纳米材料组成物、合成、与组装的制作方法

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本申请案主张2014年11月17日申请的美国临时申请案案号62/080,685的优先权与权益，其完整内容已以引用的方式并入本文中。

政府补助说明

本发明是在国家卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)依据p20gm104937提供的支援完成。政府对本发明拥有某些权力。

本发明是有关一种进入细胞或体组织中的纳米粒子传送剂。

背景技术：

纳米粒子(例如：至少一维小于100纳米(nm)的显微粒子)已被用来转运分子至细胞与组织。各种不同纳米结构，包括脂质体、聚合物、树状聚合物、硅或碳材料、与磁性纳米粒子，已在药物传送系统中用为载剂。然而，此等结构的临床用途经过受到不期望或毒性的副作用阻碍。

技术实现要素：

本发明提供一种解决目前具有模拟生理结构的组成物的纳米粒子传送系统缺点的方法。一系列模拟生物性化合物的组成物或组装包括模拟或结构上拟似核酸碱基对的化学结构。此等化合物由两部份化学结构组成：1.模拟生物性腺嘌呤-胸腺嘧啶(a^t)与鸟嘌呤-胞嘧啶(g^c)稠合碱基及/或其类似物；2.氨基酸、聚氨基酸、胺或多元胺。该等化合物的目的是用于产生可组装成纳米结构(包括纳米管及/或纳米棒及/或纳米片及/或纳米层片)的纳米材料。由于其结构，此等纳米材料适用于各种不同临床用途，包括很少或没有不良副作用的生物附着性与药物传送法。例如：纳米层片可涵盖包括至少一平方毫米(mm)、厘米(cm)、或米(m)。有些用途中，纳米层片可视需要堆迭，例如：2-10、50、100、500、1000层片。

在具体实施例中，该纳米材料组成物与方法适用于利用纳米管或纳米管组份、或加工的纳米片，将医疗或诊断剂引进细胞或组织或组织基质中。此等纳米管或纳米片是由如式(i)-(viii)化合物制成，其包含各种不同杂原子与取代基的双环核心结构，其在空间上具有各种不同取向。此等模拟生物性结构现在可以自行组装成纳米管，例如：各种不同大小与电荷的玫瑰纳米管(rnt)，依其所选的化学式与其相应取代基(例如：r基团)而定。式(i)、(iii)、(v)及/或(vii)化合物偶合形成如式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)所示的二聚结构，亦可自行组装成纳米管与纳米片。此等纳米管与纳米片扩大此等材料的结构多样性，提供更多机会可以产生具有针对其计划用途的所需性质的生物材料。

式(i)至(viii)化合物可形成可组装成纳米管的模组。例如：该结构包含式(i)、(iii)、(v)或(vii)或其二聚体。

本揭露的一项具体实施例是选自下式

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为整数1、2、3、4、5或6；

r¹、r⁵、与r¹⁵是选自α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

r¹¹是选自β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为整数0至20；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为整数0至20；

r²、r⁶与r⁷分别独立选自：h、ch3、或nhr^z；及

r^z、r¹²与r¹⁶分别独立选自：h或脂族。

有些具体实施例中，式(i)中的r¹为

另一项具体实施例中，式(iii)中的r⁵为

再一项具体实施例中，式(v)中的r¹¹为

最后，有些具体实施例中，式(vii)中的r¹⁵为

如式(i)、(iii)、(v)或(vii)所示化合物二聚体实例说明如下。例如：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为1、2、3、4、5或6；

r³、r⁸、与r¹⁷是选自α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

r¹³是选自β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为整数1至20；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为整数1至20；

r⁴、r⁹与r¹⁰分别独立选自：h、ch3、或nhrz；及

r^z、r¹⁴、r¹⁸分别独立选自：h或脂族。

有些具体实施例中，式(ii)中的r³为

另一项具体实施例中，式(iv)中的r⁸为

再一项具体实施例中，式(vi)中的r¹³为

最后，有些具体实施例中，式(viii)中的r¹⁷为

一项具体实施例中，该化合物为：

另一态样中，本发明的特征在于包含本文说明的任何组成物(例如：包含本文说明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的组成物)的纳米结构。在具体实施例中，纳米结构包括纳米管。在具体实施例中，纳米结构包括纳米层片(nanosheet)。在具体实施例中，纳米结构包括纳米棒。在具体实施例中，纳米结构包括纳米片(nanopiece)。在具体实施例中，纳米结构包括纳米结构化粒子。在具体实施例中，纳米结构包括纳米结构化基质。在具体实施例中，该纳米结构为纳米线。在具体实施例中，该纳米结构为纳米晶须。在具体实施例中，该纳米结构为纳米带。

另一态样中，本发明特征在于由本文说明的任何组成物(例如：包含本文说明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的组成物)形成的纳米结构。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米管。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米层片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米棒。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化粒子。在具体实施例中，该纳米结构为纳米结构化基质。在具体实施例中，该纳米结构为纳米线。在具体实施例中，该纳米结构为纳米晶须。在具体实施例中，该纳米结构为纳米带。

另一态样中，本发明特征在于包含本文所说明纳米结构的组成物。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米管。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米层片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米棒。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化粒子。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化基质。在具体实施例中，该纳米结构为纳米线。在具体实施例中，该纳米结构为纳米晶须。在具体实施例中，该纳米结构为纳米带。

另一态样中，本文说明的化合物(例如：本文说明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii))化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d)可自行组装成纳米结构。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米管。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米层片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米棒。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化粒子。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化基质。在具体实施例中，该纳米结构为纳米线。在具体实施例中，该纳米结构为纳米晶须。在具体实施例中，该纳米结构为纳米带。

另一态样中，本发明特征在于由本文说明的任何组成物(例如：包含本文说明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的组成物)形成的纳米管。

另一态样中，本发明特征在于包含由本文说明的任何组成物(例如：包含本文说明的式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物；式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)化合物；及/或化合物a、化合物b、化合物c、或化合物d的组成物)形成的纳米结构(例如：纳米管)的组成物。

在具体实施例中，本文说明的组成物进一步包含一或多种诊断剂(例如：分子探针或分子信标(molecularbeacon))。

在具体实施例中，本文说明的组成物进一步包含一或多种医疗剂(例如：包含核酸、肽、或小分子的医疗剂)。

在具体实施例中，本文说明的纳米结构进一步包含一或多种诊断剂(例如：分子探针或分子信标)。

在具体实施例中，本文说明的纳米结构进一步包含一或多种医疗剂(例如：包含核酸、肽、或小分子的医疗剂)。

本揭露有些具体实施例中，式(i)、(iii)、(v)或(vii)的化合物可自行组装成纳米结构。本揭露的另一项具体实施例中，式(ii)、(iv)、(vi)或(viii)可自行组装成纳米结构。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米管。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米层片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米棒。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米片。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化粒子。在具体实施例中，该纳米结构包含纳米结构化基质。在具体实施例中，该纳米结构为纳米线。在具体实施例中，该纳米结构为纳米晶须。在具体实施例中，该纳米结构为纳米带。

本揭露具体实施例包括形成复合体或复合物或一或多种制剂(如：医疗或诊断剂)与纳米管或纳米管组份的组合，其中该一或多种制剂是附接或结合纳米管或纳米管组份。此等制剂可为医疗剂或诊断剂，如：肽、蛋白质、小分子、核酸与分子信标。本揭露具体实施例进一步有关一种由如下过程所制成的产物，其是由如本文说明的纳米管或形成如本文所说明纳米管的模组与一或多种制剂，于水性介质中，于可让纳米管或纳米管组份与一或多种制剂组合形成复合体的条件下共同混合或于水性介质中组合，其中一或多种制剂透过静电、离子力或其他力附接或结合纳米管或纳米管组份。根据一项态样，该一或多种制剂是透过分子内力结合。

本文亦提供一种选择性传送至体组织或细胞的系统。该系统包括纳米载剂与运载分子(cargomolecule)，其中纳米载剂包括式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物。

本文亦提供一种包括纳米载剂与运载分子的组成物，其中该纳米载剂包含式(i)、(iii)、(v)或(vii)化合物。

例如：所说明系统或组成物的化合物是选自下列各物所组成群组中：

与

例如：所说明系统或组成物的运载分子可包括医疗剂或诊断剂。医疗剂实例包括(但不限于)：核酸、肽或小分子。诊断剂实例包括(但不限于)：分子探针、分子信标、萤光染剂、标记萤光的蛋白质或肽、或mri显影探针。

本文说明的纳米材料(化合物)亦可用于植入物，如：骨科用装置，其是嵌入或置换已存在的骨头或软骨组织或其他组织型态中、涂布在植入物/装置上、以工程改造组织、及/或用于组织愈合、再生或修复的装置。

例如：本文说明的纳米材料(化合物)是用于植入物。通常，植入物包括包含纳米结构化基质的组成物，其中该纳米结构化基质是由本文说明的化合物形成。

有些具体实施例中，植入物亦包含软骨基质蛋白(matrilin)。例如：软骨基质蛋白包含软骨基质蛋白-3或其功能性结构域或其片段。

有些具体实施例中，植入物亦包含骨科用植入物。例如：骨科用植入物是用于接触结构体组织，如：骨头或软骨。

有些具体实施例中，植入物进一步包括生物活性剂或免疫抑制剂，例如：以降低或尽量减少排斥植入的材料。

生物活性剂亦是相关技艺已知者。例如：骨形态发生蛋白质(bmp)、血管内皮生长因子(vegf)、结缔组织生长因子(ctgf)、蚀骨细胞抑制因子、生长分化因子(gdf)、软骨衍生的形态发生蛋白质(cdmp)、lim矿物化蛋白质(lmp)、转化生长因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制剂、与其组合。

可包括在生物相容性复合材料内的合适免疫抑制剂包括(但不限于)：类固醇、环孢素、环孢素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反应的t细胞的功能的其他免疫抑制剂。该等其他免疫抑制剂包括(但不限于)：泼尼松龙(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利窦迈(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、与氮杂螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫罗单抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(环孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代谢物为霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇，如：deltasone^tm(泼尼松(prednisone))与hydeltrasol^tm(泼尼松龙(prednisolone))、folex^tm与mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))与rapamuen^tm(西罗莫司(sirolimus))。

亦提供一种制造植入物的方法。该方法包括制备包括化合物的溶液；于溶液中形成适合植入物的基质，其中该基质包括由本文说明的化合物形成的纳米结构化基质。

此等植入物可用于愈合组织，其包括的步骤为根据上述方法制备植入物，及投与该植入物至需要植入物的组织中，藉以愈合该组织。通常，该组织(例如：骨头、软骨)包含生长板骨折或缺损。通常，植入物是置入骨折或缺损中。该化合物可视需要调配至填充缺损的组成物中，例如：人工骨泥或填充物、皮肤填充物、及/或计划投与至各种不同组织以供愈合或再生目的的聚合性结构。

有些具体实施例中，本文说明的纳米材料(化合物)是用于涂布装置/植入物。通常，用于涂布装置的系统包括包含本文所说明化合物溶液的组成物。

例如：涂布装置/植入物的方法包括的步骤为在装置/植入物上涂覆包含本文所说明化合物溶液的组成物，其中该溶液包括由本文所说明化合物形成的纳米管。

有些具体实施例中，该涂布溶液进一步包括免疫抑制剂。例如：可使用的免疫抑制剂包括(但不限于)：类固醇、环孢素、环孢素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反应的t细胞的功能的其他免疫抑制剂。其他免疫抑制剂包括(但不限于)：泼尼松龙(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利窦迈(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、与氮杂螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫罗单抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(环孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代谢物为霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇，如：deltasone^tm(泼尼松(prednisone))与hydeltrasol^tm(泼尼松龙(prednisolone))、folex^tm与mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))与rapamuen^tm(西罗莫司(sirolimus))。

有些具体实施例中，本文所说明纳米材料(化合物)是用于组织工程改造。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物包括纳米材料，其中该纳米材料包含本文说明的化合物。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物进一步包括生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物实例包括(但不限于)：聚丙交酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚正酸酯、聚二氧杂环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚正碳酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚草酸伸烷基酯、聚琥珀酸伸烷基酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、几丁质、壳多醣、聚(l-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、共聚物、与三聚物。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物进一步包括生物活性剂及/或惰性剂。例如：生物活性剂为骨形态发生蛋白质(bmp)、血管内皮生长因子(vegf)、结缔组织生长因子(ctgf)、蚀骨细胞抑制因子、生长分化因子(gdf)、软骨衍生的形态发生蛋白质(cdmp)、lim矿物化蛋白质(lmp)、转化生长因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制剂、与其组合。例如：惰性剂为载剂、赋形剂、杀菌溶液、及/或标记溶液。

可包括在生物相容性复合材料中的合适免疫抑制剂包括(但不限于)：类固醇、环孢素、环孢素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反应的t细胞的功能的其他免疫抑制剂。其他免疫抑制剂包括(但不限于)：泼尼松龙(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利窦迈(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、与氮杂螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫罗单抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(环孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代谢物为霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇，如：deltasone^tm(泼尼松(prednisone))与hydeltrasol^tm(泼尼松龙(prednisolone))、folex^tm与mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))与rapamuen^tm(西罗莫司(sirolimus))。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物进一步包括金属或陶瓷。

有些具体实施例中，一种组织工程改造的方法包括的步骤为对组织投与本文所说明用于组织工程改造的组成物，其中制造该纳米材料并使用该组织的血液固化，藉以加速组织生长，供进行组织工程改造。

有些具体实施例中，一种制造用于修复组织的装置的方法包括的步骤为制备包含本发明化合物与肽的组成物，形成包括结构元素与组成物的装置。通常，肽是共价连接化合物。通常，结构元素包含多醣聚合物材料。例如：多醣聚合物材料包含琼脂或水凝胶。例如：琼脂包含含5％(w/w)琼脂的溶液。通常，该装置包含配合进入缺损组织或可延展形成进入缺损组织形状的特定形状。

有些具体实施例中，一种修复组织的方法包括投与因此制成的装置进入缺损组织中。通常，该组织为软骨、骨头或皮肤。

本文说明的组成物是经过纯化。纯化的化合物为至少60％重量比(干物重)的所需化合物。较佳，该制剂为至少75％，更佳是至少90％，及最佳是至少99％或更高重量比的所需化合物。可采用任何适当标准方法测定纯度，例如：采用高效液相层析法、聚丙烯酰胺凝胶电泳法。

本揭露及上文权利要求中，单数不定贯词或定贯词(例如：「一(a)」、「一(an)」、「该(the)」，等等)的用法是依据专利案中传统用法，意指「至少一」，除非特例中，可由内文了解该用语在该特例中是指特定一个且仅一个。同样地，用语「包含」是开放用词，不排除外加项目、特征、组份，等等。本文指明的参考文献是表示其完整内容以引用的方式并入本文中。

本揭露的态样、优点、与其他特征将可依据下列详细说明来了解，其中揭示本揭露各种不同无限制的具体实施例。说明本揭露的具体实施例时，为了清楚说明，是采用特定用语。然而，本揭露并不受所选择特定用语的限制。咸了解，各特定元素包括所有可依类似方式操作达到类似目的的技术等效物。此外，本文所有摘录文献均以引用方式完整并入本文中。

附图说明

并入本说明书中且构成本说明书一部份的附图出示本文所揭示主题的某些态样，且连同其说明，将有助于解释与所揭示实施例相关的某些原理。

图1为出示化合物a的0.15g/l水溶液的uv吸收曲线的图式。

图2为出示化合物a纳米管的穿透式电子显微镜(tem)扫瞄影像。

图3为出示化合物a所形成纳米片的tem影像。

图4为出示成功传送核酸进入细胞的功能的一组影像。左图出示显示成功传送化合物a与分子信标的萤光(基于核酸的分子探针仅在传送进入细胞并与标靶mrna结合后发射萤光)。中图出示细胞，及右图为左图与中图的重迭。

图5为出示成功传送sirna进入软骨与软骨细胞中的一组影像。左图出示利用标记萤光的sirna传送的纳米片，及右图仅出示sirna。

图6为出示成功传送分子信标进入软骨与软骨细胞中的功能的一组影像。左图出示利用标记萤光的分子信标传送的纳米片，及右图仅出示分子信标。

图7为出示利用化合物a纳米载剂传送的sirna击弱tnf-α的功能的长条图。

图8为说明由本文所说明化合物或组成物形成或包含本文所说明化合物或组成物的分子组装的具体实施例流程图。

具体实施方式

本揭露具体实施例涉及制造纳米结构与医疗或诊断剂(包括彼等相关技艺上已知者且包括核酸，如：dna、rna或其类似物、肽、蛋白质、小分子、与分子信标)的复合物或组份。rna可为小rna，包括sirna与mirna。纳米结构为由如下说明的自行组装模组形成的载剂，且可进一步加工产生纳米片。有些具体实施例中，纳米结构可为与核酸，如：dna、rna或其类似物、肽、蛋白质、小分子、与分子信标形成复合体。因此，本发明化合物可呈纳米-载体用于传送药物，可以加速药物转运进入细胞、组织、及/或器官。

本发明化合物可在组织修复期间(包括手术及/或组织工程改造)，呈纳米材料用于医学装置。例如：本发明纳米材料可用在分子、细胞、组织、及组织与外来物(如：植入物)之间进行生物性黏附。

化合物、组成物与组装

本文说明的合成性纳米材料并非天然发生。该组成物基于其模拟生物性结构，而具有优于其他纳米材料的优点，例如：低毒性、优异生物相容性与生物可降解性。

该组成物适用于需要生物相容性的多重目的。例如在某些具体实施例中，组份/化合物在加工及纳入传送运载体(如：小分子、多肽与核酸)后，此等化合物形成纳米结构(称为「纳米片」)，其加速且促进药物传送至标靶体组织中。因此，该等化合物可呈纳米载体用于传送药物，其可加速药物转运进入细胞、组织、及/或器官中。例如：此等纳米结构可用于传送核酸药物(例如：小抑制性rna、微小rna、mrna、dna)进入细胞中，用于医疗及诊断，及用于药物开发与探讨新颖药物调配物。因此，所说明的纳米结构当用于rna/基因疗法或药物传送技术时，具有显著优点，如：低毒性。

本发明另一项用途为研究及发展作为传送探针及化学与生物化合物的工具，供在研究或临床设计中，针对特定生物功能，阐明生物讯号转导途径及判别关键性分子。纳米材料亦可用于医学装置中或在组织修复期间(包括手术及/或组织工程改造)模拟生物性效应。例如：纳米材料可用于影响分子、细胞、组织、及组织与外来物(如：植入物或其他医学装置)之间的附着性。

根据本揭露的模组包括下式(i)化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为0、1、2、3、4、5或6的整数；

r¹为α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为0至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为0至20的整数；

r²为h、ch3或nhr^z；及

r^z为h或脂族。

在具体实施例中，n为1、2、3、4、5或6的整数。在具体实施例中，n为1、2、3、或4。在具体实施例中，n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为整数0至20(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r¹为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α-氨基酸。在具体实施例中，r¹为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r¹为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α多肽。在具体实施例中，r¹为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹为d-α-氨基酸。在具体实施例中，r¹为l-α-氨基酸。在具体实施例中，r¹为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)。在具体实施例中，r¹为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具体实施例中，r¹为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r¹为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r¹为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r¹为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r¹为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

r¹基团实例如下所示：

在具体实施例中，r²为h。在具体实施例中，r²为ch3。在具体实施例中，r²为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

根据本揭露的模组亦包括下式(ii)化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n分别独立为1、2、3、4、5或6；

r³为α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为0至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y分别独立为h或

q、s与t分别独立为0至20的整数；

r⁴分别独立为h、ch3、或nhr^z；及

r^z分别独立为h或脂族。

在具体实施例中，各n分别独立为1、2、3、或4。在具体实施例中，各n分别独立为1或2。在具体实施例中，各n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为整数1至20。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r³为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α-氨基酸。在具体实施例中，r³为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r³为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α多肽。在具体实施例中，r³为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r³为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r³为d-α-氨基酸。在具体实施例中，r³为l-α-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)。在具体实施例中，r³为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具体实施例中，r³为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r³为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r³为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r³为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r³为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r³为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r³为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

另一项具体实施例中，r³为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r⁴为h。在具体实施例中，r⁴为ch3。在具体实施例中，r⁴为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

另一项具体实施例中，r³为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

再一项具体实施例中，r³为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

r³基团实例是如下式所示：

根据本揭露的模组包括下式(iii)化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为0、2、3、4、5或6的整数；

r⁵为α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为0至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为0至20的整数；

r⁶与r⁷分别独立选自：氢、ch3、或nhrz；及

r^z为h或脂族。

在具体实施例中，n为整数1、2、3、4、5或6。在具体实施例中，n为1、2、3、或4。在具体实施例中，n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为整数0至20(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r⁵为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α多肽。在具体实施例中，r⁵为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r⁵为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r⁵为d-α-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为l-α-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)。在具体实施例中，r⁵为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具体实施例中，r⁵为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r⁵为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r⁵为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r⁵为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r⁵为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

另一项具体实施例中，r⁵为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r⁷为h。在具体实施例中，r⁷为ch3。在具体实施例中，r⁷为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

r⁵基团实例是如下式所示：

根据本揭露的模组亦包括下式iv化合物：

或其医药上可接受的盐或酯，其中

n为1、2、3、4、5或6；

r⁸为α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为1至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为1至20的整数；

各r⁹与r¹⁰分别独立选自氢、ch3、或nhr^z；及

r^z为h或脂族。

在具体实施例中，各n分别独立为1、2、3、或4。在具体实施例中，各n分别独立为1或2。在具体实施例中，各n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r⁸为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α-氨基酸。在具体实施例中，r⁸为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r⁸为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α多肽。在具体实施例中，r⁸为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r⁸为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r⁸为d-α-氨基酸。在具体实施例中，r⁸为l-α-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)。在具体实施例中，r⁸为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具体实施例中，r⁸为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r⁸为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r⁸为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r⁸为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r⁸为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r⁸为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r⁸为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

另一项具体实施例中，r⁸为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r⁹为h。在具体实施例中，r⁹为ch3。在具体实施例中，r⁹为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r¹⁰为h。在具体实施例中，r¹⁰为ch3。在具体实施例中，r¹⁰为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

另一项具体实施例中，r⁸为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

再一项具体实施例中，r⁸为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

r⁸基团实例是如下式所示：

根据本揭露的模组包括下式v化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为1、2、3、4、5或6的整数；

r¹¹为β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为1至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为1至20的整数；及

r¹²为h或脂族。

在具体实施例中，n为1、2、3、4、5或6的整数。在具体实施例中，n为1、2、3、或4。在具体实施例中，n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r¹¹为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r¹¹为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹¹为β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹¹为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹¹为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹¹为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r¹¹为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r¹¹为β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r¹¹为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r¹¹为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹¹为β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

在具体实施例中，r¹²为h。在具体实施例中，r¹²为脂族。在具体实施例中，r¹²为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

另一项具体实施例中，r¹¹为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

再一项具体实施例中，r¹¹为β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

r¹¹基团实例是如下式所示：

根据本揭露的模组亦包括下式vi化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为1、2、3、4、5或6；

r¹³为β-氨基酸、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为1至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为1至20的整数；及

r¹⁴为h或脂族。

在具体实施例中，各n分别独立为1、2、3、或4。在具体实施例中，各n分别独立为1或2。在具体实施例中，各n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r¹³为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r¹³为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹³为β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹³为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹³为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹³为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r¹³为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r¹³为β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r¹³为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的β-多肽。在具体实施例中，r¹³为包含1、2、3、4、或5氨基酸残基的β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹³为β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹⁴为h。在具体实施例中，r¹⁴为ch3。在具体实施例中，r¹⁴为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

另一项具体实施例中，r¹³为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

再一项具体实施例中，r¹³为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n修饰的连接基的碳原子。

r¹³基团实例是如下式所示：

根据本揭露的模组包括下式vii化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为1、2、3、4、5或6的整数；

r¹⁵为α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为1至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为1至20的整数；及

r¹⁶为h或脂族。

在具体实施例中，n为1、2、3、4、5或6的整数。在具体实施例中，n为1、2、3、或4。在具体实施例中，n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为整数1至20。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r¹⁵为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁵为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁵为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α多肽。在具体实施例中，r¹⁵为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹⁵为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹⁵为d-α-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁵为l-α-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)。在具体实施例中，r¹⁵为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具体实施例中，r¹⁵为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁵为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r¹⁵为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r¹⁵为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r¹⁵为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r¹⁵为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹⁵为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

在具体实施例中，r¹⁶为h。在具体实施例中，r¹⁶为脂族。在具体实施例中，r¹⁶为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

另一项具体实施例中，r¹⁵为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

再一项具体实施例中，r¹⁵为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

r¹⁵基团实例是如下式所示：

根据本揭露的模组亦包括下式viii化合物：

或其医药上可接受的盐、酯或酰胺，其中

n为1、2、3、4、5或6；

r¹⁷为α-氨基酸、β-氨基酸、α-多肽、β-多肽、

j、k、m与p分别独立为1至20的整数；

r^x为脂族或h；

r^y为h或

q、s与t分别独立为1至20的整数；及

r¹⁸为h或脂族。

在具体实施例中，各n分别独立为1、2、3、或4。在具体实施例中，各n分别独立为1或2。在具体实施例中，各n为2。

在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为0至20的整数(例如：j分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；k分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；m分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与p分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，j、k、m、与p分别独立为1至20的整数。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，j、k、m与p分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，q、s与t分别独立为0至20的整数(例如：q分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；s分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；与t分别独立为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)。在具体实施例中，jq、s与t分别独立为整数1至20。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、4、5、或6。在具体实施例中，q、s与t分别独立为1、2、3、或4。

在具体实施例中，r¹⁷为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁷为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁷为在α-氨基与(ch2)r之间包含共价键的α多肽。在具体实施例中，r¹⁷为在β-氨基与(ch2)r之间包含共价键的β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹⁷为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹⁷为d-α-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁷为l-α-氨基酸。在具体实施例中，r⁵为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)。在具体实施例中，r¹⁷为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸。

在具体实施例中，r¹⁷为d-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁷为l-β-氨基酸。在具体实施例中，r¹⁷为甘氨酸(gly,g)、丙氨酸(ala,a)、缬氨酸(val,v)、白氨酸(leu,l)、异白氨酸(ile,i)、脯氨酸(pro,p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe,f)、酪氨酸(tyr,y)、色氨酸(trp,w)、半胱氨酸(cys,c)、甲硫氨酸(met,m)、丝氨酸(ser,s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr,t)、离氨酸(lys,k)、精氨酸(arg,r)、组氨酸(his,h)、天冬氨酸(asp,d)、麸氨酸(glu,e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn,n)、或麸酰胺(gln,q)的β-氨基酸衍生物。在具体实施例中，r¹⁷为离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、或天冬氨酸的β-氨基酸衍生物。

再一项具体实施例中，r¹⁷为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。在具体实施例中，r¹⁷为包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个氨基酸残基的α-或β-多肽。在具体实施例中，r¹⁷为包含1、2、3、4、或5个氨基酸残基的α-或β-多肽。

另一项具体实施例中，r¹⁷为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

在具体实施例中，r¹⁸为h。在具体实施例中，r¹⁸为ch3。在具体实施例中，r¹⁸为nhr^z。在具体实施例中，r^z为h。在具体实施例中，r^z为脂族。在具体实施例中，r^z为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。

在具体实施例中，r^x为脂族。在具体实施例中，r^x为选自烷基、烯基、炔基、及/或碳环的经取代或未经取代的基团(例如：选自c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、及/或c3-c8碳环的经取代或未经取代的基团)。在具体实施例中，r^x为h。

另一项具体实施例中，r¹⁷为α-或β-氨基酸，其中氨基酸主干中的一级氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

再一项具体实施例中，r¹⁷为α-或β-多肽，其中多肽主干中的末端氨基是共价键结经(ch2)n-修饰的连接基的碳原子。

r¹⁷基团实例是如下式所示：

在具体实施例中，该化合物为：

在具体实施例中，化合物a在ph6.0带正电荷，及在ph11.5带负电荷。

在具体实施例中，化合物b在ph7.4带正电荷，及在ph12呈中性。

在具体实施例中，化合物c在ph6.0带正电荷，及在ph11.5带负电荷。

在具体实施例中，化合物d在ph7.4带正电荷，及在ph12呈中性。

合成

下列四种结构为总合成法的实例(反应图a)：

反应图a

所有试剂与溶剂均得自商品供应商，且未进一步纯化即使用。商品供应商包括sigma-aldrich、alfaaesar、oakwoodchemical、cambridgeisotopes与fisherscientific。nmr光谱是于bruker高场nmr光谱仪上，使用溶剂作为内参考物记录(400mhz与600mhz)。采用下列缩写说明质子光谱多峰性：s，单峰；brs，宽单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，参峰；q，肆峰；sep，柒峰；m，多峰。偶合常数(j)是以赫兹(hz)表示。化合物a5与a是经半制备性hplc，于agilent1200系统上，使用hypersilgoldaq管柱逆向管柱(150×10mml×w，粒度5um，thermoscientific)纯化，流速3ml/分鐘，线性梯度为三元溶剂系统：水/乙腈/ph＝1盐酸(a：去离子水，b：乙腈，c：ph＝1盐酸)。tlc分析法是于硅胶f254(agelatechnologies)上进行，采用uv光及过锰酸钾染色进行侦测。快速管柱层析法是于硅胶60f，使用hplc级溶剂进行。所有反应均在氮蒙气下及无水条件下进行，除非另有明确说明。

合成法所采用试剂与化合物如下：ac(乙酰基)；acn(乙腈)；bn(苯甲基)；boc(第三丁氧羰基)；bz(苯甲酰基)；cbz(苯甲基氧羰基)；dcc(n,n'-二环己基碳化二亚胺)；1,2-dce(1,2-二氯乙烷)；dcm(二氯甲烷)；dh2o或dih2o(去离子水)；dipea(n,n-二异丙基乙胺)；dmap(4-二甲基氨基吡啶)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；et(乙基)；etoh(乙醇)；et3n或tea(三乙基胺)；me(甲基)；meoh(甲醇)；nabh(oac)3(三乙酰氧基硼氢化钠)；nmmo(n-甲基吗啉n-氧化物)；ph(苯基)；tea(三乙基胺)；tfa(三氟乙酸)；tfaa(三氟乙酸酐)；thf(四氢呋喃)。反应条件与技术缩写如下：h(小时)；min(分钟)；室温(室温)；tlc(薄层层析法)。

化合物a与b是由相同起始物合成，合成性反应图如下所示：

反应图1.

反应图1.(a)pocl3，甲苯，dmf，70℃，1.5h，89.2％。(b)k2co3，cs2，dmf，室温，6h，92.3％。(c)mei，水，乙腈，95℃，3h，86.9％。(d)烯丙基胺，etoh，回流，16h，66.8％。(e)盐酸胍，naoet，etoh，16h，93.3％。(f)dmap，boc2o，tea，thf，室温，40h，58.5％。(g)oso4，nmmo，水，丙酮，室温，24h，79.7％。(h)naio4，dcm，水，室温，42h，82.8％。

反应图2.

反应图2.(1)dmap，2-三甲基硅烷基乙醇，dcc，dcm，室温，24h，98.2％。(2)tfa，dcm，室温，3h，90.8％。

反应图3.

反应图3.(i)dipea，nabh(oac)3，1,2-dce，室温，24h，71.2％。(j)tfa，硫苯甲醚，室温，72h，93.8％。

反应图4.

反应图4.(k)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室温。(l)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室温。(k)tfa，硫苯甲醚，室温，72h。

化合物a与b的合成

最终化合物a是由自商品取得的起始物，使用产生中间物a1-a9的合成途径制备，产生最终化合物a。同样地，最终化合物b的制法是由中间化合物a8合成，进一步产生中间化合物b9与b10，产生最终化合物b。

化合物a的合成

化合物a1的合成

商业可获得的2-氰基乙酸(8.50g)与胺甲酸乙基酯(9.80g)溶于25ml甲苯与2.5mln’,n’-二甲基甲酰胺(dmf)。滴加磷酰氯(4.90ml)后，溶液出现黄色。反应混合物随后加热至70℃，保持1.5小时。反应结束后，反应混合物冷却至室温，倒至100g冰水中。水层随后使用乙酸乙酯(3×250ml)萃取，使用盐水(100ml)洗涤。经无水na2so4脱水后，过滤，蒸发所有挥发物后，产生浅黄色固体。此黄色固体随后经过硅胶快速层析法(3％meoh/dcm)，产生白色粉末化合物a1(15.61g,89.2％)。rf＝0.35(5％ch3oh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.99(c3nhc4,s,1h),4.12(c2h,q,j＝4.72hz,2h),4.09(c5h,s,2h),1.21(c1h,t,j＝4.72hz,3h)。¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.18(c4),151.61(c3),115.25(c6),61.49(c2),27.74(c5),14.08(c1)。c6h8n2o3+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为157.0613，实测值为157.0627。化学式经证实为c6h8n2o3。

化合物a2的合成

取含化合物a1(3.12g)与碳酸钾(2.75g)的dmf(50ml)溶液于室温搅拌2小时。添加2.6ml二硫化碳至反应悬浮液中，然后保持搅拌4小时。反应完成后，添加100％乙醇至0℃的反应混合物中。产生黄色沉淀，及滤出。使用乙醚洗涤及减压干燥一夜后，得到浅黄色固体的化合物a2，产率为92.3％。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):14.92(c3nhc4,s,1h),3.99(c2h,q,j＝4.72hz,2h),1.16(c1h,t,j＝4.72hz,3h).¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):222.21(c7),164.35(c4),152.08(c3),125.16(c6),97.80(c5),59.09(c2),14.50(c1)。c7h6n2o3s2k2+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为308.9172，实测值为308.9171。化学式经证实为c7h6n2o3s2k2。

化合物a3的合成

在含化合物a2(6.18g)的80ml水/乙腈(7:3)溶液中滴加甲基碘(2.7ml含于15ml乙腈中)。于室温搅拌30分钟后，反应烧瓶加热至95℃，保持3小时。反应混合物冷却至室温，减压排除挥发物。然后使用乙酸乙酯(3×100ml)萃取残质。合并有机层，使用盐水洗涤。经无水硫酸钠脱水及蒸发后，得到黄色粗制固体，经硅胶快速管柱层析法(30％乙酸乙酯/己烷)，产生淡黄色固体化合物a3(4.52g)，产率为86.9％。rf＝0.20(30％乙酸乙酯/己烷)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.98(c3nhc4,br,s,1h),4.27(c2h,q,j＝7.16hz,2h),2.76(c8h或c9h,s,3h),2.60(c8h或c9h,s,3h),1.32(c1h,t,j＝7.16hz,3h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):182.91(c7),159.19(c4),150.54(c3),116.89(c6),98.82(c5),62.80(c2),21.12(c8或c9),19.56(c8或c9),14.40(c1)。c9h12n2o3s2+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为261.0368，实测值为261.0361。证实其化学式为c9h12n2o3s2。

化合物a4的合成

在含化合物a3(3.14g)的无水乙醇(75ml)溶液中，以30分钟时间滴加烯丙基胺(925ul含于20ml乙醇中)。然后反应混合物加热至回流16小时。冷却至室温后，蒸发挥发物，得到黄色固体残质。进行快速管柱层析法(50％乙酸乙酯/己烷至2％meoh/dcm)，产生白色结晶化合物a4(1.80g,66.8％)。rf＝0.68(10％meoh/dcm).¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):12.13(c3nhc4,s,1h),5.88(c8h,m,1h)5.17(c9h,ddd,j1＝17.44hz,j2＝7.08hz,j3＝0.64hz,2h),4.69(c7h,d,j＝3.76hz,2h),2.76(c6h,s,3h).¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):166.49(c4),159.36(c2),148.99(c1),132.28(c8),116.76(c9),114.50(c5),92.58(c3),48.15(c7),19.30(c6)。c9h9n2o3s+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为224.0494，实测值为224.0489。化学式经证实为c9h9n2o3s。

化合物a5的合成

取含盐酸胍(2.05g)与乙醇钠(21％wt.,7.8ml)的无水乙醇(14ml)混合物加热至45℃15分钟。过滤后，滤液直接加至含有化合物a4(2.70g)的40ml无水乙醇中。反应混合物随后加热至回流，保持16小时。有灰白色固体(化合物a5,2.65g)沉淀析出，产率为93.3％。取少量产物经逆向hplc纯化，用于nmr与质谱。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.13(c1nhc2,br,s,1h),8.04(c6nh,br,s,1h),7.45(c6nh,br,s,1h)6.91(c5nh,br,s,2h),5.85(c8h,m,1h),5.08(c8h,dt,j1＝5.72hz,j2＝1.52hz,2h),4.57(c7h,d,j＝5.0hz,2h).¹³c-nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):163.75(c4),163.64(c6),163.47(c5)159.27(c2),151.26(c1),134.26(c8),115.12(c9),82.99(c3),42.23(c7)。c9h10n6o2+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为235.0943，实测值为235.0937。化学式经证实为c9h10n6o2。

化合物a5的hplc单离法是于半制备性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上进行，其单离程式如下：

化合物a6的合成

在含化合物a5(2.11g)与dmap(1.10g)的thf(120ml)浆液混合物中，以1分钟时间慢慢添加三乙基胺(24.9ml)。于室温搅拌2分钟后，滴加20.7ml二碳酸二-第三丁酯(boc2o)至反应混合物中。然后于室温搅拌混合物40小时，反应混合物转呈红色溶液，经薄层层析法(tlc)判别反应完成后，添加20mldh2o中止反应。然后减压排除挥发物，红色黏性残质溶于500ml乙酸乙酯，然后使用水(250ml)、10％柠檬酸(75ml)、水(2×200ml)、碳酸氢钠溶液(200ml)、与盐水(250ml)洗涤。经无水硫酸钠脱水及过滤后，取滤液减压排除溶剂，产生红/橙色固体。此固体经快速层析法纯化(0至20％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶)，产生白色泡沫状化合物a6(3.87g)，产率为58.5％。rf＝0.65(30％乙酸乙酯/己烷)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):5.94(c8h,m,1h),5.31(c9h,dd,j1＝37.84hz,j2＝10.2hz,2h),4.81(c7h,d,j＝5.6hz,2h),1.59(c12h,s,9h),1.50(c15,18或21,24h,s,18h),1.45(c15,18或21,24h,s,18h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):162.60(c4),159.80(c19,22),159.37(c2),155.81(c13,16),149.80(c6),149.72(c5),147.89(c10),146.94(c1),130.68(c8),119.97(c9),87.71(c11),84.66(c20,23),84.53(c14,17),82.48(c3),45.31(c7),27.95(c21,24),27.91(c15,18),27.61(c12)。c34h50n6o12+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为735.3565，实测值为735.3553。化学式经证实为c34h50n6o12。

化合物a7的合成

取化合物a6(2.93g)溶于丙酮/水(8:1,58.5ml)。然后滴加nmmo(50重量％的水溶液，1.64ml)至反应混合物中。于室温搅拌5分钟后，以3分钟时间滴加oso4(4％水溶液)，产生淡黄色溶液。所得溶液于室温搅拌24小时后，使用亚硫酸钠水溶液(1.0m)中止反应，直到溶液转呈无色。然后真空排除挥发物，产生含于水中的白色浆液。使用350ml二氯甲烷(dcm)萃取残质中的产物，然后使用水(150ml)与盐水(150ml)洗涤。有机层随后经无水na2so4脱水，过滤，及真空蒸发至干，产生白色固体化合物a7(2.45g,79.7％)，呈不可分离的非对映异构物混合物。化合物a7未进一步纯化即直接用于下一个步骤。rf(不可分离的非对映异构物混合物)＝0.25(30％乙酸乙酯/己烷)。c34h52n6o14+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为769.3620，实测值为769.3617。化学式经证实为c34h52n6o12.

化合物a8的合成

取化合物a7(1.36g)溶于二氯甲烷(dcm)/水混合物(6:1,35ml)，然后与过碘化钠(760mg)搅拌42小时。tlc追踪后，显示起始物已完全消耗，滤出不可溶材料，随后分离滤液，及减压浓缩。所得残质经250mldcm萃取后，使用100ml水与100ml盐水洗涤。然后粗产物通过硅胶快速层析法纯化(5至40％乙酸乙酯的己烷溶液，然后使用5％甲醇的dcm溶液)，产生化合物a8(1.08g,82.8％)。¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):9.64(c8h,s,1h),5.04(c7h,s,2h),1.57(c11h,s,9h),1.46(c20,23h,s,18h),1.45(c14,17h,s,18h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):192.85(c8),162.58(c4),159.50(c18,21),158.99(c2),155.81(c12,15),149.45(c6),149.31(c5),147.79(c10),146.45(c1),87.90(c10),84.77(c19,22),84.58(c13,16),82.66(c3),51.45(c7),27.82(c20,23),27.76(c14,17),27.39(c11)。rf＝0.60(40％乙酸乙酯/己烷)。c33h48n6o13+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为737.3258，实测值为737.3357。化学式经证实为c33h48n6o13。

化合物14的合成

取6-苯甲基氧羰基氨基-2-第三丁氧基羰基-l-氨基-己酸(1.9g)、dmap(62mg)、与2-三甲基硅烷基乙醇(720μl)溶于25mldcm，然后冷却混合物至0℃。于0℃下搅拌5分钟后，在0℃的反应混合物中添加dcc(1.40g)，所得浆液维持在0℃，并搅拌15分钟。随后让反应混合物回升至室温，继续搅拌24小时。溶液过滤排除反应所形成的n,n′-二环己基脲。滤液随后减压浓缩，产生灰白色黏性油状粗产物。粗产物经硅胶快速层析法(5至20％乙酸乙酯的己烷溶液)，产生无色黏性液体化合物14(2.36,98.2％)。rf＝0.63(30％乙酸乙酯/己烷)。

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm):7.30-7.38(c16-20h,m,5h),5.09(c14h,s,2h),4.81(c8h,br,s,1h),4.23(c5h,t,j＝8.64hz,2h),3.19(c12h,q,j＝6.38hz,2h)1.79(c9h,br,m,2h),1.48-1.62(c10,11h,br,m,3h),1.43(c4h,s,9h),1.35(c10h,br,m,1h),1.00(c6h,t,j＝8.68hz,2h),0.04(c7h,s,9h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):173.07(c1),156.65(c13),155.69(c2),136.80(c15),128.72,128.34,128.30(c16-20),80.05(c3),66.84(c14),63.95(c5),53.47(c8),40.90(c12),33.71(c9),29.56(c10),28.53(c4),22.60(c11),17.59(c6),-1.31(c7)。c24h40n2o6si+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为481.2734，实测值为481.2728。化学式经证实为c24h40n2o6si。

化合物15的合成

在含化合物14(2.40g)的dcm(80ml)溶液中，添加tfa(8ml)加至反应烧瓶。反应随后维持于室温搅拌3小时。反应后，减压排除dcm与过量tfa。黏性液态残质随后加载至硅胶快速层析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，产生无色黏性液体化合物15(1.73,90.8％)。rf＝0.65(10％甲醇/dcm).¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.29(c5nh,br,1h)7.25-7.38(c13-17h,m,5h),5.00(c11h,s,2h),4.25(c2h,t,j＝8.00hz,2h),3.98(c5h,br,s,1h),2.98(c9h,d,j＝5.84hz,2h)1.74(c6h,br,m,2h),1.22-1.46(c7,8h,br,m,4h),1.00(c3h,t,j＝7.84hz,2h),0.04(c4h,s,9h).¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):169.72(c1),156.09(c10),137.20(c11),128.35,127.77,127.70(c13-17),65.13(c11),64.01(c2),51.91(c5),40.04(c9),29.74(c6),28.80(c8),21.48(c7),16.85(c3),-1.56(c4)。c19h32n2o4si+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为381.2210，实测值为381.2204。化学式经证实为c19h32n2o4si。

化合物a9的合成法

取6-苯甲基氧羰基氨基-2-l-氨基-己酸三甲基硅烷基乙基酯(649.5mg)与n,n-二异丙基乙胺(dipea,591μl)溶于1,2-二氯乙烷(1,2-dce,24ml)。取含化合物a8(830mg)的1,2-dce(15ml)溶液，以3分钟时间滴加至反应混合物中。于室温搅拌15分钟后，添加固体nabh(oac)3(360.3mg)至溶液中。所得浆液随后于室温搅拌24小时。tlc追踪后，显示起始物已完全消耗，加水(6ml)中止反应混合物的反应。然后使用二氯甲烷(3×200ml)萃取反应混合物，合并有机层，及使用10％柠檬酸的水溶液(200ml)、水(2×200ml)、饱和碳酸氢钠(200ml)、与盐水(200ml)洗涤。经naso4脱水后，过滤，及进行减压蒸发溶剂，残质随后加至硅胶快速层析法(5至30％乙酸乙酯的己烷溶液)，产生化合物a9(885mg,71.2％)。rf＝0.40(30％乙酸乙酯/己烷)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.67(c17nhc18,br,s,1h)7.28-7.34(c21-25h,m,5h),5.06(c19h,s,2h),4.29(c9h,br,1h),4.17(c7h,m,1h),3.17(c8h,m,2h),2.74(c17h,m,2h)1.74(c14h,br,m,2h),1.57(c28h,s,9h),1.46(c37,40h,s,18h),1.45(c31,34h,s,18h),1.22-1.41(c15,16h,br,m,4h),0.98(c3h,m,2h),0.04(c13h,s,9h)。c52h80n8o16si+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为1101.5540，实测值为1101.5521。化学式经证实为c52h80n8o16si。

化合物a的合成

取化合物a9(0.54g)加至94％tfa/硫苯甲醚溶液(10ml)中。于室温搅拌72小时后，添加乙醚(et2o,80ml)。有白色沉淀的化合物a产物形成，随后离心该沉淀物。倒出澄清的含tfa上清液后，使用et2o、甲醇洗涤该白色沉淀，产生粗产物(168.6mg,93.8％)。粗产物经hplc纯化，产生粗产物白色固体化合物a。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.43(c1nhc2,br,s,1h)9.23(c6nh,br,1h),9.02(c6nh,br,1h),8.33(c9hc8,br,1h),7.99(c14nh,br,3h,c14nh已被c10oh质子化)7.45(c5nh,br,2h),4.18-4.36(c7h,m,2h),4.08(c9h,br,1h),3.31(c8h,br,2h),2.75(c14h,q,j＝6.44hz,2h)1.91(c11h,br,m,1h),1.77(c11h,br,m,1h),1.58(c13h,br,m,2h),1.46(c12h,br,m,1h),1.31(c12h,br,m,1h)。¹³c-nmr(600mhz,d2o，使用几滴dmso-d6作为参考物)δ(ppm):173.48(c10),163.90(c4),161.88(c2),157.97(c6),157.02(c5),153.09(c1),85.31(c3),62.39(c9),46.21(c7),40.59(c8),40.03(c14),29.99(c11),27.96(c13),23.02(c12)。c14h22n8o4+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为367.1842，实测值为367.1832。化学式经证实为c14h22n8o4。

化合物a的hplc单离法是于半制备性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上进行，其单离程式如下：

化合物a出现在hplc的最高峰，并于约7.2分钟时收集。

化合物b的合成

化合物b9的合成

商业可获得的的n-boc-1,4-二氨基丁烷加至室温的含化合物a8的1,2-dce溶液中。然后搅拌混合物1小时，添加固体nabh(oac)3。所得溶液随后于室温搅拌15小时。水层使用dcm萃取，及合并有机层，使用水、与盐水洗涤。经naso4脱水后，过滤，及进行减压蒸发溶剂，残质随后加至硅胶快速层析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，产生白色泡沫状化合物b9。

化合物b10的合成

取化合物a8与化合物b9溶于室温的1,2-dce，搅拌1小时。添加固体nabh(oac)3。所得溶液随后于室温搅拌15小时。水层使用dcm萃取，及合并有机层，使用水、与盐水洗涤。经naso4脱水后，过滤，及进行减压蒸发溶剂，残质随后加至硅胶快速层析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，产生白色泡沫状化合物b10。

化合物b的合成

添加化合物b10至94％tfa/硫苯甲醚溶液中。于室温搅拌72小时后，添加乙醚(et2o)。有化合物b的白色沉淀产物形成，随后离心，使用et2o、meoh洗涤。得到粗产物的白色固体，经hplc纯化，产生粗产物白色固体化合物b。化合物b于半制备性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上进行hplc单离，其单离程式如下：

化合物c与d的合成

化合物c与d是由相同起始物合成，且合成性反应图如下所示：

反应图5.

反应图5.(a)ac2o，85℃，3h，59.1％。(b)naoh，85℃，2h，62.2％。(c)k2co3，氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯，dmf，100℃，5h，92.8％。(d)dmap，boc2o，tea，thf，室温，40h。(e)oso4，nmmo，水，丙酮，室温，22h。(f)ac2o，tea，thf，室温，12h。(g)阮来ni，etoh，回流，24h。(h)7n氨，meoh，室温，10h.(i)naio4，dcm，水，室温，36h。

反应图6.

反应图2.(j)dipea，nabh(oac)3，1,2-dce，室温，16h。(j)tfa，硫苯甲醚，室温，72h。

反应图7.

反应图3.(k)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室温。(l)nabh(oac)3，1,2-dce，16h，室温。(k)tfa，硫苯甲醚，室温，72h。

最终化合物c是由自商品取得的起始物，采用产生中间物c1-c7的合成途径制备，产生最终化合物c。同样地，最终化合物d是由合成中间物化合物c9的合成途径制备，进一步产生中间化合物d9与d10，产生最终化合物d。

化合物c的合成

化合物c1的合成

取n-烯丙基脲(10.4g)与氰基乙酸(8.91g)溶于20ml乙酸酐。然后混合物加热至85℃，搅拌3小时，同时温度保持在85℃。完成后，褐色反应混合物冷却至室温，小心加至53ml乙醚中。然后混合物保持在冰上2小时后，滤出沉淀，使用乙醚洗涤。真空干燥后，得到10.35g灰白色针状固体(化合物c1)，产率为59.1％.rf＝0.66(5％meoh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.61(c4nhc5,br,s,1h)8.10(c4nhc3,br,1h),5.85(c2h,m,1h),5.09(c1h,ddd,j1＝20.32hz,j1＝6.84hz,j1＝1.04hz,2h),3.92(c6h,s,2h),3.79(c3h,t,j＝4.72hz,2h)。¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):165.01(c5),152.21(c4),134.96(c2),115.18,115.04(c1,7),41.28(c3),26.71(c6)。c7h9n3o2+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为168.0773，实测值为168.0768。化学式经证实为c7h9n3o2。

化合物c2的合成

取化合物c1(5.17g)溶于22.5ml2：1水/乙醇溶液中。慢慢加热反应混合物至85℃后，添加10％氢氧化钠(naoh，重量比)溶液，调整ph至10.0。此时所有材料均溶解，10min后，开始有黄色固体沉淀析出。反应保持在85℃下2小时后，使用1n盐酸(hcl)调整至ph＝5。冷却至室温后，反应混合物置于冰上30分钟。然后滤出白色晶体(化合物c2)，真空干燥一夜。得到3.22g化合物c2，产率为62.2％.rf＝0.54(10％meoh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):10.35(c4nhc5,br,s,1h)6.70(c7nh,br,2h),5.80(c2h,m,1h),5.09(c1h,ddd,j1＝20.32hz,j2＝7.00hz,j3＝0.96hz,2h),4.54(c6h,d,j＝1.28hz,1h),4.39(c3h,d,j＝3.12hz,2h)。¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):162.31(c5),155.58(c7),151.00(c4),132.39(c2),115.62(c1),75.17(c6),42.47(c3)。c7h9n3o2+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为168.0773，实测值为168.0764。化学式经证实为c7h9n3o2。

化合物c3的合成

取化合物c2(1.67g)、氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯(1.46g)、与碳酸钾(2.10g)混合，及溶于30mln,n-二甲基甲酰胺中。反应混合物随后加热至100℃，保持5小时。完成后，反应混合物倒至200ml冰-水上后，使用10％hcl酸化至ph＝3。然后取此混合物置于冰上30min，开始有白色沉淀出现。混合物置于冰上一夜后，滤出白色沉淀(化合物c3)，产率为92.8％。rf＝0.52(3％meoh/dcm)。¹h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm):11.61(c4nhc5,br,s,1h)8.22(c9nh,br,d,j＝8.92hz,2h),5.87(c2h,m,1h),5.13(c1h,q,j＝1.48hz,1h),5.09(c1h,q,j＝1.48hz,1h),3.92(c6h,s,2h),2.46(c10h,s,3h)。¹³c-nmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm):174.81(c5),162.77(c7),161.65(c5),157.16(c9),149.85(c4),132.62(c2),116.51(c1),86.67(c6),43.03(c3),13.14(c10)。c10h10n5o2s+h⁺的hrms(esi)m/z计算值为266.0712，实测值为266.0710。化学式经证实为c10h10n5o2s。

化合物c4的合成

取化合物c3(6.72g)、4-二甲基氨基吡啶(3.1g,dmap)、与三乙基胺(28.3ml,tea)加至四氢呋喃(250ml,thf)中。然后慢慢添加二碳酸二-第三丁酯(23.3ml,boc2o)至反应中。混合物于室温搅拌40小时。进行薄层层析法(tlc)，以判别反应完成度。减压排除挥发物，残质溶于400ml乙酸乙酯后，使用水(150ml)、10％柠檬酸(75ml)、水(100ml×2)、碳酸氢钠溶液(100ml)、与盐水(150ml)洗涤。经无水硫酸钠脱水，及过滤，减压排除滤液的溶剂，产生红/橙色固体。此固体经快速层析法纯化(0至25％乙酸乙酯的己烷溶液通过硅胶)，产生白色泡沫状物(化合物c4,10.32g,71.9％)。

化合物c5的合成

取化合物c4与50％4-甲基吗啉n-氧化物(nmmo)水溶液溶于丙酮/水(8:1)。于室温搅拌5分钟后，以5分钟时间滴加四氧化锇(oso4)(4％水溶液)。所得褐色溶液于室温搅拌22小时后，使用亚硫酸钠水溶液中止反应，直到溶液转呈无色。使用氯仿萃取该二元醇产物，然后使用水与盐水洗涤。有机层随后经无水硫酸钠(na2so4)脱水，过滤，及真空蒸发至干，产生白色固体化合物c5。

化合物c6的合成

取化合物c5溶于thf，然后在反应混合物中慢慢添加乙酸酐与tea，于室温搅拌12小时。反应后，减压排除挥发物；残质随后溶于乙酸乙酯，使用10％柠檬酸、水、碳酸氢钠、水、与盐水洗涤。排除溶剂后，得到粗产物，通过凝胶快速层析纯化，产生化合物c6。

化合物c7的合成

取化合物c6溶于乙醇，氮气鼓泡通过20分钟。添加阮来镍至反应中后，混合物加热至回流24小时。tlc显示反应完成后，反应混合物冷却至室温，及过滤排除镍。滤液随后浓缩，产生化合物c7。

化合物c8的合成

取化合物c7溶于甲醇，慢慢添加7n氨的甲醇溶液至反应烧瓶中后，反应保持在室温搅拌10小时。tlc显示反应完成后，减压排除挥发物，产生化合物c8。

化合物c9的合成

取化合物c8与过碘酸钠溶于二氯甲烷(dcm)/水混合物(4:1)中，搅拌36小时。混合物过滤，随后分离滤液。减压排除有机层中的溶剂，所得残质通过硅胶快速层析法纯化，产生化合物c9。

化合物c10的合成

取6-苯甲基氧羰基氨基-2-l-氨基-己酸三甲基硅烷基乙基酯与n,n-二异丙基乙胺(dipea)溶于1,2-二氯乙烷(1,2-dce)。滴加含化合物c9的1,2-dce溶液至反应混合物中。于室温搅拌15分钟后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(nabh(oac)3)固体。所得溶液随后于室温搅拌16小时，然后加水中止反应。水层使用二氯甲烷萃取，及合并有机层，使用10％柠檬酸的水溶液、水、与盐水洗涤。经naso4脱水后，过滤，及进行减压蒸发溶剂，残质随后加至硅胶快速层析法(5-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，产生化合物c10。

化合物c的合成

取化合物c10加至94％三氟乙酸(tfa)/硫苯甲醚溶液中。于室温搅拌72小时，添加乙醚(et2o)。所形成的化合物c白色沉淀产物随后离心，使用et2o、甲醇洗涤。得到白色固体粗产物，经高效液相层析法纯化(hplc)，产生纯产物白色固体化合物c。化合物c的hplc单离法是于半制备性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上进行，其单离程式如下：

化合物d的合成

化合物d11的合成

自商品取得的n-boc-1,4-二氨基丁烷加至室温的含化合物c9的1,2-dce溶液中。然后搅拌混合物1小时，添加固体nabh(oac)3。所得溶液随后于室温搅拌15小时。水层使用dcm萃取，及合并有机层，使用水、与盐水洗涤。经naso4脱水后，过滤，及进行减压蒸发溶剂，残质随后加至硅胶快速层析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，产生白色泡沫状化合物d11。

化合物d12的合成

取化合物d11与化合物c10溶于室温的1,2-dce，搅拌1小时。添加固体nabh(oac)3。所得溶液随后于室温搅拌15小时。水层使用dcm萃取，及合并有机层，使用水、与盐水洗涤。经naso4脱水后，过滤，及进行减压蒸发溶剂，残质随后加至硅胶快速层析法(0至10％甲醇的dcm溶液)，产生白色泡沫状化合物d12。

化合物d的合成

添加化合物d12至94％tfa/硫苯甲醚溶液中。于室温搅拌72小时后，添加乙醚(et2o)。有化合物d的白色沉淀产物形成，随后离心，使用et2o、meoh洗涤。得到粗产物的白色固体，经hplc纯化，产生粗产物白色固体化合物d。化合物d于半制备性hypersilgoldaq管柱(150×10mml×w，粒度5um)上进行hplc单离，其单离程式如下：

本文亦提供一种包括运载分子与纳米粒子(例如：纳米载剂，其中该纳米载剂(例如：纳米管或纳米片)包含式(i)、(iii)、(v)或(viii)化合物，及运载分子包括医疗剂或诊断剂)的组成物。医疗剂实例包括(但不限于)：核酸(例如：sirna、shrna)、蛋白质、肽、或小分子。诊断剂实例包括(但不限于)：分子探针或分子信标。此等诊断剂与医疗剂是彼等习此相关技艺者已知者。

组装

本文说明的化合物与组成物亦可用于制备包含本文所说明一或多种化合物及/或组成物或由本文所说明一或多种化合物及/或组成物所形成的分子组装中。该等组装(例如：纳米结构)的不设限实例说明于下表a与图8。

表a.分子组装实例

在具体实施例中，纳米结构亦可包含运载分子，用于例如：作为如本文说明的纳米载剂使用。在具体实施例中，纳米管、纳米层片、纳米片、纳米结构化粒子、或纳米结构化基质、或其任何组合可在如本文所说明运载分子(例如：诊断或医疗剂)的存在下组装。在具体实施例中，组成物包含纳米管、纳米层片、纳米片、纳米结构化粒子、或纳米结构化基质、或、其任何组合、与如本文所说明运载分子(例如：诊断或医疗剂)。

本发明纳米材料的制备与用途

在具体实施例中，本发明化合物可呈纳米载剂使用，用于传送诊断或医疗剂进入细胞。此等化合物可以组装成纳米结构，包括纳米管及/或纳米片，且其等模拟或结构上拟似核酸碱基对。

本文提供一种制造纳米管-制剂复合体的方法。该方法包括由含本发明化合物的溶液与一或多种制剂(如：诊断或医疗剂，例如：sirna、分子信标)组合，其中该化合物自行组装至纳米管中，且一或多种制剂纳入纳米管中，形成纳米管-制剂(群)复合体，藉以传送该制剂(群)。

或者，该方法包括由含如式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、或(viii)化合物的溶液与一或多种制剂(如：诊断或医疗剂，例如：sirna、分子信标)组合，其中该化合物自行组装至纳米管中，并由一或多种制剂纳入纳米管中，形成纳米管-制剂(群)复合体，藉以传送该制剂(群)。

本文亦提供一种选择性传送药物或制剂进入体组织或进入细胞中的系统。该系统包括运载分子与纳米载剂，其中该纳米载剂(例如：纳米管或纳米片)包含式(i)、(iii)、(v)或(viii)化合物，及该运载分子包括医疗药物/制剂或诊断剂。医疗药物/制剂实例包括(但不限于)：核酸(例如：sirna、shrna)、蛋白质、肽、或小分子。诊断剂实例包括(但不限于)：分子探针或分子信标。此等诊断剂与医疗剂是彼等习此相关技艺者习知者。

有些具体实施例中，运载分子包括用于对抗发炎及/或关节退化功能的核酸，例如(但不限于)：间白素-1受体1型sirna、tnf-αsirna、mirna-365安塔格妙(antagomir)、与mirna-146a安塔格妙(antagomir)。

一项例示性实施例中，运载分子包括间白素-1受体1型sirna。传送此sirna的系统的制法是于水中稀释间白素-1受体1型sirna后，与化合物a纳米管溶液依指定比例(50pmolsirna：5ug纳米管)混合，均匀涡转混合物，音波处理混合物，及离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括tnf-αsirna。传送此sirna的系统的制法是于水中稀释tnf-αsirna，与化合物b纳米管溶液依指定比例(50pmolsirna：10ug纳米管)混合，均匀涡转混合物，音波处理混合物，及离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括mirna-365安塔格妙。传送mirna-365安塔格妙的系统的制法是于生理食盐水中稀释mirna-365安塔格妙，与化合物c纳米管溶液依指定比例(20pmolmirna-365安塔格妙：5ug纳米管)混合，涡转均匀混合，音波处理混合物，及离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括mirna-146a安塔格妙。传送mirna-146a安塔格妙的系统的制法是于水中稀释mirna-146a安塔格妙，与化合物d纳米管溶液依指定比例(50pmolmirna-146a安塔格妙：4ug纳米管)混合，涡转均匀混合，音波处理混合物，及离心分离液体。

有些具体实施例中，运载分子包括用于抗癌功能的核酸，例如：印度刺猬同源(indianhedgehoghomolog)(ihh)sirna、mirna-181a安塔格妙、血管内皮生长因子(vegf)sirna。

一项例示性实施例中，运载分子包括ihhsirna。传送ihhsirna的系统的制法是于水中稀释ihhsirna，与化合物a纳米管溶液依指定比例(50pmolsirna：20ug纳米管)混合，涡转均匀混合，音波处理混合物，及离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括mirna-181a安塔格妙(antagomir)。传送mirna-181a安塔格妙的系统的制法是于生理食盐水中稀释mirna-181a安塔格妙，与化合物b纳米管溶液依指定比例(20pmolmirna-365安塔格妙：3ug纳米管)混合，涡转均匀混合，音波处理混合物，及离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括vegfsirna。传送vegfsirna的系统的制法是于5％葡萄糖中稀释vegfsirna，与化合物c纳米管溶液依指定比例(50pmolsirna：12.5ug纳米管)混合，混合物均匀涡转。音波处理混合物，及离心分离液体。

有些具体实施例中，运载分子包括分子信标，如，但不限于：基质金属蛋白酶-13(mmp-13)分子信标、具有血小板活化素(thrombospondin)基元-5(adamts-5)的整合素与金属蛋白酶质分子信标、mirna-181分子信标。

一项例示性实施例中，运载分子包括mmp-13分子信标。传送mmp-13分子信标的系统的制法是于水中稀释mmp-13分子信标，与化合物a纳米管溶液依指定比例(100pmol分子信标：5ug纳米管)混合，混合物均匀涡转。依步骤三的说明音波处理混合物，然后离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括adamts-5分子信标。传送adamts-5分子信标的系统的制法是于水中稀释adamts-5分子信标，与化合物c纳米管溶液依指定比例(100pmol分子信标：10ug纳米管)混合，混合物均匀涡转。依步骤三的说明音波处理混合物，然后离心分离液体。

一项例示性实施例中，运载分子包括mirna-181分子信标。传送mirna-181分子信标的系统的制法是于生理食盐水中稀释mirna-181分子信标，与化合物d纳米管溶液依指定比例(20pmol分子信标：5ug纳米管)混合，混合物均匀涡转。依步骤三的说明音波处理混合物，然后离心分离液体。

有些具体实施例中，运载分子包括蛋白质或肽，例如(但不限于)：软骨基质蛋白-3、软骨寡聚合基质蛋白质(comp)蛋白质、胰岛素样生长因子1(igf-1)。

一项例示性实施例中，运载分子包括软骨基质蛋白-3。传送软骨基质蛋白-3的系统的制法是于水中稀释软骨基质蛋白-3，与化合物a纳米管溶液依指定比例(200ng软骨基质蛋白-3：5ug纳米管)混合30s。软骨基质蛋白-3进一步说明于pct公告案案号wo12/094511，其完整内容已以引用的方式并入本文中。下表说明于ncbi资料库中发现的各软骨基质蛋白的基因银行代号(genbankid)，下文所摘录各基因银行的完整内容已以引用的方式并入本文中。

软骨基质蛋白-3为在人类中由matn3基因编码的蛋白质(np_002372.1)。软骨基质蛋白-1具有氨基酸序列np_002372.1。软骨基质蛋白的活性结构域或片段是相关技艺已知者。

一项例示性实施例中，运载分子包括comp蛋白质。传送comp蛋白质的系统的制法是于hbss中稀释comp蛋白质，与化合物c纳米管溶液依指定比例(100ng蛋白质：10ug纳米管)混合3分钟。

一项例示性实施例中，运载分子包括igf-1。传送igf-1的系统的制法是于生理食盐水中稀释igf-1，与化合物b纳米管溶液依指定比例(1μg蛋白质：5ug纳米管)混合30分钟。

有些具体实施例中，运载分子包括小分子，例如(但不限于)：培美曲塞(pemetrexed)、地塞美松(dexamethasone)、太莫西芬(tamoxifen)、与阿霉素(doxorubicin)。

一项例示性实施例中，运载分子包括培美曲塞(pemetrexed)。传送培美曲塞的系统的制法是于水中稀释培美曲塞，与化合物b纳米管溶液依指定比例(5μg培美曲塞：5ug纳米管)混合1s。

一项例示性实施例中，运载分子包括地塞美松(dexamethasone)。传送地塞美松的系统的制法是于hbss中稀释地塞美松，与化合物c纳米管溶液依指定比例(100μg地塞美松：10ug纳米管)混合5分钟。

一项例示性实施例中，运载分子包括太莫西芬(tamoxifen)。传送太莫西芬的系统的制法是于pbs中稀释太莫西芬，与化合物d纳米管溶液依指定比例(1μg太莫西芬：5ug纳米管)混合24小时。

一项例示性实施例中，运载分子包括阿霉素(doxorubicin)。传送阿霉素的系统的制法是于pbs中稀释阿霉素，与化合物d纳米管溶液依指定比例(1μg阿霉素：5ug纳米管)混合24小时。

有些具体实施例中，运载分子包括药物、萤光材料、放射性同位素、靶向标靶的材料、显影材料、细胞、蛋白质药物、抗体、或适体。

例如：药物是选自下列各物所组成群中的至少一种：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、阿霉素(doxorubicin)、多西紫杉醇(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、草酸铂(oxaliplatin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、小檗碱(berberine)、泛艾霉素(epirubicin)、多西环素(doxycycline)、吉西他滨(gemcitabine)、雷帕霉素(rapamycin)、太莫西芬(tamoxifen)、贺癌平(herceptin)、癌思停(avastin)、那他珠单抗(tysabri)、尔必得舒(erbitux)、坎帕斯(campath)、泽娃灵(zevalin)、复迈(humira)、灭髓瘤(mylotarg)、索拉单抗(xolair)、贝赛单抗(bexxar)、拉替单抗(raptiva)、雷克(remicade)、sirna、适体、干扰素、胰岛素、瑞博(reopro)、利妥昔单抗(rituxan)、塞尼哌(zenapax)、新睦乐(simulect)、奥素健体(orthoclone)、西那吉斯(synagis)、促红血球生成素、表皮生长因子(egf)、人类生长激素(hgh)、硫氧还原蛋白(thioredoxin)、feld1、蜂毒磷酸脂酶(beevenomphospholipase)a2(apim1)、脑髓鞘碱性蛋白质、hsp60、与分子伴侣(chaperone)dnaj(hsp40)。

例如：萤光材料是选自下列各物所组成群中的至少一种：萤光素、罗丹明(rhodamine)、丹磺酰氯(dansyl)、靛青染料(cyaninedye)(cy)、与绿油脑(antracene)。

例如：放射性同位素是选自下列各物所组成群中的至少一种：³h、¹⁴c、²²na、³⁵s、³³p、³²p、与¹²⁵i。

例如：标靶取向的材料为包含选自下列各物所组成群中的至少一种的肽：rgd(精氨酸-白氨酸-天冬氨酸)、tat(苏氨酸-丙氨酸-苏氨酸)、与mvm(甲硫氨酸-缬氨酸-d-甲硫氨酸)；辨识特定细胞的肽；抗原；抗体；叶酸；核酸；适体；与碳水化合物。

例如：该显影材料为至少一种选自钆(ga)-复合体所组成群中：钆-二伸乙基三胺五乙酸(ga-dtpa)、钆-二伸乙基三胺五乙酸-bma(ga-dtpa-bma)、钆-四氮杂环十二烷四乙酸(ga-dot)、与钆-(1,4,8,11-四氮杂环十四烷)(ga-cyclam)。

传送制剂(群)的化合物的其他实例说明于下文中。

化合物a的uv吸收光谱在200nm至332nm的范围内出现两个波峰模式。由nanodrop2000(thermoscientific)读取光谱。取1ul含0.15g/l纯化合物a(ph＝3.05)的水置于nanodrop2000上，扫瞄3次(从200nm至332nm)。其结果为三次扫瞄的平均值(图1)。

化合物a、b、c、d可于ph＝1至ph＝14的水溶液中自行组装成纳米管(在具体实施例中，纳米管为原子的瘦长形圆柱体；例如：纳米管可呈独特大小、形状、与物理性质)。

由化合物a形成纳米管

由化合物a形成的纳米管的负染色穿透式电子显微镜(tem)照片实例示于图2，其提供形成纳米管的视觉证据。

化合物a样本制法如下：取涂布碳支持膜(formvarcarbon)的200筛目铜网漂浮在3ul含0.5mg/ml化合物a的水(ph＝3.05)中1分钟，转移至3ul2％乙酸氧铀水溶液中约1分钟，吸墨、干燥及在philipscm10机型tem下，使用gatanerlangshenes1000w镜头，在80kv与92,000x放大倍数下检视，照片中的黑长条代表50nm。用于取得照片的软体为digitalmicrograph(tm)1.71.38。

组装成纳米片时，制备1mg/ml化合物a、b、c、或d的水溶液，混合均匀，并依循下列步骤：

步骤一：取分子信标或sirna于水中稀释后，与化合物a、b、c、或d纳米管溶液依指定比例(50pmolsirna或100pmol分子信标：5ug)混合后，涡转均匀。

步骤二：混合物经过音波处理，然后离心分离液体。在步骤二之后组装纳米片。

图3的tem照片为由化合物a所形成纳米片的实例(图3)。

纳米材料样本制法如下：取涂布碳支持膜(formvarcarbon)的200筛目铜网漂浮在3ul含0.5mg/ml化合物a纳米片的水(ph＝3.05)中1分钟，转移至3ul2％乙酸氧铀水溶液中约1分钟，吸墨、干燥及在philipscm10机型tem下，使用gatanerlangshenes1000w镜头，在80kv与46,000x放大倍数下检视，照片中的黑长条代表100nm。用于取得照片的软体为digitalmicrograph(tm)1.71.38。

亦测试传送能力。首先，化合物a与靶向管家基因gapdh的分子信标(基于核酸的分子探针，仅在传送进入细胞中并与标靶mrna结合后发射萤光)组装成纳米片，与atdc5细胞于标准细胞培养条件下培养24小时后，使用新鲜hbss润洗细胞，以排除培养基中与细胞表面上的纳米片。随后在萤光显微镜上观察细胞。在细胞内部观察到红色萤光，证明已成功传送核酸进入细胞的功能(图4)。

此外，所形成的纳米片可以渗透进入活体内膝关节软骨，并同时传送sirna(图5)与分子信标(图6)进入软骨的软骨细胞中。简言之，取传送标记萤光的sirna或分子信标(靶向gapdh)的纳米片注射至成年大鼠的膝关节中。24小时后，动物安乐死，取下其膝关节，准备在萤光显微镜下观察组织学。

测试化合物a纳米载剂的击弱效力时，由混合的sirna或tnf-αsirna利用化合物a纳米载剂传送至大鼠巨噬细胞中(图7)。简言之，使用0.1μg/mllps诱发tnf-α表现，由传送混合sirna或tnf-αsirna的化合物a纳米载剂与细胞培养24小时。然后，收集细胞，采用实时时间rt-pcr测定其基因表现。

本文所说明纳米材料(化合物)亦可用于植入物、涂布植入物/装置、组织工程改造、及/或用于组织愈合、再生及/或修复的装置。

有些具体实施例中，本文所说明纳米材料(化合物)是用于植入物。

有些具体实施例中，植入物包括包含纳米结构化基质的组成物，其中该纳米结构化基质是由本文说明的化合物形成。

有些具体实施例中，植入物亦包含软骨基质蛋白。通常，软骨基质蛋白为软骨基质蛋白-3。

有些具体实施例中，植入物亦包含骨科用植入物。

有些具体实施例中，植入物进一步包括生物活性剂或免疫抑制剂。

生物活性剂亦是相关技艺已知者。例如：骨形态发生蛋白质(bmp)、血管内皮生长因子(vegf)、结缔组织生长因子(ctgf)、蚀骨细胞抑制因子、生长分化因子(gdf)、软骨衍生的形态发生蛋白质(cdmp)、lim矿物化蛋白质(lmp)、转化生长因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制剂、与其组合。其他或替代性制剂的不设限实例包括胶原蛋白、药物、抗体、肽、肽拟似物、寡核苷酸、化学实体、生长因子、与其混合物。

骨形态发生蛋白质(bmp)实例包括：bmp-1；bmp-2；bmp-3；bmp-4；bmp-5；bmp-6；bmp-7；bmp-8；bmp-9；bmp-10；bmp-11；bmp-12；bmp-13；bmp-15；bmp-16；bmp-17；与bmp-18。血管内皮生长因子(vegf)包括vegf-a、vegf-b、vegf-c、vegf-d与vegf-e。结缔组织生长因子(ctgf)包括ctgf-1、ctgf-2、与ctgf-4。生长分化因子(gdf)包括gdf-1、gdf-2、gdf-3、gdf-7、gdf-10、gdf-11、与gdf-15。软骨衍生的形态发生蛋白质(cdmp)包括cdmp-1与cdmp-2。lim矿物化蛋白质(lmp)包括lmp-1、lmp-2、与lmp-3。转化生长因子β(tgfβ)包括tgfβ-1、tgfβ-2、与tgfβ-3。

可包括在生物相容性复合材料中的合适免疫抑制剂包括(但不限于)：类固醇、环孢素、环孢素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反应的t细胞的功能的其他免疫抑制剂。其他免疫抑制剂包括(但不限于)：泼尼松龙(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利窦迈(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、与氮杂螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫罗单抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(环孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代谢物为霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇，如：deltasone^tm(泼尼松(prednisone))与hydeltrasol^tm(泼尼松龙(prednisolone))、folex^tm与mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))与rapamuen^tm(西罗莫司(sirolimus))。

亦提供一种制造植入物的方法。该方法包括制备包括化合物的溶液；形成适合植入物的基质的溶液，其中该基质包括由本文所说明化合物形成的纳米结构化基质。

此等植入物可用于愈合组织，其包括的步骤为根据上述方法制备植入物，及投与该植入物至需要植入物的组织中，藉以愈合该组织。通常，该组织(例如：骨头、软骨)具有生长板骨折或缺损。通常，该植入物是置入骨折或缺损中。

有些具体实施例中，本文所说明纳米材料(化合物)是用于涂布装置/植入物。

有些具体实施例中，涂布装置的系统包括包含本文所说明化合物的溶液的组成物。

有些具体实施例中，一种涂布装置/植入物的方法包括的步骤在装置/植入物上涂布包含本文所说明化合物的溶液，其中该溶液包括由本文所说明化合物形成的纳米管。

有些具体实施例中，该涂布溶液进一步包括免疫抑制剂。例如：可利用的免疫抑制剂包括(但不限于)：类固醇、环孢素、环孢素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反应的t细胞的功能的其他免疫抑制剂。其他免疫抑制剂包括(但不限于)：泼尼松龙(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利窦迈(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、与氮杂螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫罗单抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(环孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代谢物为霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇，如：deltasone^tm(泼尼松(prednisone))与hydeltrasol^tm(泼尼松龙(prednisolone))、folex^tm与mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))与rapamuen^tm(西罗莫司(sirolimus))。

有些具体实施例中，本文所说明纳米材料(化合物)是用于组织工程改造。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物包括纳米材料，其中该纳米材料包含本文说明的化合物。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物进一步包括生物可降解的聚合物。生物可降解的聚合物实例包括(但不限于)：聚丙交酸、聚乙交酯、聚己内酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚正酸酯、聚二氧杂环己酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚正碳酸酯、聚磷腈、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚草酸伸烷基酯、聚琥珀酸伸烷基酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、几丁质、壳多醣、聚(l-乳酸)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、共聚物、与三聚物。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物进一步包括生物活性剂及/或惰性剂。例如：生物活性剂为骨形态发生蛋白质(bmp)、血管内皮生长因子(vegf)、结缔组织生长因子(ctgf)、蚀骨细胞抑制因子、生长分化因子(gdf)、软骨衍生的形态发生蛋白质(cdmp)、lim矿物化蛋白质(lmp)、转化生长因子β(tgfβ)、抗生素、免疫抑制剂、与其组合。例如：惰性剂为载剂、赋形剂、杀菌溶液、及/或标记溶液。

适用于生物相容性复合物材料的抗生素实例包括(但不限于)：羟胺苄青霉素(amoxicillin)、β-内酰胺酶、氨基糖苷、β-内酰胺(醣肽)、克林达霉素(clindamycin)、氯霉素(chloramphenicol)、头孢素(cephalosporins)、环丙沙星(ciprofloxacin)、红霉素(erythromycin)、氟喹诺酮(fluoroquinolones)、巨环内酯(macrolides)、甲硝唑(metronidazole)、青霉素(penicillins)、喹诺酮、雷帕霉素(rapamycin)、立化霉素(rifampin)、链霉素(streptomycin)、磺酰胺、四环素、甲氧苄啶(trimethoprim)、甲氧苄啶(trimethoprim)-磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole)、与万古霉素(vancomycin)。

可包括在生物相容性复合材料中的合适免疫抑制剂包括(但不限于)：类固醇、环孢素、环孢素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松(methylprednisone)、泼尼松(prednisone)、硫唑嘌呤(azathioprine)、fk-506、15-去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、及其作用在于抑制有反应的t细胞的功能的其他免疫抑制剂。其他免疫抑制剂包括(但不限于)：泼尼松龙(prednisolone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、沙利窦迈(thalidomide)、甲氧沙林(methoxsalen)、雷帕霉素(rapamycin)、来氟米特(leflunomide)、咪唑立宾(mizoribine)(bredinin^tm)、布喹那(brequinar)、去氧司伯胍苓(deoxyspergualin)、与氮杂螺烷(azaspirane)(skf105685)、orthocloneokt^tm3(莫罗单抗(muromonab)-cd3)sandimmune^tm、neora^tm、sangdya^tm(环孢素)、prograf^tm(fk506、他克莫司(tacrolimus))、cellcept^tm(霉酚酸酯(mycophenolatemotefil)，其活性代谢物为霉酚酸)、imuran^tm(硫唑嘌呤(azathioprine))、糖皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇，如：deltasone^tm(泼尼松(prednisone))与hydeltrasol^tm(泼尼松龙(prednisolone))、folex^tm与mexate^tm(胺甲蝶呤(methotrexate))、oxsoralen-ultra^tm(甲氧沙林(methoxsalen))与rapamuen^tm(西罗莫司(sirolimus))。

彼等习此相关技艺者咸了解，生物活性剂可为多肽，包括全长多肽、其生物活性片段、与融合蛋白质、小分子、及表现此等生物活性剂的细胞。此外，生物活性剂的浓度可依据所需长度或所要求活性程度变化。

有些具体实施例中，用于组织工程改造的组成物进一步包括金属或陶瓷。

有些具体实施例中，一种组织工程改造的方法包括的步骤为投与本文所说明用于组织工程改造的组成物至组织中，其中制造该纳米材料，并使用该组织的血液固化，藉以加速该组织生长，供组织工程改造。

有些具体实施例中，一种制造用于修复组织的装置的方法包括的步骤为制备包含本发明化合物与肽的组成物，形成包括结构元素与该组成物的装置。通常，该肽为共价连接化合物。通常，该结构元素包含多醣聚合物材料。例如：该多醣聚合物材料包含琼脂或水凝胶。例如：琼脂包含含有5％(w/w)琼脂的溶液。通常，该装置包含配合进入缺损组织或可延展形成进入缺损组织形状的特定形状。

本文所说明化合物、组成物、与分子组装的其他实例包括(但不限于)：下列实例。

植入物：

取化合物a溶于生理食盐水中12小时(0.1mg/ml)，使用软骨基质蛋白-3组装成纳米结构化基质。然后，将基质注射至生长板骨折部位，供组织愈合。

涂布：

取化合物b溶于水中1分钟(1mg/ml)，组装成纳米管。然后将引进体组织(如：骨头、软骨或其他组织)中的钛固定装置或其他装置浸入溶液，及风干。取化合物a纳米管涂布在装置上，并造成该装置以更佳生物整合性进入该组织中。

组织工程改造应用：

于成年大鼠中造成1mm关节软骨缺损。然后，施加10μg化合物c(例如：注射、输注或填充)至缺损中。例如：制造化合物并使用接受动物(如：人类或小鼠)的血液或其他细胞或体液固化，其加速动物的软骨再生。

装置：

由化合物d共价连接细胞附着分子，如：肽(rgd)。然后化合物与具有特定形状的聚合物(例如：水凝胶，如：5％琼脂)共同固化，配合进入软骨缺损，供修复软骨。

定义

术语「氨基酸」包括20种常见氨基酸(亦称为天然氨基酸或α-氨基酸)、及「非标准氨基酸」(例如：d-氨基酸)、及「常见」氨基酸经化学(或生物)产生的衍生物(包括例如：β-氨基酸)。因此，根据本揭露的氨基酸包括常见的已知氨基酸，如：甘氨酸(gly、g)、丙氨酸(ala、a)、缬氨酸(val、v)、白氨酸(leu、l)、异白氨酸(ile、i)、脯氨酸(pro、p)、羟基脯氨酸、苯基丙氨酸(phe、f)、酪氨酸(tyr、y)、色氨酸(trp、w)、半胱氨酸(cys、c)、甲硫氨酸(met、m)、丝氨酸(ser、s)、o-磷酸丝氨酸、苏氨酸(thr、t)、离氨酸(lys、k)、精氨酸(arg、r)、组氨酸(his、h)、天冬氨酸(asp、d)、麸氨酸(glu、e)、γ-羧基麸氨酸、天冬酰胺(asn、n)、麸酰胺(gln、q)，等等。氨基酸亦包括其立体异构物，及结构上类似该等氨基酸的化合物或其修饰或衍生物。本揭露范围内的的氨基酸实例包括离氨酸、精氨酸、丝氨酸、甘氨酸、天冬氨酸，等等。

术语「肽」包括直链与分支的氨基酸链，及环状氨基酸链，其包含至少2个氨基酸残基。术语「肽」与「多肽」在本文中可交换使用。因此，根据本揭露的多肽包括两个或更多个氨基酸共价连接在一起。根据一项态样，该两个或更多个氨基酸至少一部份利用一个或多个肽键共价连接在一起。

本文可采用的术语「核酸」、「核酸分子」、「核酸寡聚物」、「寡核苷酸」、「核酸序列」、「核酸片段」与「聚核苷酸」可交换使用，且计划包括(但不限于)：共价连接在一起的聚合型核苷酸，其等可能具有各种不同长度，不论去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸、或其类似物、衍生物或修饰型。不同聚核苷酸可能具有不同三维结构，且可能执行各种不同已知或未知功能。聚核苷酸的不设限实例包括基因、基因片段、外显子、内含子、基因间dna(包括(但不限于)异染色质dna)、信使rna(mrna)、传递rna、核糖体rna、核酶cdna、重组聚核苷酸、分支聚核苷酸、质体、载体、序列的单离dna、序列的单离rna、核酸探针、与引子。适用于本发明方法的聚核苷酸可能包括天然核酸序列与其变体、人工核酸序列、或此等序列的组合。习此相关技艺者咸了解，本文所采用术语「核酸探针」包括已知为分子信标的探针，其包括合成性寡核苷酸杂化探针，其可于均质溶液或细胞中报告特定核酸的存在。分子信标的物种包括内部具有消光萤光团的发夹型分子，当其等与标靶核酸序列结合时即恢复萤光。技术上，分子信标可设计成靶向任何基因，并可与不同萤光波长的萤光分子连接。

聚核苷酸通常由四种核苷酸碱基的特定序列组成：腺嘌呤(a)；胞嘧啶(c)；鸟嘌呤(g)；与胸腺嘧啶(t)(当该聚核苷酸为rna时，则由尿嘧啶(u)置换胸腺嘧啶(t))。因此，术语「聚核苷酸序列」是指以字母表示的聚核苷酸分子；或者，该术语可应用在聚核苷酸分子本身。此等字母表示法可输入具有中央处理器的电脑资料库中，并用于生物资讯应用，如：功能基因组学及同源性搜寻。聚核苷酸可视需要包括一或多种非标准核苷酸(群)、核苷酸类似物(群)及/或经修饰核苷酸。

本文所采用术语「个体」包括动物界的所有成员。有些态样中，该个体为哺乳动物，有些态样中，该个体为一般人类族群。该方法亦适用于宠物动物，如：狗与猫，及家畜，如：牛、马、绵羊、山羊、猪、与其他畜养与野生动物。有些具体实施例中，个体为患有组织缺损的人类。

术语「脂系」是用于非芳香系化合物与取代基。非芳香系化合物可为烷基、烯基、炔基、及/或碳环。

本文所采用「烷基」是指饱和或不饱和脂系基团，包括直链烷基、烯基、或炔基、分支链烷基、烯基、或炔基、环烷基、环烯基、或环炔基(脂环系)基团、烷基取代的环烷基、环烯基、或环炔基、与环烷基取代的烷基、烯基、或炔基。除非另有说明，否则直链或分支链烷基的主干中具有30个或更少个碳原子(例如：c1-c30的直链，c3-c30的分支链)，更佳为20个或更少个碳原子，更佳为12个或更少个碳原子，及最佳是8个或更少个碳原子。同样地，较佳环烷基的环结构具有3-10个碳原子，更佳为环结构具有5、6或7个碳原子。上述提供的范围包括最小值与最大值之间所有数值。

术语「烷基」包括「未经取代的烷基」与「经取代的烷基」二者，后者是指烷基部份基团具有一个或多个取代基置换烃主干的一或多个碳上的氢。此等取代基包括(但不限于)：卤素、羟基、羰基(如：羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫羰基(如：硫酯、硫乙酸根、或硫甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、迭氮基、氢硫基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、胺磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳香系或杂芳香系部份基团。

除非另有指明碳原子数，否则本文所采用「低碳数烷基」意指如上述定义的烷基，但其主干结构具有1至10个碳原子，更佳是1至6个碳原子。同样地，「低碳数烯基」与「低碳数炔基」具有类似链长。较佳烷基为低碳数烷基。

烷基亦可能在碳主干中包含一或多个杂原子。较佳是纳入碳主干的杂原子为氧、氮、硫、与其组合。某些具体实施例中，烷基包含1至4个之间的杂原子。

本文所采用「烯基」与「炔基」是指包含一或多个双键或参键的长度(例如：c2-c30)类似物的不饱和脂系基团，且可能如上述在烷基上取代。

术语「纳米结构」是指包含一维或多维纳米规格空间的化学结构。在具体实施例中，纳米规格的一维空间分别独立为约1至约500nm或约1至约100nm之间。在具体实施例中，纳米结构具有一维纳米规格(例如：表面或膜，其中厚度是呈纳米规格)。在具体实施例中，纳米结构具有两维纳米规格(例如：纳米管)。在具体实施例中，纳米结构具有三维纳米规格(例如：球状纳米粒子)。在具体实施例中，纳米结构可进一步组装成更高级结构，且可能具有超过纳米规格的更大尺寸。

运载剂包括诊断分子，例如：基于寡聚物的分子信标；或医疗分子，如：核酸、肽、或小分子。此等诊断剂与医疗剂是彼等习此相关技艺者已知者。利用静电力、π-π交互作用或亲水性/疏水性效应加速纳入此等rnt与运载试剂之间，形成相当安定实体，本文中称为「纳米片」。

术语「纳米层片」是指二维纳米结构。在具体实施例中，纳米层片可具有1至100nm的厚度范围。

术语「纳米晶须」是指细丝纳米结构。在具体实施例中，纳米晶须具有横断面直径约1至约100nm。在具体实施例中，纳米晶须具有长：直径比例高于约100：1。

实例1：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

及r¹为具有α或β-氨基共价键结(ch2)n的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结(ch2)n的碳的聚-α或β-肽。n为从0开始的整数。下示结构为一些α或β-氨基酸的实例：

r¹结构亦应包括下示结构：

与

上述结构中，j为从0开始的整数，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r²为氢、甲基、氨基或如下示结构：

其中r^z为脂族。

实例2：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

及r³为具有α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的聚-α或β-肽。下示结构为一些α或β-氨基酸实例：

r³结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r⁴为氢、甲基、氨基或如下示结构：

其中r^z为脂族。

实例3：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

及r⁵为具有α或β-氨基共价键结(ch2)n的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结(ch2)n的碳的聚-α或β-肽。下示结构为一些α或β-氨基酸实例：

r⁵结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，j为从0开始的整数，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r⁶与r⁷分别为氢、甲基、氨基或如下示结构：

其中r^z为脂族。

实例4：如下示化合物：

其中n为1至6的整数。

及r⁸为具有α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的聚-α或β-肽。下示结构为一些α或β-氨基酸实例：

r⁸结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r⁹与r¹分别为氢、甲基、氨基或如下示结构：

其中r^z为脂族。

实例5：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

及r¹¹为具有β-氨基共价键结(ch2)n的碳的β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端β-氨基共价键结(ch2)n的碳的聚-β-肽。下示结构为一些β-氨基酸实例：

r¹¹结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，j为从0开始的整数，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r¹²为氢或脂族。

实例6：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

其r¹³为具有α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的聚-α或β-肽。下示结构为一些α或β-氨基酸实例：

r¹³结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r¹⁴为氢或脂族。

实例7：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

及r¹⁵为具有α或β-氨基共价键结(ch2)n的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结(ch2)n的碳的聚-α或β-肽。下示结构为一些α或β-氨基酸实例：

r¹⁵结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，j为从0开始的整数，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r¹⁶为氢或脂族。

实例8：如下式化合物：

其中n为1至6的整数。

及r¹⁷为具有α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的α或β-氨基酸(此时氨基酸是指d-与l-氨基酸二者)；或具有末端α或β-氨基共价键结两个(ch2)n连接基的碳的聚-α或β-肽。下示结构为一些α或β-氨基酸实例：

r¹⁷结构亦应包括如下示结构：

与

上述结构中，k为从0开始的整数，m为从0开始的整数，p为从0开始的整数；r^x为脂族或氢；r^y为氢或如下示结构：

其中q、s与t为从0开始的整数。

及r¹⁸为氢或脂族。