奈立膦酸或其盐用于治疗骨关节炎的用途的制作方法

本发明涉及奈立膦酸或其盐在治疗骨关节炎中的用途。特别是，已经显示奈立膦酸或其盐能够显著减轻骨关节炎的症状，诸如疼痛和身体残疾(physical disability)以及引起此类症状发作的软骨下骨髓病变。

背景技术：

骨关节炎(OA)连同高血压一起是世界上五十多岁人口中流行率最高的疾病，并且是慢性残疾的最常见原因。鉴于所述疾病的流行病学重要性，到目前为止，还没有公认的能够改变疾病进程、减缓/中止关节损坏的解剖学进展的有效治疗策略。

因此，目前可追求的治疗目标仅旨在减轻与其相关的疼痛症状和功能缺陷。

尽管迄今为止公布了若干指导和共识文件(Nelson AE等.Sem Arthritis Rheum，2014)，但临床管理罹患关节炎的患者的疼痛症状的最佳策略尚不意见一致。这是由于不同的不明确方面：首先，由于关节炎疼痛的典型特征，通常随时间浮动，具有持续数周/数月的能够永久性地影响患者的残疾等级的可能的强烈疼痛复发；第二，由于提出的治疗方法的巨大数量，无论是基于物理(非药理学)疗法的、基于药理学(关节内和系统性)疗法的还是基于外科手术疗法的。目前，被理解为关节保护策略(功能限制并减轻负荷关节上的体重)并且可包括使用特定工具(绷带(braces)、夹板、加拿大棒(Canadian sticks))和运动治疗方法(通过特定的复原运动保持肌肉张力/营养作用和关节活动性)的非药理学方法继而成为最意见一致的治疗策略，尽管对疼痛症状适度影响存在清楚局限性。类似地，其他器械物理疗法诸如局部应用辐射或超声波不具有意见一致的效用，并且尤其是在经常受关节炎影响的关节部位，诸如下肢的大关节(髋部和膝盖)的水平上效果差。

外科手术方法仅旨在预防性策略(矫正导致负荷变化的解剖学缺陷)或彻底性策略，诸如在可能时，解剖学上严重损坏的关节的假肢关节置换。

药理学策略是在关节炎疼痛的管理中通常且广泛使用的策略。在这些方面，对慢性或在任何情况下延长的疗法的需要、患者的老龄、以及因此其他疾病和相关治疗的频繁出现代表了临床医生必须系统地处理的障碍。最保守的方法指使用次要镇痛药(minor analgesics)，诸如对乙酰氨基酚，所述对乙酰氨基酚当以通常规定用于治疗慢性疼痛症状，即患者每天经历的轻微疼痛的剂量使用时，通常显示出公平的风险-益处特征，但在治疗中/高强度关节炎疼痛中，它只适度有效。相反，主要镇痛药(major analgesics)(阿片样物质)，即具有较强镇痛作用,由于在老年患者中观察到的不良事件的高发生率，而难以使用。

非甾体类抗炎药(NSAID)的使用受到与在老年患者中需要持续使用相关的耐受性限制，即传统NSAID的胃肠道副作用的风险和关于下一代NSAID(例如，Coxib)的心血管不良事件的风险的影响。

类似地，到目前为止，药物的关节内施用不具有广泛一致的共识，对于可的松衍生物的使用来说，由于当以高剂量或高频率施用时其的软骨化(chondrolesive)潜能，并且对于透明质酸盐的使用来说,其似乎不能够在疼痛症状的治疗中、特别是在急性疼痛发作的治疗中提供实质性益处。

最后，还调查了双膦酸盐(简称“BP”)的可能治疗作用。

已经出版了很多关于该主题的研究，其实际上只涉及对骨关节炎的可能影响的回顾性评价，排他性地基于针对在绝经后骨质疏松症的治疗中施用的某些BP记录的数据。BP是在绝经后骨质疏松症和以改变的骨代谢为特征的其他骨骼紊乱的治疗中广泛且特别地使用的一类药物。在为评价一些BP对骨关节炎的解剖学进展的所述可能的治疗作用而进行的多种前瞻性研究中，特别是由Bingham CO(Arthritis Rheum 54，2006,3494-3507)和Spector TD等(Arthritis Research Ther 2005,7:R625-33)进行的关于氨基二磷酸盐利塞膦酸盐的研究是显著的，但他们在该方面未提供积极的结果。事实上，根据所述研究的作者，在用BP治疗的患者组和用安慰剂治疗的患者组之间，在以任何测试剂量(5mg、15mg、35mg和50mg)治疗疼痛症状的效果方面发现任何差异是不可能的。

特别是，Spector TD等指出，在治疗后一年关于利塞膦酸盐的效果获得的初步临床数据然后在随后的延伸至两年治疗的研究中未被再现和证实。

因此，甚至是在OA的治疗中、并且特别是在罹患OA的患者的疼痛症状和身体残疾的治疗中治疗性使用BP尤其是氨基二膦酸盐的可能性也似乎不是可行的策略。

因此，本发明的目的是找到能够对关节炎患者的状况起作用以改善其症状，诸如疼痛和残疾的有效疗法。

发明概述

所述目的已经通过如权利要求1中主张的在骨关节炎的治疗中使用奈立膦酸或其盐实现。

特别地，已显示奈立膦酸或其盐能够显著减轻骨关节炎的症状，诸如疼痛和残疾，以及引起此类症状发作的软骨下骨髓病变。

另一方面，本发明涉及将静脉内施用的药物组合物，所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐，并涉及用于静脉内施用的药学上可接受的载体。

在另一方面，本发明涉及用于静脉内施用的小瓶(vial)或瓶(bottle)，所述小瓶或瓶包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸或其盐。

在又另一方面，本发明涉及将肌肉内施用的药物组合物，所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐，并涉及用于肌肉内施用的药学上可接受的载体。

在另一方面，本发明涉及用于肌肉内施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸或其盐。

附图简述

从下面的详细描述、从为了说明性目的提供的工作实施例、以及从所附的附图，本发明的特性和优势将变的明显，其中：

-图1显示了招募用于实施例1的研究的患者的分配；

-图2显示了根据实施例1的研究，在开始治疗患者之后60天期间VAS参数的趋势。

发明详述

因此，本发明涉及用于在骨关节炎(简称为“OA”)的治疗中使用的奈立膦酸或其盐。

特别是，如也将从下文给出的实施例明显的是，已显示奈立膦酸或其盐能够显著减轻骨关节炎的症状，诸如疼痛和身体残疾以及软骨下骨骨髓病变的尺寸。

因此，出乎意料地发现，已证明奈立膦酸或其盐能够通过缓解可归属于其的轻度、中度或重度症状，特别是中度或重度症状而成功治疗骨关节炎。

已经显示，奈立膦酸或其盐能够成功地治疗罹患骨关节炎，特别是髋部、膝盖或手部的OA，特别是膝盖的OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状。

此外，出乎意料地发现，已显示奈立膦酸或其盐能够通过缓解关节僵硬并改善活动性和身体功能性(physical functionality)而成功治疗骨关节炎。

特别地，已显示奈立膦酸或其盐能够通过改善罹患髋部、膝盖或手部的OA，特别是膝盖的OA的患者的活动性和身体功能性而成功地治疗关节僵硬。

如将从下文给出的实施例清楚的是，已显示奈立膦酸或其盐甚至在自治疗结束超过50天之后，显著减轻患有OA的患者的疼痛强度以及关节僵硬度，并且有利地改善活动性和身体功能性。

还已证明，奈立膦酸或其盐能够在急性疼痛发作期间治疗患有OA的患者的疼痛。

事实上，出乎意料地发现，已证明奈立膦酸或其盐能够降低与关节炎疼痛症状相关的骨髓病变的尺寸和程度。

下文给出的实施例显示，奈立膦酸或其盐能够成功地改善通过核磁共振(NMR)可检测的软骨下骨髓病变的模式。

为了本发明的目的，术语“奈立膦酸或其盐”被理解为包括所有多晶型，无定形形式和结晶形式两者，以及混晶形式和无水形式，水合形式和溶剂合物形式。

优选地，所述奈立膦酸呈盐的形式。所述奈立膦酸盐是碱性或碱土奈立膦酸盐，诸如奈立膦酸钠或萘立膦酸钾、奈立膦酸盐的季铵盐或其混合物。

在优选的实施方案中，所述奈立膦酸盐是奈立膦酸钠。

奈立膦酸或其盐优选以10-500mg的剂量施用。

所述奈立膦酸或其盐可以口服、肌肉内、静脉内、关节内、经皮、皮下或局部施用。

优选地，所述奈立膦酸或其盐将静脉内施用。

奈立膦酸或其盐将优选地以25-400mg的剂量静脉内施用。更优选地，所述奈立膦酸或其盐将施用至少2次，在一次施用和随后一次施用之间至少1天。为了本发明的目的，术语“天”意指24±2小时的时间段。因此，可以根据包括以下的给药方案使用所述奈立膦酸或其盐：每日施用、隔日施用、或每至少两天或三天和超过至少两天或三天施用。

优选地，所述奈立膦酸或其盐将以50-200mg的剂量在5-15天的时间段内静脉内施用至少2次，一次施用和随后一次施用之间至少1天。

在优选的实施方案中，所述奈立膦酸或其盐将以50-200mg的剂量，在5-15天的时间段内静脉内施用至少3次，一次施用和随后一次施用之间至少2天。

在其他优选的实施方案中，所述奈立膦酸或其盐将以70-150mg的剂量，在8-12天的时间段内静脉内施用4次，一次施用和随后一次施用之间2天。

可选地，所述奈立膦酸或其盐将以70-150mg的剂量在8-12天的时间段内静脉内施用4次，一次施用和随后一次施用之间3天。

在最优选的实施方案中，所述奈立膦酸或其盐将以90-110mg的剂量在10天的时间段内静脉内施用4次，一次施用和随后一次施用之间3天。

在甚至更优选的实施方案中，所述奈立膦酸呈钠盐的形式(奈立膦酸钠)，所述钠盐的形式将以90-110mg的剂量在10天的时间段内静脉内施用4次，一次施用和随后一次施用之间3天。在另一甚至更优选的实施方案中，钠盐形式的所述奈立膦酸(奈立膦酸钠)将以100mg的剂量在10天的时间段内静脉内施用4次，一次施用和随后一次施用之间3天。以这种方式，静脉内施用可以在治疗的第1、4、7和10天进行。

如可从下面的实施例看出的，随机对照研究的结果表明，奈立膦酸钠可以被有效地用于治疗患有OA的患者。特别地，本研究的结果表明，奈立膦酸钠可以被有效地用于减轻患有OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状，并且甚至更特别地中度或重度症状。

具体地，奈立膦酸钠可以被有效地用于减轻基础VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛症状。

具体地，奈立膦酸钠静脉内施用的过程可以被有效地用于治疗患有OA的患者，并且特别是用于减轻患有OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状。

特别地，研究表明，奈立膦酸钠静脉内施用的过程减轻了患有膝盖的症状性OA的患者的疼痛强度。该研究还表明，与仅用安慰剂治疗的患者相比，在用奈立膦酸钠治疗的患者中，BML的尺寸和程度显著降低。即，奈立膦酸钠可以被有效地用于治疗经历急性疼痛发作的患有OA的患者，从而降低骨髓病变的程度。另外，研究表明，用奈立膦酸钠治疗患有OA的患者允许有效且长期的症状性治疗，并且从而允许甚至在自治疗结束超过50天之后的疼痛控制。

因此，本发明在骨关节炎的治疗中，特别是在患有OA患者的轻度、中度或重度疼痛症状的治疗中实现的有利结果是明显的，特别是考虑到这些结果是鉴于关于BP、特别是关于氨基二膦酸盐诸如利塞膦酸盐的现有技术而预料不到的。

在优选的实施方案中，所述奈立膦酸或其盐为奈立膦酸或其盐的水性溶液形式。所述水性溶液优选地是等渗或低渗的、甚至更优选地是低渗的。

所述奈立膦酸或其盐还优选地作为单位剂量存在，所述单位剂量在小瓶或瓶、优选地玻璃小瓶或玻璃瓶中包含1-10ml水性溶液。优选地，所述单位剂量在小瓶或瓶中包含2ml、5ml或8ml水性溶液。

优选地，所述单位剂量包含70-150mg奈立膦酸或其盐。

在特别优选的实施方案中，所述单位剂量包含100mg奈立膦酸，或包含相当于100mg奈立膦酸的量的其盐。因此，根据其另外的方面，本发明还涉及用于静脉内施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸或其盐。

优选地，所述小瓶或瓶包含70-150mg的单位剂量的奈立膦酸或其盐。

更优选地，所述小瓶或瓶包含100mg奈立膦酸，或包含相当于100mg奈立膦酸的量的其盐。

有利地，所述小瓶或瓶为即用形式。

在另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐以及用于口服、肌肉内、静脉内、关节内、经皮、皮下或局部施用的药学上可接受的载体。

特别地，包含所述奈立膦酸或其盐以及用于口服、肌肉内、静脉内、关节内、透皮、皮下或局部施用的药学上可接受的载体的所述药物组合物用于在髋部、膝盖或手部的骨关节炎的治疗中使用，优选地其用于在膝盖的骨关节炎的治疗中使用。

优选地，所述药物组合物将静脉内施用，并包含用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐，以及用于静脉内施用的药学上可接受的载体。

适用于静脉内施用的药学上可接受的载体是例如pH调节剂、等渗性调节剂、稳定剂、螯合剂、防腐剂和抗氧化剂。

优选的pH调节剂是柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸钠、硼酸、硼酸钠、碳酸氢钠、磷酸及其盐，甚至更优选地柠檬酸和柠檬酸钠(柠檬酸盐缓冲液)和碳酸氢钠。

在等渗性调节剂中，氯化钠是优选的。

在稳定剂中，甘露醇、葡聚糖或其混合物是优选的。

在螯合剂中，EDTA或其盐，诸如EDTA钠是优选的。

在抗氧化剂中，偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸和抗坏血酸钠是优选的。

在防腐剂中，苄醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯是优选的。在优选的实施方案中，将静脉内施用的所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠、柠檬酸盐缓冲液和氯化钠。

在另一优选的实施方案中，将静脉内施用的所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠、碳酸氢钠和氯化钠。

在其它优选的实施方案中，在将静脉施用的所述药物组合物中，所述奈立膦酸或其盐是存在的用于在骨关节炎的治疗中使用的唯一活性成分。

可选地，将静脉内施用的所述药物组合物由用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐，以及用于静脉内施用的药学上可接受的载体组成。

优选地，药物组合物是水性溶液的形式。所述水性溶液优选地是等渗或低渗的、甚至更优选地是低渗的。所述药物组合物还优选地作为单位剂量存在，所述单位剂量在小瓶或瓶、优选地玻璃小瓶或玻璃瓶中包含1-10ml水性溶液。优选地，所述单位剂量在小瓶或瓶中包含2ml、5ml或8ml水性溶液。

优选地，所述单位剂量包含70-150mg奈立膦酸或其盐。在特别优选的实施方案中，所述单位剂量包含100mg奈立膦酸，或包含相当于100mg奈立膦酸的量的其盐。根据另外的方面，本发明因此还涉及用于静脉内施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸或其盐。

优选地，所述小瓶或瓶包含70-150mg的单位剂量的奈立膦酸或其盐。

更优选地，所述小瓶或瓶包含100mg奈立膦酸，或包含相当于100mg奈立膦酸的量的其盐。

有利地，所述小瓶或瓶为即用形式。

优选地，所述奈立膦酸或其盐是用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠。

更优选地，所述小瓶或瓶用于静脉内施用用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠。

可选地，所述奈立膦酸或其盐将肌肉内施用。奈立膦酸或其盐将优选地以10-100mg的剂量肌肉内施用。

优选地，所述奈立膦酸或其盐将以15-50mg的剂量、更优选地25mg奈立膦酸的剂量或其盐优选奈立膦酸钠的相当剂量肌肉内施用。

在特别优选的实施方案中，所述奈立膦酸或其盐是奈立膦酸钠，所述奈立膦酸钠将以15-50mg的剂量，在1-30天的时间段内肌肉内施用1至20次。

在特别优选的实施方案中，所述奈立膦酸或其盐是奈立膦酸钠，所述奈立膦酸钠将以25mg奈立膦酸的剂量，在1-16天的时间段内肌肉内施用1至16次。

在又另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物将肌肉内施用并且包含用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐和用于肌肉内施用的药学上可接受的载体。

适用于肌肉内施用的药学上可接受的载体是例如pH调节剂、等渗性调节剂、稳定剂、螯合剂、防腐剂和抗氧化剂。

优选的pH调节剂是柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸钠、硼酸、硼酸钠、碳酸氢钠、磷酸及其盐，甚至更优选地柠檬酸和柠檬酸钠(柠檬酸盐缓冲液)和碳酸氢钠。

在等渗性调节剂中，氯化钠是优选的。

在稳定剂中，甘露醇、葡聚糖或其混合物是优选的。

在螯合剂中，EDTA或其盐，诸如EDTA钠是优选的。

在抗氧化剂中，偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸氢钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸和抗坏血酸钠是优选的。

在防腐剂中，苄醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯是优选的。在优选的实施方案中，将肌肉内施用的所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠、柠檬酸盐缓冲液和氯化钠。

在另一优选的实施方案中，将肌肉内施用的所述药物组合物包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠、碳酸氢钠和氯化钠。

在其它优选的实施方案中，在将肌肉内施用的所述药物组合物中，所述奈立膦酸或其盐是存在的用于在骨关节炎的治疗中使用的唯一活性成分。

可选地，将肌肉内施用的所述药物组合物由用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐，以及用于肌肉内施用的药学上可接受的载体组成。

优选地，药物组合物是奈立膦酸或其盐的水性溶液的形式。所述水性溶液优选地是等渗或低渗的、甚至更优选地是低渗的。

所述药物组合物还优选地作为单位剂量存在，所述单位剂量在小瓶或瓶、优选地玻璃小瓶或玻璃瓶中包含1-10ml水性溶液。优选地，所述单位剂量在小瓶或瓶中包含2ml、5ml或8ml水性溶液。

优选地，所述单位剂量包含10-100mg奈立膦酸或其盐。在特别优选的实施方案中，所述单位剂量包含25mg奈立膦酸，或包含相当于25mg奈立膦酸的量的其盐。

根据其另外的方面，本发明因此还涉及用于肌肉内施用的小瓶或瓶，所述小瓶或瓶包含用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸或其盐。

有利地，所述小瓶或瓶为即用形式。

优选地，所述奈立膦酸或其盐是用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠。

更优选地，所述小瓶或瓶用于肌肉内施用用于在骨关节炎的治疗中使用的奈立膦酸钠。

可选地，所述奈立膦酸或其盐将口服或舌下施用。

在又另一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物将口服或舌下施用并且包含用于在骨关节炎的治疗中使用的所述奈立膦酸或其盐和用于口服或舌下施用的药学上可接受的载体。

用于口服或舌下施用的合适的药学上可接受的载体例如是天然淀粉、部分水解的淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素及其衍生物、微晶纤维素及其衍生物、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精、明胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、黄原胶、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅酸镁、硅酸铝、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、甲基丙烯酸酯共聚物及其混合物。

用于口服或舌下施用的所述组合物可以是粉末、胶囊、片剂、迷你片剂、微片剂、颗粒剂(granule)、微颗粒剂(microgranule)、丸剂、多微粒或微粉化粒子的形式。可选地，其可以是液体形式，即在具有合适的药学上可接受的溶剂的溶液、分散体或悬浮液中。

以上描述的所有药物组合物可以根据施用途径通过利用本领域已知的方法来制备。

还描述了用于治疗骨关节炎的方法，所述方法包括以下步骤：

i)提供奈立膦酸或其盐，

ii)向罹患骨关节炎的患者施用治疗有效量的所述奈立膦酸或其盐。

在步骤1)中，所述奈立膦酸或其盐可以为如以上描述的奈立膦酸或其盐的水性溶液的形式。

优选地，所述奈立膦酸或其盐被提供为单位剂量，所述单位剂量在小瓶或瓶中包含1-10ml水性溶液。

所有以上描述的对于奈立膦酸或其盐的使用有利的和优选的方面将理解为类似地有利和优选的。

特别地，所述方法允许在罹患骨关节炎的患者中缓解骨关节炎的疼痛症状。

优选地，在步骤ii)中，向罹患骨关节炎的患者施用治疗有效量的奈立膦酸或其盐缓解了可归因于骨关节炎的轻度、中度或重度症状，特别是中度或重度症状。

特别是，所述施用缓解了罹患髋部、膝盖或手部的骨关节炎、特别是膝盖的OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状。具体地，所述施用有效地减轻了基础VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛症状。

有利地，所述施用缓解了关节僵硬并改善了患者的活动性和身体功能性。

奈立膦酸或其盐的施用甚至在自治疗结束超过50天后，还减轻患有OA的患者的疼痛强度以及关节僵硬度，并且有利地改善活动性和身体功能性。

更优选地，在急性疼痛发作期间，所述施用缓解患有OA的患者的疼痛。

另外，奈立膦酸或其盐的施用降低了与由关节炎引起的疼痛症状相关的骨髓病变的尺寸和程度，特别是在膝盖的OA的情况中。

还描述了用于治疗骨关节炎的方法，所述方法包括以下步骤：i)提供如以上描述的包含奈立膦酸或其盐的药物组合物，

ii)向罹患骨关节炎的患者施用治疗有效量的所述药物组合物。

在步骤i)中，所述药物组合物可以是如以上描述的奈立膦酸或其盐的水性溶液的形式。

优选地，所述药物组合物被提供为单位剂量，所述单位剂量在小瓶或瓶中包含1-10ml奈立膦酸或其盐的水性溶液。

奈立膦酸或其盐的药物组合物的所有以上描述的有利的和优选的方面将被理解为类似地有利和优选的。

特别地，所述方法允许在罹患骨关节炎的患者中缓解骨关节炎的疼痛症状。

优选地，向罹患骨关节炎的患者施用治疗有效量的奈立膦酸或其盐的药物组合物缓解了可归因于骨关节炎的轻度、中度或重度症状，特别是中度或重度症状。

特别地，所述施用缓解了罹患髋部、膝盖或手部的骨关节炎、特别是膝盖的OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状。具体地，所述施用有效地减轻了基础VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛症状。

有利地，所述施用缓解了关节僵硬并改善了患者的活动性和身体功能性。

奈立膦酸或其盐的药物组合物的施用甚至在自治疗结束超过50天后，还减轻患有OA的患者的疼痛强度以及关节僵硬度，并且有利地改善活动性和身体功能性。

更优选地，在急性疼痛发作期间，所述施用缓解患有OA的患者的疼痛。

另外，奈立膦酸或其盐的药物组合物的施用降低了与由关节炎引起的疼痛症状相关的骨髓病变的尺寸和程度，特别是在膝盖的OA的情况中。

应理解，所有被认定为对于奈立膦酸或其盐的使用优选的和有利的方面将被认为对于药物组合物、小瓶、瓶、单位剂量及其各自的用途以及对于治疗骨关节炎的方法也是类似地优选和有利的。

以上提及的奈立膦酸或其盐的使用、药物组合物、小瓶、瓶、单位剂量及其各自的用途以及治疗骨关节炎的方法的优选方面的所有组合被进一步理解为也被描述。

以下是为了说明性目的而提供的本发明的工作实施例。

实施例

这项随机、双盲、安慰剂对照研究的目的是评价静脉内奈立膦酸盐在控制患有急性疼痛性膝盖骨关节炎(OA)的患者的疼痛方面的效果。

患者

从2013年3月至2014年1月，筛选大于50岁且患有膝盖疼痛近期发作的96名患者。这些患者来自骨科和风湿病门诊服务机构以及致力于骨和关节疾病的三级护理中心的急诊科。在68名患者满足以下入选标准的情况下，他们被认为有资格被招募：1)膝盖OA符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology)诊断标准；2)胫股关节中的Kellgren-Lawrence射线照相分级评分≥2；3)持续的膝盖疼痛至少2周，发作不超过3个月；4)在范围从0(无疼痛)到100mm(最大疼痛)的Huskisson视觉模拟量表上疼痛强度大于30mm；5)膝盖MR扫描显示大(根据国际标准>1cm)BML。排除标准涉及以下：炎症或代谢疾病的存在；常规实验室异常的存在(包括钙血症和肾小球滤过率，它们如果改变，能够增加用BP静脉内治疗的患者中的不良事件的风险)；之前用BP治疗；通过MRI扫描的显著关节渗出物证据、表明骨关节炎的软骨下骨关节轮廓的形态学改变和/或滑囊炎或腱炎的证据；与特定创伤性事件相关的疼痛发作。在招募时，68名患者中的58名(占85.3％)在之前三个月内正服用或服用过药物来控制疼痛。在整个研究期间，患者被要求不得服用任何镇痛药或非甾体类抗炎药(NSAID)。所有患者都给出了书面同意。该研究由进行研究的医院伦理委员会(Ethics Committee of the hospital)批准。

研究设计

参加后，使患者以1:1的比率随机接受具有相同外观的小瓶中的100mg/8ml的安慰剂或奈立膦酸钠(Abiogen，Pisa，Italy)。奈立膦酸钠和安慰剂两者均被在500ml盐水等渗溶液中稀释，并在早上输注持续超过2小时。施用四次治疗，每三天一次，从第1天(第一次输注)开始并在第10天(第四次输注)结束。在整个输注过程中，在每次输注之前测定血清钙。将值调节为4.2g/dL的白蛋白值。在从第一次输注60天(57-66)之后，进行最后一次临床评价。在研究结束后两个月，关于可能的疼痛复发和可能的镇痛药物和/或NSAID恢复，通过电话对患者访问。

膝盖磁共振成像

在治疗开始之前(1-7天)和在研究末期(第58-69天)，对每个患者获得目标膝盖的高分辨率、三维MRI。由不知患者的治疗的有经验的肌肉骨骼放射科医师评价所有MR图像。所有MR检查都利用1.5T扫描仪(Magnetom Espree，Siemens)使用专用的膝盖线圈进行。以18cm的视场(FOV)和256×256的采集矩阵在矢状平面、冠状平面和横断平面上进行成像。MR方案包括：在矢状平面、冠状平面和横断平面上的自旋回波(SE)T1加权序列(重复时间TR 580ms，回波时间TE 12ms，信号平均值2，厚度3.0mm，交叉点间隙(intersection gap)0.5mm)；在矢状平面和横断平面上的SE T2加权序列(TR 4.000ms，TE 30/100ms，获取的一个信号，厚度3.0mm，交叉点间隙0.5mm)；在冠状平面上具有脂肪/抑制的PD加权序列(TR 2800ms，TE 40ms，获得一个信号，厚度3.0mm，交叉点间隙0.5mm)。在脂肪抑制的T2加权图像上，软骨下BML作为增加信号强度的区域被鉴定。利用膝盖OA的全器官MRI评分(WORMS)对骨髓水肿分配评分。具体地，在中间和侧面的胫股间室(tibiofemoral compartment)的10个子区域的每一个中以及在髌股间室(patellofemoral compartment)的4个子区域的每一个中，BML被标记为0-3。对于每个子区域，按照以下WORMS量表评价病变的程度：0＝无水肿；1＝小于25％；2＝25-50％；3＝>50％。

测量

研究的主要结果是根据本研究评价并比较了在奈立膦酸钠组和安慰剂组之间疼痛强度的变化。在第1天(T0)、最后一次输注当天(第10天；T1)和50天后(T2)，通过VAS(0-100)测量受影响的膝盖的疼痛。作为次要终点，进行以下临床评价：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数(Western Ontario and MacMaster Universities Osteoarthritis Index，WOMAC)疼痛问卷；McGill疼痛问卷和36项短期健康调查(36-Item Short Form Health Survey，SF-36)问卷，以评价患者的功能状态。所有这些手段在T0和T2施用。作为另外的终点，测量了在治疗前和在T2时WORMS评分的变化。

结果

招募了68位患者，并随机分入两个相同组(34名患者)中用奈立膦酸钠或安慰剂治疗。在参加时，两组的人口学特征和临床特征良好地均衡(表1)。

表I.在用奈立膦酸盐或安慰剂治疗开始之前，患有疼痛性膝盖OA的患者的人口学特征、临床特征和MRI特征(基线)。变异被表示为平均值±对应的标准偏差

*Mann-Whitney U测试

BMI：体重指数；WOMAC：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数；SF-36：36项短期健康调查；VAS：可视模拟量表；McGill：McGill疼痛问卷；WORMS：膝盖OA的全器官MRI评分。

只有所得的从疼痛发作开始经过的时间略微但是显著的短于安慰剂组。56名患者完成了研究。奈立膦酸钠组中的一位患者由于在第一次输注后的不良事件(急性期反应)撤回了同意，并且一位患者由于在最后一次临床评价之前的镇痛药恢复而被排除。安慰剂组中的8位患者被排除，因在研究期间恢复镇痛药或NSAID治疗(7位患者)，以及1位患者在治疗后50天拒绝恢复评价。2位患者(奈立膦酸钠组中的1位以及安慰剂组中的1位)被排除，因为他们在研究结束进行MRI时，表现出诱发关节骨轮廓的改变的特征(股骨髁表面的变扁/凹陷)，所述骨关节的改变诱发可能的骨坏死。在图1中示出了患者的分布。

当在最后一次输注当天评价VAS评分时，与基础值相比，两组均显示出显著降低，即使在奈立膦酸钠组中观察到较高的显著差异(图2)。在奈立膦酸钠组中，VAS评分从59.0±14.7变为30.4±15.6(p<0.001)，而在安慰剂组中，它从64.8±16.9降至55.4±17.4(p＝0.04)。在最后一次输注当天，两组之间的比较显示出用奈立膦酸钠治疗的患者组中的显著更大的降低(p<0.001)。

在接下来的50天后，在安慰剂组中未观察到VAS评分的进一步改善(图2)，并且在安慰剂组中，其他临床测量在治疗之前和之后未显示出变化(表2)。

表2.在治疗结束后50天，用奈立膦酸盐或安慰剂治疗的患有疼痛性膝盖OA的患者的临床特征。变异被表示为平均值±对应的标准偏差

*Mann-Whitney U测试

P vs基础值：(Wilcoxon符号秩次检验)

VAS：可视模拟量表；WOMAC：西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数；SF-36：36项短期健康调查；McGill：McGill疼痛问卷；WORMS：膝盖OA的全器官MRI评分。

在最后一次临床评价时，奈立膦酸钠组显示出进一步的显著疼痛改善，VAS评分下降到9.4±10.8(相对于T0值和T1值两者P<0.001)。与基础值和与安慰剂治疗的患者两者相比，其他疼痛和功能等级指数也显示出显著降低(表2)。

在T2重新评价的WORMS评分仅在奈立膦酸钠组显示出病变尺寸的显著降低(从6.3±3.0到3.7±4.2；p＝0.01)，而在安慰剂治疗组中无显著变化(表2)。对用奈立膦酸钠治疗的患者中的临床变量的多变量回归分析表明了在最后一次输注当天(T1)观察到的VAS降低和在研究结束时观察到的VAS降低之间的接近显著的相关性(β＝0.452，p＝0.01)。当在最近一次临床评价后两个月通过电话访问患者时，用安慰剂治疗的25位中的18位患者(即多达72％)已恢复阵痛药物或NSAID，而用奈立膦酸钠治疗的31位中只有4位患者(即仅12.9％)已恢复用镇痛药物或NSAID的系统性疗法。

因此，该随机对照研究的结果提供了奈立膦酸钠可以有效地用于治疗患有OA的患者的证据。

特别地，本研究的结果表明，奈立膦酸钠可以被有效地用于减轻患有OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状，并且特别是患有OA的患者的中度或重度症状。

具体地，奈立膦酸钠可以被有效地用于减轻基础VAS≥(大于或等于)30mm的患有OA的患者的疼痛症状。

具体地，奈立膦酸钠静脉内施用的过程可以被有效地用于治疗患有OA的患者，并且特别是用于减轻患有OA的患者的轻度、中度或重度疼痛症状，并且特别是中度或重度症状。

特别是，研究表明，奈立膦酸钠静脉内施用的过程减轻了患有症状性膝盖OA的患者的疼痛强度。

该研究还表明，与用安慰剂治疗的患者相比，在用奈立膦酸钠治疗的患者中，BML的尺寸和程度显著降低。

即，奈立膦酸钠可以被有效地用于治疗经历急性疼痛发作的患有OA的患者，降低骨髓病变的程度。

最后，研究表明，用奈立膦酸钠治疗患有OA的患者允许有效且长期的症状性治疗，并且从而允许在自治疗结束至少超过50天的疼痛控制。

因此，根据以上说明，在骨关节炎的治疗中，特别是在患有OA患者的轻度、中度或重度疼痛症状的治疗中，本发明实现的有利结果是明显的，特别是考虑到这些结果是鉴于关于BP、特别是关于氨基二膦酸盐诸如利塞膦酸盐的现有技术预料不到的。