抗ErbB2抗体-药物偶联物及其组合物、制备方法和应用与流程

技术特征：

1.通式(I)的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，

其中：

A为抗ErbB2抗体或者其活性片段或变体；

X和Y各自独立地为N或CR¹，且每个R¹独立地为H或C₁-C₁₀烷基；

L为二价连接基；

D为细胞毒性药物基团；并且

a为选自2-10的整数。

2.如权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中所述抗ErbB2抗体为抗人ErbB2抗体，并且优选地，所述抗人ErbB2抗体中的CDR1、CDR2和/或CDR3分别为曲妥珠单抗的CDR1、CDR2和/或CDR3。

3.如权利要求2所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中所述抗ErbB2抗体为人源化抗体或全人源抗体，优选为曲妥珠单抗。

4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中Y为CR¹，X为N。

5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中R¹为H。

6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中a为2、3或4。

7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中L选自：

其中m、n每次出现时各自为选自1-10的整数，优选1、2、3、4、5或6。

8.如权利要求1-7中任一项所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中所述细胞毒性药物基团来自通式(D1)或(D2)的化合物或它们的立体异构体：

其中：

R²选自-CH₂N₃、-CONHSO₂(环丙基)、噻唑-2-基、-CH₃和-COOH；

R³选自H和-OH；并且

R⁴选自H、-NH₂、Cl、Br、I、-OS(O)₂R⁶，其中R⁶是H、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基或C₆-C₁₄芳基，所述烷基、环烷基和芳基各自任选地被一个或多个(如1、2、3、4或5个)选自卤素的取代基如F取代；

其中R⁵选自-C(CH₃)N(CH₃)C(O)CH₂CH₂SH和-C(CH₃)N(CH₃)C(O)CH₂C(CH₃)₂SH。

9.如权利要求8所述的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，其中所述抗体-药物偶联物选自I-1、I-2和I-3：

其中A为曲妥珠单抗。

10.权利要求1-9中任一项的抗体-药物偶联物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

(1).制备通式(I-A)的化合物：

其中D、L、X和Y如权利要求1-9中任一项关于通式(I)所定义；

(2).活化步骤(1)中得到的通式(I-A)的化合物，得到通式(I-A-G)的化合物

其中G选自-F、-Cl、-Br、-I、-N₃、-OR、-SR、-ONRR’、RC(O)O-、-OP(O)RR’、RSO₂-O-和其中R和R’每次出现时各自独立地是C₁-C₁₀烷基、C₆-C₁₄芳基、含5-10个环原子的杂环基或苯氧基，所述烷基、芳基、杂环基和苯氧基是未取代的或者各自独立地被一个或多个选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₃-C₈环烷基、含5-8个环原子的杂环基、C₆-C₁₀芳基或含5-10个环原子的杂芳基的取代基取代；优选地，G选自-ONRR’和-OP(O)RR’，其中R和R’每次出现时各自独立地是苯氧基；

(3).将步骤(2)中得到的通式(I-A-G)的化合物偶联于所述抗ErbB2抗体或者其活性片段或变体，得到具有不同a值的多种抗体-药物偶联物的混合物；和

(4).纯化步骤(3)中得到的混合物，得到抗体-药物偶联物。

11.权利要求10的制备方法，其中步骤(2)中的通式(I-A-G)的化合物为通过使通式(I-A)的化合物与五氟苯酚反应而形成的通式(I-B)的化合物：

其中D、L、X和Y如权利要求1-9中任一项关于通式(I)所定义，并且所述反应优选使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺和/或二氯甲烷完成。

12.药物组合物，其包含权利要求1-9之任一项所述的抗体-药物偶联物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，以及药学上可接受的载体。

13.权利要求1-9中任一项所述的抗体-药物偶联物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物在制备用于预防或治疗癌症的药物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、胃癌、卵巢癌、非小细胞肺癌和肝癌，特别是乳腺癌，如ErbB2高表达的乳腺癌。

15.药物制剂，其包含权利要求1-9中任一项的抗体-药物偶联物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，所述制剂优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气体制剂的形式，如冻干粉针剂。

16.预防或治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药权利要求1-9中任一项的抗体-药物偶联物，其药学上可接受的盐或立体异构体，或者所述抗体-药物偶联物、盐或立体异构体的溶剂合物，或者向有此需要的患者给药权利要求12的药物组合物或权利要求15的药物制剂。