本发明涉及一种式I化合物与替吉奥联合在制备治疗增生性疾病中的药物中的用途。
背景技术：
血管生成在生命的各种过程中发挥了重要作用，例如胚胎发育、伤口愈合以及雌性生殖功能。但异常的血管生成都和疾病有联系，例如糖尿病导致的视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化。新血管的形成及其渗透性主要是通过血管内皮生长因素(VEGF)调节的，而肿瘤血管的生成有两个不同的受体:VEGF-R1(fms-l ike酪氨酸激酶，Flt-1)和VEGF-R2(激酶辖区，KDR/胎儿肝脏激酶-1,Flk-1)。VEGF KDR受体是血管内皮细胞特有的(参见:Farrara et a 1.Endocr.Rev.1992,13,18；Neufield et al.FASEBJ.1999,13,9)。
很多人类肿瘤，特别是神经胶质瘤和癌显示出较高程度的VEGF及其受体。由此引出的假说是VEGF是由肿瘤细胞释放出来的，它刺激了毛细血管的成长、以旁分泌的形式增生肿瘤内皮细胞并通过增加血液的供给加快了肿瘤的生长。增加了的VEGF现象可以解释神经胶质瘤病人为什么会发生大脑水肿。对VEGF现象或者VEGF活性被抑制的研究可以直接证明VEGF所起的作用就是体内肿瘤血管生成因素。它的成功在于抗VEGF抗体、抑制信号转导显性一阴性VEGF-2突变体、反义VEGF RNA技术。所有的方法均可以减少神经胶质瘤细胞系或其他体内肿瘤细胞系的生长，进而抑制肿瘤血管生成。有三个主要机制在抗肿瘤的血管生成抑制剂活性方面起着重要作用:1、抑制脉管的生长，特别是毛细血管，这样由于细胞死亡和增生之间存在平衡，最终没有纯净的肿瘤生长。2、由于流进、流出肿瘤的血液缺乏从而阻止了肿瘤细胞的迁移。3、抑制内皮细胞的增生，从而避免周围组织中的内皮细胞的旁分泌效应。
目前已陆续研发出了一些酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGF活性，抑制肿瘤血管生长，从而治疗肿瘤等增生性疾病。CN101676567A公开了一种如式I所示的VEGFR抑制剂，目前该化合物已经以甲磺酸盐的形式被中国CFDA批准上市，用于二线化疗失败的晚期胃癌治疗，根据III期临床试验结果，与安慰剂组对比，使用式I化合物甲磺酸盐组中位总生存期(mOS)显著延长(195天vs140天，HR＝0.71，p<0.016)。中位无进展生存期(mPFS)也显著延长(78天和53天，HR＝0.44，p<0.0001)。
替吉奥胶囊由日本大鹏药品工业株式会社开发，于1999年3月上市，它是以替加氟为主体，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用；再加入奥替拉西钾保护胃肠粘膜，减少消化道反应，三者按摩尔比为1∶0.4∶1制成的口服胶囊制剂，用于胃癌、结肠直肠癌及头颈部肿瘤的治疗，目前有多种国产仿制药获批上市。
虽然式I化合物或替吉奥单独使用均能产生明显的疗效，但是对于恶性肿瘤来说，所述的疗效仍然不能令人十分满意。已经发现某些抗肿瘤药联合使用可提高疗效，如胃癌的一线化疗方案常使用表阿霉素联合顺铂和氟尿嘧啶，替吉奥本身也就是三种药物组成的复方。但从未有使用式I化合物与替吉奥联合使用的相关信息公开。发明人惊奇地发现，将式I化合物或其可药用盐与替吉奥联合使用，可以达到协同增效的作用，因而完成了本发明。
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供式I化合物或其可药用盐联合替吉奥在制备治疗增生性疾病的药物中的用途。所述的增生性疾病优选肿瘤。
在优选的实施方案中，所述的肿瘤为实体瘤。所述的实体瘤可选自多种常见肿瘤，例如为膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、消化系统肿瘤和乳腺癌。
在进一步优选的实施方案中，所述的实体瘤为消化系统肿瘤，所述消化系统肿瘤优选为食管癌、胃食管结合部癌、结肠癌、结肠直肠癌、晚期结肠癌。
在另一个优选的实施方案中，所述肿瘤为肺癌，特别是适用的肺癌为非小细胞肺癌。
所述的消化系统肿瘤优选是对其它治疗手段产生抗性的难治疗的肿瘤。例如对于已经使用表阿霉素联合顺铂和氟尿嘧啶治疗，或者使用紫杉烷类药物治疗，或者使用卡培他滨治疗产生抗性的肿瘤，特别是胃癌或胃食管结合部癌。其中所述的紫杉烷类药物选自紫杉醇或多西他赛。
式I化合物在实际应用时可使用其可药用盐的形式，所述可药用盐可以选自甲磺酸盐、盐酸盐、三氟醋酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐，优选甲磺酸盐。
在本发明中，所述联合使用的方式包括式I化合物或其可药用盐与替吉奥同时施用，也包括先单独施用替吉奥一段时间后再单独施用式I化合物或其可药用盐或二者合用，还包括先施用式I化合物或其可药用盐一段时间后再后再单独施用替吉奥或二者合用。所述的一段时间指的是至少以天计的时间间隔，例如单独施用替吉奥14天，或者7天，甚至3、2、1天后，或者在30天和1天之间的任意天数后，单独施用式I化合物或其可药用盐；又或者按上述方式施用替吉奥一段时间后，再在同一天内施用替吉奥和式I化合物或其可药用盐两种药物，并持续一段时间。先施用式I化合物或其可药用盐的，而后替吉奥单独或二者合用的方案也可参照前述方法。
按照上述任意一种方案，当式I化合物或其可药用盐被单独施用时，所述的日剂量可以在100-1500mg之间，优选500－900mg之间，只需服用一次；当替吉奥被单独施用时，其日剂量可以在10－200mg之间，优选40－160mg之间，特别优选80－140mg之间，可以日服一次，或分两次服用。当两者在同一天内共同施用时，式I化合物或其盐和替吉奥的重量比为100：1至1：100，优选10：1至1：10，更优选10：1至1：1，最优选10：1至3：1。在特别优选的实施方案中，当二者共同施用时，它们的日剂量与单用时相同，即式I化合物700－850mg，替吉奥40－60mg每次，一日两次。
所述的式I化合物可药用盐的剂量以其自由碱的重量计。
本发明所述的“替吉奥”指的是替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三者按摩尔比为1∶0.4∶1的固定配比提供的活性成分，并非意指其必须是成品的复方制剂，例如，在制备本发明的组合物时，可以将式I化合物或其盐以及按替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三者固定比例搭配的三种活性成分共同置于一种组合物中，替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾不需要在先制成替吉奥的成品制剂。在实际使用时，替吉奥制剂也可由它的三种成分分别的单药按特别配比使用，构成本发明所述的替吉奥。
本发明另一方面提供了一种组合物，其含有式I化合物或其盐和替吉奥。在所述组合物中，式I化合物或其盐和替吉奥的重量比可以是100：1至1：100，优选10：1至1：10，更优选10：1至1：1，最优选10：1至3：1。
本发明的组合物可以口服给药或非肠道给药，其中所述的非肠道给药包括静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药、直肠给药和局部给药。
对于口服应用而言，本发明的组合物可以以例如片剂或胶囊剂、粉剂、可分散颗粒、或扁胶囊、或水性溶液或混悬液的形式来进行给药。在用于口服的片剂中，常用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石粉、和蔗糖，并且还常使用润滑剂如硬脂酸镁。对于用于口服给药的胶囊而言，可用的载体包括乳糖、玉米淀粉、碳酸镁、滑石粉、和蔗糖。当用水性混悬液来进行口服给药时，通常可以添加乳化剂和/或混悬剂。
本发明还提供了一种药物包装盒，其中包装有式I化合物的药物组合物和替吉奥的药物组合物。所述的式I化合物的药物组合物和替吉奥的药物组合物都可以是已上市的相关制剂。
本发明惊奇地发现，I化合物或其可药用盐联合替吉奥使用时，对于某些特定的肿瘤产生了惊人的协同增效作用，这一作用没有任何现有技术可以预期，基于其协同的抗肿瘤作用，预期可以更好地应用于这些肿瘤的患者，延长他们的生存期。
具体实施方式
为了帮助进一步对本发明进行理解，给出如下的实施例来对本发明进行更详细的说明，不能认为本发明的范围会受实施例的限制。
1、实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，♀，5-6周龄，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号：SCXK(沪)2004－0005。饲养环境：SPF级。
实施例1：式I化合物的甲磺酸盐单用或与替吉奥合用对人结肠癌Ls174t裸小鼠移植瘤的疗效
动物经1周适应后，皮下接种人结肠癌Ls174t瘤块组织，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(d0)给药。式I化合物的甲磺酸盐为75mg/kg，口服给药(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奥5mg/kg,口服给药(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用时，式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥在同一天内都进行给药，给药剂量和给药方案不变。对照组不给药。每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分别表示长、宽。
TV表示T时的肿瘤体积，RTV表示相对肿瘤体积，即VT/V0：T/C％表示相对于对照组的相对肿瘤增殖率，T/C％＝TRTV/CRTV*100％。
结果：式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用对人结肠癌Ls174t的生长均有一定程度的抑制，均优于对照组。当二者合用时，抑制效果大大增加，显示出协同增效作用，具体实验结果参见表1。在表格中式I化合物的甲磺酸盐以式I化合物指代，下同。
表1.式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用或合用对人结肠癌Ls174t裸小鼠移植瘤的疗效
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天；*P<0.05 vs对照。
实施例2：式I化合物的甲磺酸盐单用或与替吉奥合用对人胃癌细胞SGC-7901裸小鼠移植瘤的疗效
动物经1周适应后，皮下接种人胃癌细胞SGC-7901瘤块组织，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(d0)给药。式I化合物的甲磺酸盐为75mg/kg，口服给药(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奥5mg/kg,口服给药(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用时，式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥在同一天内都进行给药，给药剂量和给药方案不变。对照组不给药。每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V，mm3)计算公式为：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分别表示长、宽。
TV表示T时的肿瘤体积，RTV表示相对肿瘤体积，即VT/V0：T/C％表示相对于对照组的相对肿瘤增殖率，T/C％＝TRTV/CRTV*100％。
结果：式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用对人胃癌细胞SGC-7901t的生长均有一定程度的抑制，均优于对照组。当二者合用时，抑制效果大大增加，显示出协同增效作用，具体实验结果参见表2。
表2.式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用或合用对人胃癌细胞SGC-7901t裸小鼠移植瘤的疗效
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天；*P<0.05vs对照。
实施例3：式I化合物的甲磺酸盐单用或与替吉奥合用对人非小细胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的疗效
动物经1周适应后，皮下接种人非小细胞肺癌NCI-H460裸瘤块组织，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(d0)给药。式I化合物的甲磺酸盐为75mg/kg，口服给药(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奥5mg/kg,口服给药(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用时，式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥在同一天内都进行给药，给药剂量和给药方案不变。对照组不给药。每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分别表示长、宽。
结果：式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用对人非小细胞肺癌NCI-H460的生长均有一定程度的抑制，但替吉奥单用作用不明显。当二者合用时，抑制效果大大增加，显示出协同增效作用，具体实验结果参见表3。
表3.式I化合物的甲磺酸盐单用或与替吉奥合用对人非小细胞肺癌NCI-H460裸小鼠移植瘤的疗效
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天；*P<0.05vs对照。
实施例4：式I化合物的甲磺酸盐单用或与替吉奥合用对人胃癌细胞MKN-45裸小鼠移植瘤的疗效
动物经1周适应后，皮下接种人胃癌细胞MKN-45瘤块组织，待肿瘤生长至150-300mm3后，将动物随机分组(d0)给药。式I化合物的甲磺酸盐为75mg/kg，口服给药(灌胃),d0-d13；每天1次，共14次；替吉奥5mg/kg,口服给药(灌胃),d0-d13，每天2次，共28次。合用时，式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥在同一天内都进行给药，给药剂量和给药方案不变。对照组不给药。每周测2－3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为：
V＝1/2×a×b2 其中a、b分别表示长、宽。
结果：式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用对人胃癌细胞MKN-45的生长均有一定程度的抑制，均优于对照组。当二者合用时，抑制效果大大增加，显示出协同增效作用，具体实验结果参见表4。表4.式I化合物的甲磺酸盐和替吉奥单用或合用对人胃癌细胞MKN-45裸小鼠移植瘤的疗效
d0：分笼给药时间；dn：第1次给药后14天；*P<0.05 vs对照。