一种支架及其制备方法与流程

本发明属于医疗器械领域，尤其涉及一种支架。

背景技术：

近年来，随着生活习惯的欧美化以及老龄化，我国心肌梗塞、心绞痛、脑卒中、末梢血管疾病等动脉硬化性疾病不断增加。针对此类动脉硬化性疾病的确实有效的治疗方法得到了不断普及，例如其中具有代表性的心脏冠状动脉经皮冠脉成形术(下称“PTCA”)。PTCA手术指通过外科手段、来扩张血管的狭窄部位或闭塞部位的介入手术。

PTCA手术指，将前端部位附有气球(球囊)的细管(导管)，经由腕部或大腿部的动脉插入，使其通过心脏冠状动脉的狭窄部位后，使前端部位的球囊膨胀，撑大狭窄血管，使血流获得恢复的手术。通过该手术，病变部位的血管内腔得到了扩张，并因此增加了通过血管内腔的血流量。然而，一旦导管使血管壁受到损伤，将引发作为血管壁自愈反应的血管内膜增生。在成功扩张了冠脉狭窄病变部位的PTCA病例中，约30-40％发生了再狭窄。由于发生再狭窄时需再行PTCA手术，当务之急应当确立其预防方法和治疗方法。

为解决该问题，近年来，一种名为支架的医疗器械投入了使用。在血管、气管、食道、尿道等管腔中发生狭窄的部位，植入维持扩张状态的支架。将呈细小折叠收缩状态下的支架插入目标部位后，去除其维持收缩状态的应力。以去除应力方式的不同，分为自膨式支架和球囊膨胀式支架。自膨胀式支架凭借支架自身的复原力以半径方向扩张，并紧密固定于人体器官的内部表面。球囊膨胀式支架凭借支架内配置的球囊的扩张力来使支架展开。然而，实际情况中，仅靠将支架植入狭窄部位，并不能完全抑制支架内再狭窄的发生。一般认为，接受过PTCA手术或支架留置术的血管部位会受到内皮细胞剥离或弹力板损伤等伤害，由此相对的人体自愈反应周期也较长(植入支架后约2个月)。更详细地来说，引发人体内再狭窄的主要成因为PTCA手术或支架植入后1-3日内所产生的可见的单球粘着、浸润的炎症过程，以及约45日后平滑肌细胞增生达到峰值所导致的内膜增生的形成过程。

因此，由金属或高分子材料制成的支架表面附有抗炎剂及平滑肌细胞增生抑制剂的药物洗脱支架(drug-eluting stent)投入了使用，为实现管腔内植入部位的长期性药物局部释放，从而降低再狭窄率，专家纷纷设想在金属支架本体的表面设计药物涂层。然而同时，由于这些由金属材料制备的支架本体将半永久性地留置在人体体内，药物释放后，支架本体对血管壁产生的机械应力可能会导致慢性炎症的发生。

因此，为解决金属支架的上述问题，最近专家设想了一种支架本体由生物可吸收性金属(生物可降解性金属)或生物可吸收性聚合物制成的支架。有相关文献中记载了一种在生物可吸收性聚合物支架本体的表面涂覆上以治疗为目的的物质与聚合物的混合物的涂层支架，然而，与金属支架相比，生物可降解性聚合物支架强度较低，它需要解决的问题是，在确保一定径向支撑力的同时，能够在体内留置一定的时间。此外，有文献记载了将生物可吸收性聚合物(聚乳酸)纤维编织成筒状或管状的编织物，再利用该编织物制成冠脉支架的设想，但是，为使该编织物制成的冠脉支架具备与金属支架同等的径向支撑力，必须对编织物进行加厚，且厚度应大于金属支架的厚度，因厚度上存在限制，该设想不具有实用性。此外，专家还提议将生物可降解性材料中强度相对较高的镁合金制成支架，与生物可降解性聚合物相比，镁合金拥有更高的强度，故而能够降低其线材的厚度。然而，该类可降解性金属支架(以镁为代表)虽拥有强度，但无法回避支架溶出的金属引发慢性炎症的问题。

技术实现要素：

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种支架及其制备方法，该支架拥有传统金属支架同等性能(力学特性)且不会引发慢性炎症。

本发明的支架，包括构成核心结构(支架本体)的金属材料、以及涂覆于所述核心结构表面的涂覆层，所述金属材料和涂覆层均具有生物可降解性能，所述金属材料为可生物降解材料，所述涂覆层为可生物降解涂覆层。

进一步的，所述核心结构表面的被覆率为50-100％，其中被覆率指核心结构的表面所成形的涂覆层的比例。

进一步的，所述涂覆层的厚度为1-25μm，优选为1-20μm。

进一步的，所述金属材料为镁或镁合金，所述镁合金中包括镁、以及与所述镁具有生物相容性的稀土元素、Fe、Zr、Y、Ti、Ta、Nd、Nb、Zn、Ca、Al、Li和Mn元素中的一种或几种，优选的，镁合金中各组分的质量百分含量：镁50-98％、Li 0-40％、Fe 0-5％、其他金属及稀土类元素中铈、镧、钕、镨0-5％。

进一步的，所述涂覆层至少包括一种聚合物，其中所述聚合物的分子量优选为30000-500000。

更进一步的，所述聚合物为聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚羟基乙酸、聚已酸内酯(PCL)、聚(乳酸-ε-己内酯)和聚(羟基乙酸-ε-已酸内酯)中的一种或几种，优选为聚(乳酸-ε-己内酯)。

进一步的，所述涂覆层还包括药学用剂。其中，聚合物与药学用剂的比例为1:0.01-0.3，所述药学用剂为血管内膜增生抑制剂、抗凝血剂、免疫抑制剂、抗癌剂和胆固醇降低剂中的一种或几种，其中所述血管内膜增生抑制剂为西罗莫司、依维莫司、biolimus A9、佐他莫司(zotarolimus)、他克莫司(tacrolimus)及紫杉醇中的一种或几种，优选为西罗莫司。

本发明的支架的制备方法，包括以下步骤：

(1)将用于涂覆的聚合物溶解于溶剂中，得到质量浓度为6-8mg/ml的涂覆溶液；

(2)将步骤(1)中的涂覆溶液至少涂覆在核心结构的外表面(与血管壁接触的一面)；也可涂覆在内表面；采用喷涂或浸渍的方式涂覆，其中核心结构的被覆率为50-100％，涂覆层的厚度为1-25μm，优选为1-20μm。

(3)将涂覆后的核心结构干燥，可采用减压、吹风、加热中的一种或组合方式进行干燥，得到所述支架。

进一步的，步骤(1)中，所述溶剂为易挥发性溶剂，优选为烷基乙醇、甲醇、乙醇、三氟乙醇、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃、C<6的烷基酯溶剂(如乙基醋酸、甲基醋酸、丁基醋酸)、C<6的烷基酮溶剂(如甲基乙基酮)、C<4的卤化碳化水素(如氯化亚甲基、氯仿、二氯乙烷)中的一种或几种。

进一步的，步骤(1)中，所述涂覆溶液还包括药学用剂。其中，聚合物与药学用剂的比例为1:0.01-0.3，所述药学用剂包括血管内膜增生抑制剂、抗凝血剂、免疫抑制剂、抗癌剂和胆固醇降低剂中的一种或几种，其中所述血管内膜增生抑制剂为西罗莫司、依维莫司、biolimus A9、佐他莫司(zotarolimus)、他克莫司(tacrolimus)及紫杉醇中的一种或几种，优选为西罗莫司；若将聚合物与血管内膜增生抑制剂分别溶解于溶剂中，利用双重喷涂法，即两只喷嘴同时喷射在核心结构上。

进一步的，步骤(2)中，所述涂覆溶液从核心结构的其中一端开始、且沿同一方向进行涂覆。

本申请的支架为药物缓释性支架，可以是闭环式支架，也可以是开环式支架，且对所有设计的支架均有效果。

借由上述方案，本发明至少具有以下优点：

本发明通过致力于支架的涂层材料及涂覆方法，提供拥有与传统金属支架同等性能(力学特性)且不会引发慢性炎症的支架；在由生物可降解性金属材料构成的拥有外表面和内表面的圆筒形核心结构上，沿着其长轴方向对全体或部分区域涂覆生物可降解性聚合物，制成支架，从而达到控制生物可降解性金属材料降解速度的目的，本发明的支架在植入血管、尤其是动脉内后，生物可降解性金属材料的核心结构的急剧降解得到了抑制，径向支撑力也能维持在一定水平，能有效应用于冠状动脉支架治疗，且同时对脑动脉、肾动脉、末梢动脉支架治疗也有效果；由于生物可降解性金属材料的分解能够控制在所求速度，支架的径向支撑力也能够维持在一定水平；涂覆层的厚度范围为1-25μm，尤其能发挥出支架的抗腐蚀效果；涂覆时，对核心结构的右端或左端起的一个方向进行涂覆，通过该涂覆，能够控制核心结构的降解速度，因此，支架能够在降解的同时不会引发剧烈的炎症反应；溶解聚合物的溶剂为低级烷基酮、低级烷基酯，使用该溶剂能够使聚合物涂覆层形成所求厚度，从而使生物可降解性金属材料支架具备抗腐蚀性；当涂覆层含有高浓度的西罗莫司(理想情况下西罗莫司微分散于被覆层的聚合物中)、且涂覆层厚度控制在1-25μm时，能够使西罗莫司在所期望的时间内得到释放，释放后西罗莫司的药理效果(血管内膜肥厚的抑制)，即西罗莫司能够有效地遏制支架内再狭窄的发生。

附图说明

图1是本发明中核心结构的部分平面图；

图2是本发明中被涂覆的核心结构示意图；

图3是本发明中各支架(被覆PLGA)在FBS溶液浸渍10日后的重量残存率之间的关系；

图4是本发明中各支架(被覆PLLA)在FBS溶液浸渍10日后的重量残存率之间的关系；

图5是本发明中各支架在FBS溶液浸渍10日后核心结构径向支撑力之间的关系。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中所使用的支架如附图1所示：外径＝1.6mm，扩张后内径＝3mm，长度18mm，总表面积＝0.80cm²。此外，选用镁合金作为核心结构的材料，镁合金中各组分的质量百分含量：镁50-98％、Li 0-40％、Fe 0-5％、其他金属及稀土类元素中铈、镧、钕、镨0-5％。加工后的核心结构的本体厚度为105±5μm，涂覆后的核心结构如图2所示。

实施例1：制备被覆率100％的支架

(1)以每只支架425μg的聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA，分子量约40000)剂量，称取1000只支架用量的PLGA，溶于55ml甲醇中，制得涂覆液；

(2)将支架本体安置在喷涂式涂层装置的芯棒位置，利用喷嘴，以0.02ml/分的速度喷射涂覆液，在喷嘴下方9mm的位置，使支架本体以每分钟120周的速度不断做往复旋转运动，约3分钟后，从支架本体的一端开始至中央为止，对其进行涂覆；

(3)涂覆结束后3分钟内对支架行减压干燥后，立即再对剩下一半区域进行涂覆；对完成所有涂覆的支架行减压干燥，在60℃下干燥24小时，将溶剂完全清除，制得被覆率100％的支架。

实施例2：制备被覆率100％的支架

与实施例1中步骤大体相同，其区别在于：以每只支架425μg的聚乳酸(PLLA，分子量约140000)剂量，称取1000只支架用量的PLLA，溶于55ml甲醇中，制得涂覆液。

实施例3：制备被覆率80％的支架

与实施例1中步骤大体相同，其区别在于：以每只支架340微克的聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA，分子量约40000)剂量，称取1000只支架用量的PLGA，溶于50ml乙醇中，并加入西罗莫司制得涂覆液，其中PLGA与西罗莫司的质量比为1：0.3；从支架本体的一端起，对80％的表面区域进行涂覆。

实施例4：制备被覆率80％的支架

与实施例1中步骤大体相同，其区别在于：以每只支架340微克的聚乳酸(PLLA，分子量约140000)剂量，称取1000只支架用量的PLLA，溶于50ml乙醇中，并加入西罗莫司制得涂覆液，其中PLLA与西罗莫司的质量比为1：0.01制得涂覆液；从支架本体的一端起，对80％的表面区域进行涂覆。

实施例5：制备被覆率50％的支架

与实施例1中步骤大体相同，其区别在于：以每只支架210微克的聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA，分子量约40000)剂量，称取1000只支架用量的PLGA，溶于30ml丙酮中，制得涂覆液；从支架本体的一端开始至中央为止，对50％的表面区域进行涂覆。

实施例6：制备被覆率50％的支架

与实施例1中步骤大体相同，其区别在于：以每只支架210微克的聚乳酸(PLLA，分子量约140000)剂量，称取1000只支架用量的PLLA，溶于30ml丙酮中，制得涂覆液；从支架本体的一端开始至中央为止，对50％的表面区域进行涂覆。

各支架耐腐蚀性测试：

将实施例1-6中制得的支架与非涂覆支架作对比，各支架减压干燥、环氧乙烷气体(EOG)灭菌后，将各支架放入干净密闭的玻璃容器内，加入胎牛血清(FBS)溶液至支架全体浸渍在溶液中，在37℃恒温器内进行为期10日的振荡试验(利用日本大和科学株式会社生产的二氧化碳培养箱IP400进行振荡试验)；然后从FBS溶液中取出支架，用四氢呋喃去除黏附于支架上的聚合物，用铬酸溶液去除附着于支架上的腐蚀产物。进行重量测定，并计算出耐腐蚀性试验(FBS溶液浸渍)前核心结构的重量以及重量残存率，结果如图3、4中表格所示，分别显示了PLGA核心结构被覆率与FBS浸渍后核心结构重量残存率之间的关系和PLLA核心结构被覆率与FBS浸渍后核心结构重量残存率之间的关系。

图3中，未扩张的非涂覆支架的镁合金重量残存率为86.1±0.2％，已扩张的为84.4±0.4％，据此，无论是已扩张还是未扩张时，试验确认了FBS溶液中镁合金的腐蚀进程的进行；另一方面，与非涂覆膜支架相比，实施例1、3、5中的支架有意抑制了镁合金的腐蚀；此外，试验明确无论是已扩张还是未扩张时，PLGA被覆率与镁合金重量残存率之间存在对应关系。因此，本专利支架所具有的特征是，镁合金的重量残存率随着被覆率的减小而减小；相对的，当被覆率增大时，镁合金重量残存率也随之增大。

图4中，试验确认了与非涂覆支架相比，PLLA被覆率100％的支架能够有意抑制核心结构的腐蚀，且这点同样适用于PLGA，即试验证明了能够通过被覆率控制镁合金的腐蚀速度。

各支架的径向支撑力测定：除去附着在支架上的聚合物后，测量本专利支架的径向支撑力；径向支撑力表示的是对支架总表面积施加压力时的反作用力；由于仅对支架的一部分施加压力时，无法得到固定的数值，最好应对全表面施加作用力。将实施例1-6中制得的支架与非涂覆支架作对比，进行了径向支撑力测定，各支架减压干燥、环氧乙烷气体(EOG)灭菌后，将各支架放入干净密封的玻璃容器内，加入FBS溶液至支架全体浸渍在溶液中，在37℃恒温容器内进行为期10日的振荡试验；从FBS溶液中捞取支架，用四氢呋喃去除附着于支架上的聚合物后，进行径向支撑力测定。其中，FBS溶液浸渍前核心构造(非涂覆支架)的径向支撑力(初始值)约为200kPa/mm。测试结果如图5中表格所示，非涂覆支架的径向支撑力为172.5±2.1kPa/mm，比初始值下降了约14％，表面随着镁合金腐蚀进程的进行所产生的不良现象；另一方面，试验确认了无论是PLGA还是PLLA，被覆率100％的支架维持了初始的径向支撑力；此外，试验明确了无论是PLGA还是PLLA，被覆率与径向支撑力之间存在对应关系，并表明了镁合金重量残存率与径向支撑力之间的相关性，因此，可得出本专利支架的核心结构的降解速度得到了控制，且径向支撑力能够维持在一定水平的结论。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。