，调整冻干柜内的真空度至5Pa并保持3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为99.7％、99.6％、100.0％。对比例1：1)配液及预冻：取三七总皂苷加水溶解，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至-5℃，并在该温度维持0.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-25℃，并在-25℃下维持0.5h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至2Pa；3)升华：维持板层温度不变，持续0.5h；维持真空度不变，将冻干柜内板层温度由基础温度-25℃提升至-5℃，保持0.5h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为20℃，控制真空度为70Pa，并在此条件下维持0.5h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至1Pa并保持1h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为95.0％、94.6％、94.8％。对比例2：1)配液及预冻：取三七总皂苷加叔丁醇，在30℃下溶解成含三七总皂苷2％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.5h内持续降温至0℃，并在该温度维持0.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-30℃，并在-30℃下维持0.5h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至5Pa；3)升华：维持板层温度不变，持续0.5h；维持真空度不变，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至0℃，保持1h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为25℃，控制真空度为90Pa，并在此条件下维持1h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达25℃且至少两支产品温度探头超过25℃后，调整冻干柜内的真空度至1.5Pa并保持1.5h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为93.9％、94.0％、93.8％。对比例3：1)配液及预冻：取三七总皂苷加入冰乙酸，在25℃下溶解成含三七总皂苷4％的溶液， 滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在2h内持续降温至-5℃，并在该温度维持3h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在2h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-30℃，并在-30℃下维持3h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至10Pa；3)升华：维持板层温度不变，持续15h；维持真空度不变，将冻干柜内板层温度由基础温度-30℃提升至-5℃，保持10h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为30℃，控制真空度为100Pa，并在此条件下维持10h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达30℃且至少两支产品温度探头超过30℃后，调整冻干柜内的真空度至2Pa并保持2h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为92.0％、92.8％、92.9％。对比例4：1)配液及预冻：取三七总皂苷加入含水量为10％的叔丁醇，在40℃下溶解成含三七总皂苷10％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在1.5h内持续降温至-5℃，并在该温度维持2.5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在1.5h的时间之内持续降温，将冻干柜内板层温度降至-25℃，并在-25℃下维持2.5h，然后维持板层温度不变，抽真空减压至30Pa；3)升华：维持板层温度不变，持续18h；维持真空度不变，将冻干柜内板层温度由基础温度-25℃提升至-5℃，保持13h；4)解析：升华结束后，调整冻干柜内板层温度为35℃，控制真空度为150Pa，并在此条件下维持8h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达35℃且至少两支产品温度探头超过35℃后，调整冻干柜内的真空度至4Pa并保持3h，结束冻干操作，打开柜门，出料。以上操作重复三个批次。经检测，三七总皂苷含量为93.6％、93.6％、93.8％。不同方法制备的三七总皂苷冻干粉剂比较：对实施例1-6、以及对比例1-4的三七总皂苷冷冻干燥效果进行比较，水分按《中华人民共和国药典》2010年版一部附录ⅨH第一法 (烘干法)检测，结果见表1。表1：三七总皂苷冻干粉的干燥情况比较性状含水量(％)干燥时间(小时)实施例1疏松状物0.104.5实施例2疏松状物0.066.0实施例3疏松状物0.1311.0实施例4疏松状物0.1412.0实施例5疏松状物0.0913.0实施例6疏松状物0.0715.0对比例1疏松状物6.174.5对比例2疏松状物5.386.0对比例3萎缩粘稠物0.1647.0对比例4萎缩粘稠物0.1850.0结论：从表1数据可以看出，对比例1、2除通蒸汽步骤外，所有操作与具体参数与实施例1、2分别完全相同，但利用本发明的制备方法，水分含量显著低于对比例；对比例3、4与实施例3、4水分较接近，但利用本发明的制备方法，干燥时间显著低于对比例，且产品性状好。证明本发明在冷冻干燥过程中使用蒸汽加热加速热传导及热对流是可行的，并且效果显著。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页1 2 3