本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种抗癫痫的托吡酯颗粒及其制备方法。
背景技术：
托吡酯的化学名称：2，3：4，5-双-氧-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯结构式为：
托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者，其抗癫痫作用有三个机制：1、托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放；2、托吡酯可以增加γ-氨基丁酸(GABA)激活GABA-A受体的频率，加强氯离子内流，从而增强抑制性中枢神经递质的作用；3、托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，降低兴奋性中枢神经递质的作用。托吡酯由美国强生制药公司(Johnson&Johnson)开发，1980年首次在实验室合成，1986年用于治疗首例癫痫病人，1995年在英国首次上市，FDA于1996年批准用于治疗成人原发性部分性癫痫，商品名为TOPAMAX，剂型为片剂和胶囊，于2000年批准用于儿童癫痫治疗，2004年又批准该药用于成人偏头痛的预防。托吡酯片于1999年获准在我国上市，中文商品名为妥泰。2014年5月日本药监局批准托吡酯颗粒上市，商品名为TOPINA，规格为0.1g，每1g内容物中含100mg托吡酯。
国内关于托吡酯相关的专利主要有：
专利CN104188920 A公开了一种托吡酯颗粒及其制备方法，其中先形成环糊精包合物，然后再与其他药用辅料结合，最终得到的托吡酯颗粒的稳定性显著性的提高，但溶出所需要的时间明显延长。
专利CN10341750 A公开了一种托吡酯药物组合物，其中组合物加入预胶化淀粉，增加了托吡酯活性成分的稳定性，从而保证了组合物的质量及安全性，节约了成本，制粒后 成品粒度分布均匀，加速试验证实稳定性较高，但预胶化淀粉可能会影响溶出。
专利CN103462936 A公开了一种装有托吡酯片剂的胶囊，其中含有托吡酯速释片剂和缓释片剂，减少了患者服药的麻烦，是药物在体内，减少了患者服药的麻烦，使药物在体内的浓度呈现一个平稳的趋势，缓慢释放出处于有效浓度范围内的药物，增加了患者的依从性，提高了对疾病的治疗效果，但胶囊不适给吞咽有困难的人。
专利CN1988889A公开了缓释托吡酯制剂和制备托吡酯制剂的方法，所述缓释托吡酯制剂采用二次离子进行制备，所采用的固体分散体是熔融法，需要加热温度过高，容易使药物和载体分解不足。
专利CN1905857A公开了液体剂型的托吡酯的受控释放，制备工艺较为复杂。
由于托吡酯原料微溶于水，现有技术普遍存在药物溶出慢，极大影响药物的疗效或者药物溶出度满足要求，制备工艺较复杂，成本高，且不利于工业化生产。
技术实现要素：
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种快速溶出且工艺简单的托吡酯颗粒。
根据Noyes-Whitney方程，提高药物溶出度比较有效的方法是增加其比表面积。一般情况下，增加比表面积的方法是减小其粒径。常用的减小药物颗粒粒径的方法主要有气流粉碎法、球磨法、固体分散体法等。本发明人首先尝试用气流粉碎法来改善药物溶出。试验显示，托吡酯的溶出有明显提高，但由于静电作用增强，药物较难混合均匀，导致制剂含量均匀度较差。随后，发明人又将托吡酯与普通亲水性辅料共制粒，该方法可增加药物的亲水性，一定程度上提高其溶出度，但总体效果较差。
发明人经过大量的试验发现，惊喜的发现处方中加入适量的无水吸入乳糖，托吡酯的溶出速度得到明显加快。分析原因可能是无水吸入乳糖粒径较小，比表面积大，极易被水润湿，和原料共制粒后能够有效的包裹原料，对于托吡酯可能起到增强表面活性的作用，从而大大地提高了托吡酯的溶出度。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种托吡酯颗粒，托吡酯颗粒由托吡酯、乳糖、药学上可接受的辅料以及纯化水组成。由如下方法制备而成：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，过100目筛备用；乳糖及其它药用辅料过80目筛，备用；
2)混合：称取处方量的托吡酯原料、乳糖及其他药用辅料加入高效湿法混合制粒机中混合15min；
3)制粒：称取处方量的纯化水加入高效湿法混合制粒机中制软材，用摇摆式颗粒机整湿颗粒，筛网目数为16目；
4)干燥：将湿颗粒置于热风循环干燥箱中，设置干燥温度为50℃，干燥120min；
5)筛分：干燥结束，采用振荡筛粉过滤机进行颗粒筛分，收集1号筛和和5号筛之间的颗粒，然后分装即得。
优选地，如上所述的托吡酯颗粒的制备工艺，所述的乳糖选自无水吸入乳糖。
优选地，如上所述的托吡酯颗粒的制备工艺，其中所述的其他药用辅料选自甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。优选为甘露醇和山梨糖醇的一种或两种。
与现有技术相比，本发明的托吡酯颗粒剂具有以下优点：
(1)颗粒剂相对于片剂而言，无崩解过程，因而药物溶出更快，更适于癫痫发作病人的给药。
(2)本发明的颗粒剂加入无水吸入乳糖，溶出效果显著，在溶出试验发现，5min溶出度为95％以上。
(3)托吡酯颗粒剂中含有的成分简单，颗粒剂的制备方法简单易操作，适合工业化大生产。
具体实施例
实施例1
处方：200袋的处方
制备工艺：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，过100目筛备用；无水吸入乳糖及其它药用辅料过80目筛，备用；
2)混合：称取处方量的托吡酯原料、乳糖及其他药用辅料加入高效湿法混合制粒机中混合15min；
3)制粒：称取处方量的纯化水加入高效湿法混合制粒机中制软材，用摇摆式颗粒机整湿颗 粒，筛网目数为16目；
4)干燥：将湿颗粒置于热风循环干燥箱中，设置干燥温度为50℃，干燥120min；
5)筛分：干燥结束，采用振荡筛粉过滤机进行颗粒筛分，收集1号筛和和5号筛之间的颗粒，然后分装即得。
实施例2
处方：200袋的处方
实施例3
处方：200袋的处方
实施例4
处方：200袋的处方
实施例5
处方：200袋的处方
实施例6
处方：200袋的处方
实施例7
处方：200袋的处方
对比实施例1
处方：200袋的处方
对比实施例2
处方：200袋的处方
制备工艺：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，过100目筛备用；乳糖及其它药用辅料过80目筛，备用；
2)混合：称取处方量的托吡酯原料、乳糖及其他药用辅料加入高效湿法混合制粒机中混合15min；
3)制粒：称取处方量的纯化水加入高效湿法混合制粒机中制软材，用摇摆式颗粒机整湿颗粒，筛网目数为16目；
4)干燥：将湿颗粒置于热风循环干燥箱中，设置干燥温度为50℃，干燥120min；
5)筛分：干燥结束，采用振荡筛粉过滤机进行颗粒筛分，收集1号筛和和5号筛之间的颗粒，然后分装即得。
对比实施例3
处方：200袋的处方
制备工艺：
1)粉碎：托吡酯原料粉碎，过100目筛备用；无水吸入乳糖及其它药用辅料过80目筛，备用；
2)混合：称取处方量的托吡酯原料、乳糖及其他药用辅料加入高效湿法混合制粒机中混合15min；
3)制粒：称取处方量的5％HPC-SL水溶液(w/w)加入高效湿法混合制粒机中制软材，用摇摆式颗粒机整湿颗粒，筛网目数为16目；
4)干燥：将湿颗粒置于热风循环干燥箱中，设置干燥温度为50℃，干燥120min；
5)筛分：干燥结束，采用振荡筛粉过滤机进行颗粒筛分，收集1号筛和和5号筛之间的颗粒，然后分装即得。
对比实施例4
1000袋的处方
制备方法：
1)将托吡酯、环糊精及其它辅料在50-60℃干燥5小时，100目筛备用；
2)按处方量称取环糊精制成50-60℃饱和水溶液，然后置于高速搅拌机中，开启搅拌，转速900r/min；
3)将处方量的托吡酯溶于少量的50％乙醇水溶液中，然后缓慢滴加到上述饱和环糊精水溶液中，制得环糊精包合物；
4)将环糊精包合物过100目筛，然后和其他辅料均匀后制软材，过20目筛60℃干燥，过20目筛整粒，即得。
对比实施例5
处方：200袋的处方
验证实施例
溶出度测定：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5分钟、10分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取托吡酯对照品约11mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(1:1)为流动相，以示差折光检测器测定，柱温与检测池温度均为50℃，流速为0.6ml/min。精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，限度为标示量的80％，应符合规定。测定结果如表1。
表1 各实施例测定结果
由表1的试验结果可知，本发明实施例1-7制备的托吡酯颗粒在5min内几乎完全溶出；对比实施例1辅料比例不适合，溶出较低；对比实施例2的托吡酯颗粒含有的不是无水吸入乳糖，溶出效果明显低于本发明；对比实施例3使用羟丙基纤维素水溶液制软材，溶出度也受到影响；对比实施例4采用不同的处方辅料，5min时溶出明显降低；对比实施例5没有乳糖成分，溶出效果最低。
上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。