普多比啶类似物，其制备及用途的制作方法

技术特征：

1.一种经分离的化合物，其具有以下结构：

或其盐。

2.一种组合物，其包含普多比啶及具有以下结构的化合物：

或其盐，其中在该组合物中该化合物的重量相对于该普多比啶的重量的比率为99:1至1:99。

3.如权利要求2所述的组合物，其中该化合物具有以下结构：

或其盐。

4.一种组合物，其包含具有以下结构的化合物：

或其盐，其中该组合物不含普多比啶或其盐。

5.一种医药组合物，其包含一定量的普多比啶以及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及化合物7中的至少一者，其中

a)化合物1是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或

b)化合物2是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或

c)化合物3是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或

d)化合物4是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或

e)化合物5是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或

f)化合物6是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或

g)化合物7是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中。

6.如权利要求5所述的医药组合物，其中

a)化合物1是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

b)化合物2是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

c)化合物3是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

d)化合物4是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

e)化合物5是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶之浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

f)化合物6是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，及/或

a)化合物1是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

b)化合物2是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

c)化合物3是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度大于0.03％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

d)化合物4是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

e)化合物5是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或

f)化合物6是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，及/或

a)化合物1是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，或

b)化合物2是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.05％面积的量存在于医药组合物中，或

c)化合物3是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.05％面积的量存在于医药组合物中，或

d)化合物4是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，或

e)化合物5是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，或

f)化合物6是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，及/或

a)化合物1是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或

b)化合物2是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或

c)化合物3是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.03％面积的量存在于医药组合物中，或

d)化合物4是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或

e)化合物5是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或

f)化合物6是以基于HPLC方法测定相对于普多比啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中。

7.如权利要求5至6中任一项所述的医药组合物，其中

a)存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少两者，

b)存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者，

c)存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者，

d)存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者，

e)存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6，

f)存在至少化合物1，

g)存在至少化合物3，或

h)存在至少化合物4。

8.如权利要求5至7中任一项所述的医药组合物，其包含普多比啶盐酸盐。

9.如权利要求5至8中任一项所述的医药组合物，其呈胶囊、锭剂或液体悬浮液形式，较佳呈经口剂量单元形式。

10.如权利要求9所述的医药组合物，其中该经口剂量单元形式包含介于22.5mg与315mg之间的普多比啶、介于45mg与250mg之间的普多比啶、介于45mg与135mg之间的普多比啶或介于90mg与315mg之间的普多比啶。

11.如权利要求9所述的医药组合物，其中该经口剂量单元形式包含约22.5mg、约45mg、约67.5mg、约90mg、约100mg、约112.5mg、约125mg、约135mg、约150mg、约180mg、约200mg、约250mg或约315mg普多比啶。

12.如权利要求9至11中任一项所述的医药组合物，其中该经口剂量单元形式经制备用于每天一次投与。

13.如权利要求9至11中任一项所述的医药组合物，其中该经口剂量单元形式经制备用于每天一次以上投与。

14.一种用于制备化合物1的方法，其包含用氧化剂氧化4-羟基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物以形成化合物1的步骤，较佳地其中该氧化剂是过氧化物，较佳过氧化氢。

15.一种用于制备化合物2的方法，其包含以下步骤：

a)使3-溴茴香硫醚与乙基3-(4-氧代六氢吡啶-1-基)丙酸酯反应，以形成1-(3-羟基-3,3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇，

b)用脱水剂使步骤a)中所形成的1-(3-羟基-3,3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇脱水，以获得1-(3,3-双(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，

c)用氧化剂氧化步骤b)中所形成的1-(3,3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以形成1-(3,3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，及

d)用氢化剂氢化步骤c)中所形成的1-(3,3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以形成化合物2。

16.如权利要求15所述的方法，其中该脱水剂是强酸、较佳硫酸，及/或

其中该氧化剂是过氧化物、较佳过氧化氢，及/或

其中该氢化剂是氢。

17.一种用于制备化合物3的方法，其包含以下步骤：

a)使3-溴苯硫酚与1,4-二溴丁烷反应以形成1,4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，

b)用氧化剂氧化步骤a)中所形成的1,4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，以形成1,4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷，

c)使4-吡啶基硼酸与步骤b)中所形成的1,4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷反应，以获得1,4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，

d)使1-碘丙烷与步骤c)中所形成的1,4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷反应，以形成4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺酰基)双(3,1-伸苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物，

e)将还原剂添加至步骤d)中所形成的4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺酰基)双(3,1-伸苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物中，以形成1,4-双((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，及

f)用氢化剂氢化步骤e)中所形成的1,4-双((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，以获得化合物3。

18.如权利要求17所述的方法，其中该氧化剂是过氧化物、较佳过氧化氢，及/或

其中该还原剂是硼氢化钠，及/或

其中该氢化剂是氢。

19.一种用于制备化合物4的方法，其包含以下步骤：

a)用环氧化剂环氧化4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶，以形成(1S,6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷，及

b)用亲核剂以亲核方式打开步骤a)的(1S,6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷的环氧化物，以获得化合物4，

其中较佳地该环氧化剂是溴酸钠，及/或

其中该亲核剂是氢。

20.一种用于制备化合物5的方法，其包含使普多比啶与过氧化物反应以获得化合物5的步骤，其中较佳地该过氧化物是过氧化氢。

21.一种用于制备化合物6的方法，其包含使4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶与1-氯-2-甲基戊烷反应以获得化合物6的步骤。

22.一种用于制备化合物7的方法，其包含以下步骤：

a)用脱水剂使4-羟基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物脱水，以形成4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓硫酸氢盐，

b)用氧化剂氧化步骤b)的4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-鎓硫酸氢盐，以形成化合物7。

23.如权利要求22所述的方法，其中该脱水剂是强酸、较佳硫酸，及/或

其中该氧化剂是过氧化物，较佳过氧化氢。

24.一种用于测试包含普多比啶的组合物的样品是否含有不期望杂质的方法，其包含确定该样品是否含有具有以下结构的化合物的步骤：

25.一种用于制造普多比啶药品(drug product)的方法，其包含获得普多比啶原料药(drug substance)及混合该普多比啶原料药与适宜赋形剂以产生该普多比啶药品，其中该普多比啶原料药包含：

i)在该普多比啶原料药中化合物1的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或

ii)在该普多比啶原料药中化合物2的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或

iii)在该普多比啶原料药中化合物3的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或

iv)在该普多比啶原料药中化合物4的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或

v)在该普多比啶原料药中化合物5的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或

vi)在该普多比啶原料药中化合物6的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物6。

26.如权利要求25所述的方法，其中该方法进一步包含

a)测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量，

b)测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少两者的量，

c)测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者的量，

d)测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者的量，

e)测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者的量，或

f)测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的量。

27.如权利要求26所述的方法，其中该方法进一步包含在测定该普多比啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量的步骤之前，使该普多比啶原料药的样品经稳定性测试。

28.一种用于制造供商业销售的普多比啶药品的方法，其包含获得一批包含以下的普多比啶药品：

i)在该批的普多比啶药品中化合物1的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或

ii)在该批的普多比啶药品中化合物2的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或

iii)在该批的普多比啶药品中化合物3的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或

iv)在该批的普多比啶药品中化合物4的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或

v)在该批的普多比啶药品中化合物5的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或

vi)在该批的普多比啶药品中化合物6的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物6，及

制备该批供商业销售的普多比啶药品。

29.如权利要求28所述的方法，其中该方法进一步包含

a)测定该批的普多比啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量，

b)测定该批的普多比啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少两者的量，

c)测定该批的普多比啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者的量，

d)测定该批的普多比啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者的量，

e)测定该批的普多比啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者的量，

f)测定该批的普多比啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的量。

30.如权利要求29所述的方法，其中该方法进一步包含在测定该批的普多比啶药品的样品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量之前，使该批的普多比啶药品的样品经稳定性测试。

31.一种分配包含普多比啶原料药的普多比啶药品的方法，其包含，

a)获得该普多比啶药品，其中该普多比啶原料药包含：

i)在该普多比啶原料药中化合物1的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或

ii)在该普多比啶原料药中化合物2的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或

iii)在该普多比啶原料药中化合物3的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或

iv)在该普多比啶原料药中化合物4的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或

v)在该普多比啶原料药中化合物5的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或

vi)在该普多比啶原料药中化合物6的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物6；及

b)分配包含该普多比啶原料药的该普多比啶药品。

32.一种分配普多比啶药品的方法，其包含，

a)获得包含以下的普多比啶药品：

i)在该普多比啶药品中化合物1的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或

ii)在该普多比啶药品中化合物2的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或

iii)在该普多比啶药品中化合物3的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或

iv)在该普多比啶药品中化合物4的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或

v)在该普多比啶药品中化合物5的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或

vi)在该普多比啶药品中化合物6的量相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积化合物6；及

b)分配该普多比啶药品。

33.一种杂质或其盐，其用作参考标准以检测在包含普多比啶或其医药上可接受盐的医药组合物中的痕量杂质，其中该杂质选自由以下组成的群：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。

34.一种测定包含普多比啶的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，

a)自该医药组合物制备样品溶液，

b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，

c)制备以下标准溶液

i)包含普多比啶及该稀释剂溶液，或

ii)包含该杂质

d)制备包含普多比啶及该杂质的解析溶液，

e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，

f)将该稀释剂溶液、该解析溶液、该标准溶液及该样品溶液注射至HPLC中，

g)使用在190-400nm或268nm的紫外吸收以及该缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行该HPLC，

h)确定在该样品溶液的层析图中该杂质的保留时间(RT)及峰面积，及

i)根据该样品溶液的层析图中的相应峰实施该杂质的定量，

其中该杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。

35.一种测定包含普多比啶及医药上可接受的载剂的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，

a)自该医药组合物制备样品溶液，

b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，

c)制备以下标准溶液

i)包含普多比啶及该稀释剂溶液，或

ii)包含该杂质

d)制备包含普多比啶及该杂质的解析溶液，

e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，

f)将该稀释剂溶液、该解析溶液、该标准溶液及该样品溶液注射至HPLC中，

g)使用在190-400nm或268nm的紫外吸收以及该缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行该HPLC，

h)确定在该样品溶液的层析图中该杂质的保留时间(RT)及峰面积，及

i)根据该样品溶液的层析图中的相应峰实施该杂质的定量，

其中该杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。

36.一种治疗患有神经退化疾病或神经退化病症的个体的方法，其包含向该个体投与如权利要求5至13中任一项所述的医药组合物。

37.一种治疗患有杭丁顿氏症(Huntington’s disease)的个体的方法，其包含向该个体投与如权利要求5至13中任一项所述的医药组合物。

38.一种用于验证一批含有普多比啶或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂的医药产品以供分配的方法，其包含：

a)测定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及

b)验证该批以供分配，仅在

i)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的化合物1，或

ii)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的化合物2，或

iii)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的化合物3，或

iv)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的化合物4，或

v)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的化合物5，或

vi)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％面积的化合物6。

39.一种用于制备经验证包含普多比啶的医药组合物的方法，其包含：

a)获得一批普多比啶原料药；

b)测定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及

c)自该批制备该医药组合物，仅在：

i)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物1，或

ii)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物2，或

iii)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物3，或

iv)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物4，或

v)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物5，或

vi)该批经测定具有相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物6。

40.一种用于制备包含普多比啶的医药组合物的方法，其包含

a)获得一批普多比啶药品；

b)使用该批的样品实施稳定性测试；

c)在稳定性测试后通过HPLC方法测定该批样品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的总量；及

d)若该批样品在稳定性测试后含有以下各项，则在稳定性测试后自该批制备该医药组合物：

i)相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物1，或

ii)相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物2，或

iii)相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物3，或

iv)相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物4，或

v)相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物5，或

vi)相对于普多比啶的浓度不超过0.15％的化合物6，

较佳进一步包含步骤e)若在步骤d)中该批经验证用于分配，则分配该批。

41.一种经分离的化合物，其具有以下结构：

或其盐。