纤维蛋白组合物、方法和伤口用制品与流程

背景技术：
：在充分表征的过程中利用凝血酶将纤维蛋白原裂解，然后聚合形成纤维蛋白。凝血酶将纤维蛋白原裂解，形成纤维蛋白单体。一旦纤维蛋白原被裂解，纤维蛋白单体就聚集在一起，并在通常存在于血液中的因子(诸如因子xiii)的存在下形成共价交联的纤维蛋白网络。在伤口部位处，纤维蛋白网络有助于伤口闭合并促进愈合。已经作了各种尝试以可用于处理伤口的形式提供纤维蛋白。可能最常见的是原位生成纤维蛋白胶，通常通过从双筒注射器递送纤维蛋白原和凝血酶的单独溶液来进行。国际专利公布no.wo97/44015(heath等人)描述了包括自由流动形式的纤维蛋白原或凝血酶的可溶微粒。据该公布指出，可以混合这些微粒得到干燥粉末，以用作只在伤口部位活化的纤维蛋白封闭剂。美国专利no.6,486,377b2(rapp等人)描述了一种基于纤维蛋白的可生物降解的柔性伤口覆盖物及其制备方法，在该方法中纤维蛋白原溶液经受单级或多级渗析，然后通过凝血酶溶液对纤维蛋白原溶液的作用形成了柔性纤维蛋白网，并且随后使该纤维蛋白网经受冷冻干燥。国际专利公布no.wo2009/120433a2(delmotte等人)描述了一种纤维蛋白材料以及用于制备这种纤维蛋白材料的方法。wo2014/209620描述了涂布有纤维蛋白的伤口敷料制品。技术实现要素：在一个实施方案中，描述了一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法。该方法包括形成水性溶液，该水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和形成纤维蛋白水凝胶的盐。形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度大于或等于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。该方法还包括将所述盐浓度降至低于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。所述盐通常包括钙盐与形成纤维蛋白水凝胶的其他盐(诸如nacl)的组合。水性溶液的阈值盐浓度为至少0.45重量％、或0.50重量％、或0.6重量％、或0.7重量％、或0.8重量％或0.9重量％。在一些实施方案中，水性溶液还包含增塑剂。在另一个实施方案中，描述了一种纤维蛋白组合物，该纤维蛋白组合物包含纤维蛋白水凝胶，该纤维蛋白水凝胶具有在0.1重量％至10重量％范围内的纤维蛋白浓度；以及形成纤维蛋白水凝胶的盐。形成纤维蛋白水凝胶的盐具有的浓度小于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。在一些实施方案中，形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度小于水凝胶的0.45重量％、0.40重量％、0.35重量％、0.30重量％、0.25重量％、0.20重量％、0.15重量％或0.10重量％。在典型的实施方案中，纤维蛋白水凝胶至少部分地脱水。对于不大于20重量％的水含量，脱水纤维蛋白水凝胶具有不大于20重量％、15重量％、10重量％或5重量％的盐浓度。纤维蛋白水凝胶或脱水纤维蛋白水凝胶可呈各种物理形式，诸如片材、泡沫或多个块。在另一个实施方案中，描述了一种形成纤维蛋白制品的方法，该方法包括提供如本文所述的(例如脱水)纤维蛋白组合物并将所述纤维蛋白组合物布置在载体上或载体内。载体可为材料(诸如皮肤粘合剂)或载体层(诸如剥离衬垫)、聚合物膜、聚合物泡沫、或者非织造或织造纤维材料。在其他实施方案中，描述了伤口敷料，该伤口敷料仅包括如本文所述的纤维蛋白组合物或包括所述组合物与载体的组合。在另一个实施方案中，描述了一种处理伤口的方法，该方法包括提供如本文所述的纤维蛋白组合物或伤口敷料，以及靠近伤口提供纤维蛋白组合物。纤维蛋白组合物可提高上皮再形成和/或伤口愈合生物学标记物诸如vegf、egf、mmp1、mmp8、mmp9和timp-1的速率。附图说明图1是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括片材形式的纤维蛋白组合物；图2是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括泡沫片材形式的纤维蛋白组合物；图3是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括泡沫片材和纤维蛋白粒子；图4是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括含纤维蛋白层和载体层；图5是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括含纤维蛋白层、载体层和(例如压敏)粘合剂；图6是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、(例如压敏)粘合剂以及含(例如脱水)纤维蛋白水凝胶的粒子；图7是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、吸收剂、(例如压敏)粘合剂以及含纤维蛋白层；图8是示例性载体层和含纤维蛋白层的示意性横截面，该含纤维蛋白层包括不连续皮肤粘合剂和含(例如脱水)纤维蛋白水凝胶的粒子；图9是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、含纤维蛋白层、皮肤接触压敏粘合剂和剥离衬垫；图10是图10制品的面向伤口的表面的俯视平面图；图11是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、含纤维蛋白层、皮肤接触压敏粘合剂和剥离衬垫。具体实施方式在一个实施方案中，描述了一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法。如本文所用，“纤维蛋白”是指通过纤维蛋白原与形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)反应而形成的蛋白质。这样的酶能够从纤维蛋白原切除纤维蛋白a和b肽并将它转化成纤维蛋白。纤维蛋白原是纤维蛋白的前体。该方法包括形成水性溶液，该水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和盐。凝血酶是最常见的形成纤维蛋白的酶。另选的形成纤维蛋白的酶包括巴曲酶、响尾蛇毒酶、安克洛酶、蛇毒凝血酶、长白山白眉蝮蛇毒类凝血酶、重组凝血酶样酶，以及20至30种不同物种蛇的毒液。形成纤维蛋白的酶可为这类形成纤维蛋白的酶中的任一种或其组合。在制备纤维蛋白水凝胶中可以使用任何合适来源的纤维蛋白原和凝血酶。例如，纤维蛋白原来源的物种可为人、牛、猪或其他动物来源。类似地，凝血酶也可获自人、牛、猪或其他动物来源。纤维蛋白原和凝血酶两者也可获自重组来源。纤维蛋白原和凝血酶可作为水性溶液商购获得，并且这些溶液的浓度可能有差别。或者，纤维蛋白原和凝血酶可以冻干形式提供并在非常低的温度下保存。冻干的纤维蛋白原在使用之前通常用无菌水重构。凝血酶在使用之前也用无菌氯化钙和水重构。也可使用盐水、磷酸盐缓冲液或其他重构液体。在制备纤维蛋白时，随后将重构的纤维蛋白原和凝血酶混合以形成纤维蛋白。该水性溶液通常包含足够量的纤维蛋白原和形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)以制备所需量的纤维蛋白。在一些实施方案中，该水性溶液中纤维蛋白原的量为至少1mg/ml，通常不大于120mg/ml。在一些实施方案中，纤维蛋白原的量不大于75、50、25、20、15、10或5mg/ml。另外，该水性溶液中形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)的量为至少0.01、0.02、0.03、0.04或0.05单位/毫升(u/ml)，并且通常不大于500u/ml。在一些实施方案中，该水性溶液中形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)的量不大于250、125、50、25、20、15、10或5、4、3、2或1u/ml。纤维蛋白原的水性溶液通常包含盐(例如盐水)。盐浓度要足以使得纤维蛋白原形成溶液。或者，固体纤维蛋白原可在盐水或其他盐溶液中重构。在典型的实施方案中，基本上所有的纤维蛋白原均转化成了纤维蛋白。当冲洗纤维蛋白水凝胶以降低盐含量时除去了过量的形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)。该水性溶液还包含适于制备含纤维蛋白的水凝胶的盐。因此，这种盐可表征为形成纤维蛋白水凝胶的盐。纤维蛋白大致均匀地分散并能够溶于水凝胶中。因而，水凝胶通常包含很少或不包含纤维蛋白沉淀。当形成纤维蛋白水凝胶时，该水凝胶通常为可作为一个整体处理的连续两相体系。已经利用含i族和/或ii族金属阳离子(诸如钾、钠、锂、镁和钙)的各种盐来增溶蛋白质。在蛋白质合成中利用的其他阳离子包括铵和胍。另外已经利用各种阴离子来增溶蛋白质。虽然氯阴离子是最常见的，但根据霍夫梅斯特序列(即离子按其盐析(如沉淀)或盐溶(如增溶)蛋白质的能力顺序分类)硝酸根和乙酸根与氯离子最相似。在一些实施方案中，盐包括氯化钠。在脱水之前，水性溶液和纤维蛋白水凝胶中氯化钠的量通常大于溶液的0.09重量％。氯化钠浓度可为“生理盐水”的至少0.10重量％、0.20重量％、0.30重量％、0.04重量％、0.50重量％、0.60重量％、0.70重量％、0.80重量％或0.90重量％，通常不大于1重量％。最小化盐浓度能够最大程度减少随后要除去的盐。所述盐通常包括钙盐，诸如氯化钙。在脱水之前，水性溶液和纤维蛋白水凝胶中钙盐的量通常为至少0.0015重量％、0.0020重量％或0.0030重量％，并且通常不大于0.5重量％。在典型的实施方案中，还存在缓冲剂以保持期望的ph范围。在一些实施方案中，在形成纤维蛋白的过程中ph的范围是6至8或7至8。已知各种缓冲剂。缓冲剂通常为弱酸或弱碱。一种合适的缓冲剂是称为hepes(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)的两性离子化合物。也可利用其他缓冲剂，诸如常常称为good缓冲液的那些。在一些实施方案中，缓冲剂基本上不会有助于纤维蛋白水凝胶的形成。例如当所述盐包含氯化钠和氯化钙时，缓冲剂hepes基本上不会有助于纤维蛋白水凝胶的形成。这意味着可在不存在hepes的情况下，用钠盐和钙盐形成纤维蛋白水凝胶。因此本示例中的hepes以及基本上不会有助于纤维蛋白水凝胶形成的任何其他盐的浓度不包括在形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度内。如下述实施例的表1中所示，当形成纤维蛋白水凝胶的盐(例如nacl+cacl2)浓度为水性溶液的0.423重量％时，不能形成纤维蛋白水凝胶。尽管无意于受理论的束缚，但据信0.423重量％的盐(例如nacl+cacl2)浓度不足以增溶纤维蛋白原。然而，当盐浓度大于0.423重量％时，则易于形成纤维蛋白水凝胶。因而，形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度大于0.423重量％。形成凝胶的盐的阈值浓度为水性溶液的至少0.430重量％或0.440重量％，并且在一些实施方案中为至少0.450重量％、0.500重量％、0.550重量％、0.600重量％、0.650重量％、0.700重量％、0.750重量％、0.800重量％、0.850重量％或0.900重量％。应当理解，阈值浓度可在一定程度上根据所选择的盐而变化。(即最初形成的)水凝胶中盐的浓度与水性溶液中盐的浓度相同。当使用阈值浓度的盐形成纤维蛋白水凝胶，然后将该水凝胶脱水时，所得脱水的纤维蛋白水凝胶的盐浓度甚至更高。例如，如下述实施例的表1中所示，形成纤维蛋白水凝胶的盐(例如nacl+cacl2)浓度大于10重量％、15重量％、20重量％、25重量％或30重量％。如下述实施例中进一步详细描述，高盐浓度可在愈合过程中引起(例如真皮)组织刺激和损伤，如由炎性细胞浸润以及胶原变性和矿化所指出的那样。本发明制备纤维蛋白组合物的方法包括如此前所述由水性组合物形成纤维蛋白水凝胶，以及将所述盐浓度降至低于形成纤维蛋白水凝胶的阈值盐浓度。对于其中(例如脱水)纤维蛋白水凝胶用于伤口愈合的实施方案，这种方法包括将盐浓度降至低于可在愈合过程中引起(例如真皮)组织刺激和损伤的浓度。在典型的实施方案中，降低盐浓度的步骤包括用能够溶解盐的溶液冲洗纤维蛋白水凝胶。该溶液通常是水性溶液，包含至少50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或95重量％或更大体积的水。冲洗溶液还可包含其他可混溶于水的液体诸如增塑剂。纤维蛋白水凝胶通常用为该水凝胶体积的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍体积的溶液冲洗。为了更进一步降低盐浓度，纤维蛋白水凝胶可用为该水凝胶体积的11、12、13、14、15、16、17、18、19或20倍体积的溶液冲洗。减少盐的另一种方式包括使盐的阳离子和/或阴离子反应或换句话讲使盐络合，由此使得盐在水性溶液诸如伤口的体液中不再形成离子。降低盐浓度的另一种方式是用增塑剂稀释。另外，可以使用这些方法的各种组合。从纤维蛋白水凝胶中除去的形成纤维蛋白水凝胶的盐(例如nacl+cacl2)的量可取决于水性溶液(例如起始)中盐的量并因此取决于最初形成的水凝胶中盐的量。例如，当水性溶液(例如起始)包含约0.9重量％的盐时，从纤维蛋白水凝胶中除去至少约35重量％的盐。但是，当水性溶液(例如起始)包含约1.25重量％的盐时，从纤维蛋白水凝胶中除去大于50％的盐。在一些实施方案中，从水凝胶中除去至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的盐。在其他实施方案中，从水凝胶中除去至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的盐。如果阈值浓度小于0.9重量％，则所除去盐的量可小于35重量％。在这样的实施方案中，从水凝胶中除去至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％的盐。然后使用任意种方法将具有降低的形成纤维蛋白水凝胶的盐含量的纤维蛋白水凝胶脱水。这一步骤可被称为使水凝胶脱水、干燥或变干，所有这些在本文中均是指从水凝胶中尽可能除去水含量的过程。因此可使用加热、真空、冻干、干燥、过滤、空气干燥等完成脱水。在一些实施方案中，可能优选冻干，因为所得纤维蛋白材料在与水性溶液接触之后较不可能溶胀。但是，观察到烘箱干燥的纤维蛋白凝胶片材比冻干的片材更加透明且更均匀。脱水步骤可在一段时间内完成，这取决于所用的具体方法和水凝胶的体积。例如，该步骤可持续几分钟、几小时或几天。就这一点而言本公开并非旨在进行限制。对于不大于20重量％的水含量，脱水纤维蛋白水凝胶通常具有小于30重量％或25重量％的形成水凝胶的盐浓度。当脱水纤维蛋白水凝胶旨在用于伤口愈合时，具有不大于20重量％水含量的脱水纤维蛋白水凝胶的盐浓度小于20重量％、19重量％、18重量％、17重量％、16重量％、15重量％、14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％或更低。在一些实施方案中，脱水水凝胶具有不大于19重量％、18重量％、17重量％、16重量％、15重量％、14重量％、13重量％、12重量％、11重量％、10重量％、9重量％、8重量％、7重量％、6重量％、5重量％、4重量％、3重量％、2重量％或1重量％或更低的水含量。在一些实施方案中，包括缓冲盐在内的总盐浓度同样在上述浓度范围内。在一些实施方案中，脱水水凝胶在与水混合(即再水化)时将溶胀。脱水纤维蛋白水凝胶通常具有至少1重量％、2重量％、3重量％、4重量％或5重量％的水含量。在一些实施方案中，脱水纤维蛋白水凝胶具有至少约10重量％、15重量％或20重量％的水含量。使纤维蛋白水凝胶脱水以降低水含量，从而增大纤维蛋白浓度。相比于较低纤维蛋白浓度，较高纤维蛋白浓度通常促进伤口更快愈合。纤维蛋白水凝胶在脱水之前通常包含约0.5重量％至5重量％的纤维蛋白。纤维蛋白组合物在脱水之后通常包含至少10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％的纤维蛋白。脱水水凝胶的纤维蛋白浓度通常不大于99重量％，并且在一些实施方案中不大于95重量％、90重量％、85重量％或80重量％。因为只需要低浓度的形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)来形成纤维蛋白，并且在冲洗过程中除去了过量的形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)，因此在脱水纤维蛋白水凝胶中形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)的浓度同样很低。脱水纤维蛋白水凝胶通常包含形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)，该凝血酶的量不大于0.05u/mg或0.005u/mg或0.0005u/mg或0.00005u/mg。在一些实施方案中，形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)的量相对于纤维蛋白的浓度为1ppm或0.1ppm。(例如脱水)纤维蛋白水凝胶可包含一定量的纤维蛋白原，该纤维蛋白原的量相对于(例如脱水)纤维蛋白水凝胶的总重量在0.1重量％至10重量％或15重量％的范围内，或者为该范围内的任意量。在一些实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶包含相对于(例如脱水)纤维蛋白水凝胶的总重量，其量不大于5重量％、4重量％、3重量％、2重量％、1重量％、0.1重量％或0.05重量％的纤维蛋白原。当纤维蛋白原转化成纤维蛋白的转化率为100％时，脱水纤维蛋白水凝胶基本上不含纤维蛋白原。在一些实施方案中，纤维蛋白水凝胶还包含增塑剂。多种可混溶于水的增塑剂适用于水凝胶。这类增塑剂通常包含羟基。合适的增塑剂包括例如c3-c24糖醇(诸如甘油、双甘油、三甘油、木糖醇和甘露糖醇)，以及c3-c24链烷二醇(诸如丁二醇和丙二醇)。在一些实施方案中，增塑剂包含具有不大于12个碳原子的亚烷基。(例如脱水)纤维蛋白水凝胶可包含一种增塑剂或多种增塑剂的组合。如若存在增塑剂，则其浓度范围通常为起始水性溶液的0.5重量％至2重量％。脱水水凝胶可包含至少5重量％、10重量％、15重量％或20重量％，并且通常不大于80重量％、70重量％、60重量％、50重量％或40重量％的增塑剂。包含增塑剂可导致形成柔性的脱水水凝胶组合物，其特性可通过标准拉伸和伸长率试验确定。用于试验的柔性的脱水水凝胶膜的厚度可为至少10、15或20微米，并且通常不大于2mm、1mm、500微米或250微米。在一些实施方案中，该厚度不大于200、150、100、75或60微米。伸长率的范围可从10％、15％或20％至1000％。在一些实施方案中，(例如50微米膜的)伸长率为至少50％或75％并且不大于200％、150％或100％。最终拉伸强度通常为至少0.1、0.2或0.3mpa并且通常不大于150mpa。在一些实施方案中，(例如50微米膜的)最终拉伸强度不大于50、25、10或5mpa。杨氏弹性模量通常为至少0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mpa，并且通常不大于约2000mpa。在一些实施方案中，(例如50微米膜的)杨氏弹性模量为至少2或3mpa，并且通常不大于100、75或50mpa。(例如脱水)纤维蛋白水凝胶可包含各种添加剂，前提条件是添加剂不会有损于纤维蛋白水凝胶的形成以及形成纤维蛋白水凝胶的盐浓度的降低。添加剂的示例可包括抗微生物剂、抗炎剂、局部麻醉剂(例如，利多卡因)、其他药物、生长因子、多糖、糖胺聚糖中的任一种。如果包含添加剂，则其含量应当处于不妨碍含纤维蛋白层促进伤口愈合活性的水平。抗微生物剂是抑制微生物生长或杀死微生物(诸如细菌、分歧杆菌、病毒、真菌和寄生生物)的试剂。因此，抗微生物剂包括抗细菌剂、抗分歧杆菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生生物剂。如此填充的含纤维蛋白层可用于预防或控制感染。抗炎剂是减轻或消除炎症的试剂。示例包括阿氯芬酸、阿氯米松双丙酸酯、丙缩阿尔孕酮、α-淀粉酶、安西法尔、阿西非特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖、阿那白滞素、阿尼罗酸、阿尼扎芬、阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯噁洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁酸氯倍他松、氯苯吡乙酸、丙酸氯硫卡松、醋酸三氟米松、脱氧可的松、地夫可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松二丙酸酯、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、醋酸双氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、地弗他酮、二甲亚砜、羟西奈德、恩甲羟松、恩莫单抗、依诺利康钠、依匹唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、奋匹帕隆、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟灭酸、氟鲁咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟考丁酯、氟米龙醋酸酯、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、氟替卡松丙酸酯、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、卤贝他索丙酸酯、二醋酸卤泼尼松、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬铝、皮考布洛芬、伊洛达普、吲哚美辛、吲哚美辛钠、吲哚布洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼松、伊索克酸、伊索昔康、酮基布洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、氯替泼诺、甲氯灭酸钠、甲氯芬那酸、甲氯松二丁酯、甲灭酸、氨水杨酸、美西拉宗、磺庚甲泼尼龙、马尼氟酯、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉秦钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟保松、盐酸瑞尼托林、木聚硫钠、甘油保泰松钠、吡非尼酮、吡罗昔康、吡罗昔康肉桂酸酯、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、普罗沙唑柠檬酸酯、瑞美松龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西丁、双水杨酸、血根碱、司克拉宗、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛柳酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢甲吲胺、硫平酸、巯氢可的松、托麦汀、痛灭定钠、三氯奈德、三氟米酯、齐多美辛和佐美酸钠。(例如脱水)纤维蛋白水凝胶可具有多种物理形式。在一些实施方案中，在降低盐含量之前形成了纤维蛋白水凝胶。纤维蛋白水凝胶在0℃至37℃范围内的温度下通常能够充分地流动，由此使得纤维蛋白水凝胶呈环绕纤维蛋白水凝胶的容器的物理形式。例如，如果将纤维蛋白水凝胶浇注到矩形盘中，则纤维蛋白水凝胶形成片材。因此，纤维蛋白水凝胶可浇注到或者换句话讲模制到各种形状的容器中，以提供各种形状和尺寸的(例如脱水)水凝胶。在一个实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶可作为纤维蛋白泡沫提供。这可通过在添加凝血酶之前使纤维蛋白原溶液充气或在聚合过程早期使纤维蛋白水凝胶充气来实现。在形成纤维蛋白泡沫之后，可如前所述那样除去盐。在另一个实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶可作为粒子提供。例如，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶微珠可诸如通过us6,552,172(marx等人)中所述的方法形成。在另一个示例中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶粒子可用作诸如us2010/0291219(karp等人)中所述的微载体。如前所述，使微珠和微载体的盐含量降至低于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。在其他实施方案中，在降低盐含量之后可形成脱水纤维蛋白水凝胶。例如，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶片材可被(例如激光或模具)切割成具有各种形状和尺寸的小块。在另一个示例中，脱水水凝胶可被磨碎、粉碎、研磨、压碎、粒化、捣碎等，以生产如wo2014/209620中所述的纤维蛋白粉末。在该实施方案中，用于制备(例如脱水)纤维蛋白水凝胶粒子的方法不依赖于水包油乳液。当形成(例如脱水)纤维蛋白粒子时，这种方法还可涉及按尺寸分离粒子。这可最容易地通过一个或多个具有期望孔尺寸的合适筛或过滤器筛分粒子组合物来完成。在一些实施方案中，粒子可经过筛分以得到平均直径在约85-180、90-170、100-160、100-150、110-150、120-140微米范围内或平均直径为约130微米的粒子群。纤维蛋白粒子可等于或小于80、90、100、110、120、130、140、150、160、170或180微米，前提条件是它们的最小平均直径为至少10、20、30、40或50微米。应当理解，这些平均直径是指脱水粒子的直径而不是其再水化的直径。再水化之后粒子体积可增大至其初始体积的10％-250％。在一些实施方案中，纤维蛋白粒子的尺寸可能受限。在一些方面，组合物包含多个纤维蛋白粒子，其中在水化之前至少50％的粒子具有85-180微米的平均直径。在一些实施方案中，至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或更多的纤维蛋白粒子具有85-180微米的平均直径。纤维蛋白粒子可具有球形形状或不规则非球形形状和尺寸。可通过将其最长尺寸和其最短尺寸加和并将该总和除以2来确定非球形粒子的直径。这称为单个粒子的平均直径。粒子群的平均直径可基于筛分分析推导(即，筛分分析将基于粒子的保留和/或流过提供一系列平均直径)。应当理解，被定义为“将其最长尺寸和其最短尺寸加和并将该总和除以2”的术语粒子群的“平均直径”在概念上类似于术语“平均粒度”，它是指粒子群中粒子的“最大尺寸”。在一些实施方案中，提供了由其表面形貌、外形或粗糙度限定的纤维蛋白粒子。表面形貌或粗糙度可用粒子表面上的特征结构(或突起)的数目和/或尺寸表示。可采用本领域中常用的技术(包括光学轮廓测量技术和原子力显微镜)观察粗糙度。这些粒子上特征结构的数目通常可在2-100的范围内。这些特征结构(或突起)的尺寸可用绝对长度或用特征结构(或突起)的尺寸与粒子平均直径的比率表示。在一些实施方案中，特征结构的尺寸为约1微米、约2微米、约3微米、约4微米、约5微米、约6微米、约7微米、约8微米、约9微米、约10微米或更大。在其他实施方案中，特征结构的尺寸大于10微米、大于15微米、大于20微米、大于25微米、大于30微米、大于35微米、大于40微米、大于45微米、大于50微米或更大。在其他实施方案中，尺寸为10-100微米。在其他实施方案中，尺寸为1-10微米。特征结构尺寸与粒子平均直径的比率可为约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％或更大。这种表面粗糙度很重要，因为已经发现，细胞诸如结缔组织祖细胞能够更好地结合到具有更大表面粗糙度的粒子。在一些实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶粒子具有在0.1微米至100微米范围内的平均粒度。纤维蛋白粒子的平均粒度可为至少0.1、1、2、5或10微米。平均粒度通常不大于1000微米、500、200或100微米。本文所述的(例如脱水)纤维蛋白组合物可用于处理伤口。为了有利于递送纤维蛋白组合物，可将纤维蛋白组合物(例如粒子)掺入到合适的载体材料中以形成各种含纤维蛋白的凝胶、糊剂、洗剂、霜剂和膏剂。在另一个实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶粒子可分散在(例如水性)液体载体材料(例如乳液)中以形成含纤维蛋白的喷雾。在其他实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白粒子可与天然或化学改性和合成的生物学载体材料(诸如胶原、角蛋白、明胶、碳水化合物和纤维素衍生物)混合。也可利用合成的生物学载体材料，诸如在此前引用的us2010/0291219(karp等人)中所述。在一些实施方案中，生物学载体材料包括可生物侵蚀的水凝胶，诸如聚透明质酸、酪蛋白、明胶、明胶蛋白、聚酸酐、聚丙烯酸、藻朊酸盐、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)。在其他实施方案中，生物学载体材料为可生物降解的合成聚合物，诸如聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯烃、聚亚烷基二醇、聚环氧烷、聚对苯二甲酸亚烷基酯、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚乙烯卤化物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙交酯、聚硅氧烷、聚氨酯以及它们的共聚物、烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝酸纤维素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羧乙基纤维素、三醋酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚(乙二醇)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯醇)、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、乳酸和乙醇酸的聚合物、聚酸酐、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-共-己内酯)和聚乙烯吡咯烷酮。在又一个实施方案中，如本文所述的纤维蛋白粒子可与各种(例如丙烯酸或有机硅)皮肤粘合剂混合以形成含纤维蛋白的皮肤粘合剂。在典型的实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶粒子以足以提供期望效果(例如促进伤口上皮再形成)的涂布量布置在载体层上或载体层内。在一些实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶粒子的涂布量通常为至少0.2、0.5或1mg/cm2，并且通常不大于20、10或5mg/cm2。本文所述的(例如脱水)纤维蛋白水凝胶组合物可用作伤口敷料制品。本文所述的伤口敷料制品包括以合适物理形式诸如片材(即膜)、泡沫片材或纤维蛋白(例如粒子)形式布置在载体层上或载体层内的(例如脱水)纤维蛋白组合物。因此，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶层可以各种形式作为连续或不连续层提供。在一些实施方案中，(例如脱水)纤维蛋白水凝胶组合物在(例如脱水)纤维蛋白水凝胶组合物与载体材料或载体层结合之前形成。在其他实施方案中，在降低盐含量和/或脱水之前将载体层与包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)和形成纤维蛋白水凝胶的盐的水性溶液或纤维蛋白水凝胶结合。例如，可在添加纤维蛋白水凝胶之前将纤维(例如织造或非织造)基材置于矩形盘中，从而形成水凝胶内嵌入了纤维稀松布的纤维蛋白水凝胶片材。下列图1至图10举例说明了一些典型的伤口敷料制品。图1示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的实施方案。该纤维蛋白制品包括(例如柔性)片材130，该片材包括(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物或由(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物组成。图2示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个实施方案。该纤维蛋白制品包括泡沫片材230，该片材包括(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物或由(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物组成。泡沫可具有各种其他形状，例如通过模制纤维蛋白水凝胶组合物(例如在水化之前)或在泡沫形成之后将泡沫切割成小块而形成。诸如在图1和图2中所示的纤维蛋白片材制品的厚度通常为至少10、15或20微米，通常不大于2mm、1mm、500微米或250微米。在一些实施方案中，该厚度不大于200、150、100、75或60微米。基重的范围通常为2至10、15、20、25或30mg/cm2。如前所述，片材制品的纤维蛋白浓度与(例如脱水)纤维蛋白水凝胶中的纤维蛋白浓度相同。图3示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个实施方案。该纤维蛋白制品包括含纤维蛋白的泡沫230或不含纤维蛋白的泡沫310的载体片材。泡沫230或310还包括多个纤维蛋白粒子332，这些粒子包含布置在泡沫的面向伤口表面的孔上和/或泡沫的面向伤口表面的孔内的(例如脱水)纤维蛋白水凝胶。这些粒子可为如此前所述的纤维蛋白微珠、纤维蛋白微载体或纤维蛋白粉末。图1至图3的每个实施方案还可包括布置在含纤维蛋白片材制品的主表面上的载体层。载体层通常被布置在与面向伤口表面相对的主表面上。例如，图4示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的实施方案。该纤维蛋白制品包括片材430和载体层410，该片材包括(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物(例如130、230或310连同332)或由它们组成。在一些实施方案中，载体层410为剥离衬垫。剥离衬垫载体可布置在两个主表面(未示出)的相对主表面上，由此使得含纤维蛋白的片材在剥离衬垫层之间。已知各种剥离衬垫，诸如由(例如牛皮纸浆)纸、聚烯烃(诸如聚乙烯和聚丙烯)膜或聚酯制成的那些。所述膜优选地用诸如含氟化合物或有机硅的隔离剂涂布。例如，美国专利no.4,472,480描述了低表面能的全氟化合物衬垫。市售的有机硅涂布的剥离纸的示例为得自伊利诺伊州贝德福德帕克的瑞克斯姆剥离品公司(rexamrelease,bedfordpark,ill.)的polysliktm有机硅剥离纸和由伊利诺伊州威洛布鲁克的耐恒公司(loparex,willowbrook,ill.)供应的有机硅剥离纸。此类市售剥离衬垫的其他非限制性示例包括商购自h.p.史密斯公司(h.p.smithco.)的硅化聚对苯二甲酸乙二酯膜，以及以品牌“scotchpaktm”剥离衬垫商购自3m公司的含氟聚合物涂布的聚酯膜。在其他实施方案中，载体层410可包括多种其他(例如柔性和/或适形的)载体材料(诸如聚合物膜和泡沫)以及各种非织造和织造纤维材料(诸如纱布)。在一些实施方案中，载体层为可吸收的，诸如可吸收泡沫。在其他实施方案中，载体层为不可吸收的，诸如聚合物膜。在一些实施方案中，适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品还包括(例如压敏)粘合剂。可利用粘合剂将纤维蛋白组合物(例如片材或粒子)粘结至载体层。例如，图5示出了含纤维蛋白片材530和载体层510(诸如聚合物膜或泡沫)，该片材包括(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物或由(例如脱水)纤维蛋白凝胶组合物组成。(例如压敏)粘合剂层520将含纤维蛋白片材530粘结至载体层510。含纤维蛋白片材530可为如先前参照图1至图3所述的130、230或310连同332。在一些实施方案中，纤维蛋白制品包括用于将该制品粘结至(例如哺乳动物诸如人的)皮肤的皮肤接触粘合剂。这类皮肤接触粘合剂通常为压敏粘合剂。在一些实施方案中，压敏粘合剂可将纤维蛋白粒子粘结至载体层。纤维蛋白粒子和压敏粘合剂的任选部分在使用期间可接触伤口。例如，图6示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个实施方案。纤维蛋白制品包括载体层610(其可为剥离衬垫、聚合物膜或泡沫等)，压敏粘合剂层620布置在载体层610上，并且如本文所述，纤维蛋白粒子630布置在压敏粘合剂层上并任选至少部分地嵌入压敏粘合剂层中。皮肤接触粘合剂在使用之前通常由可移除剥离衬垫覆盖。在一些实施方案中，伤口敷料包括吸收层。吸收层通常布置在面向伤口的含纤维蛋白层与聚合物膜之间。例如，图7示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个实施方案。该纤维蛋白制品包括可为(例如柔性)聚合物膜的载体层710。吸收层760(诸如聚合物泡沫)布置在载体材料710上。压敏粘合剂(“psa”)层720布置在吸收层760上，并且含纤维蛋白层730布置在压敏粘合剂层720上。含纤维蛋白层可为此前所述的含纤维蛋白层诸如片材130、泡沫片材230或纤维蛋白粒子332中的任一种。如图8所示，粘合剂层820可以不连续形式在吸收层860的外表面提供，以允许伤口流体和细胞碎片渗透到吸收泡沫层中。在一些实施方案中，粘合剂为压敏粘结剂。在其他实施方案中，粘合剂不是压敏粘合剂。纤维蛋白层830中的纤维蛋白粒子832因此以对应地不连续方式展示在吸收层860的外表面处。粘合剂层820可延伸进入并穿过吸收层860的一部分。粘合剂层820的部分可在开孔870上延伸，但是所需的是在吸收层860外表面处的所述孔的至少一部分(例如，至少10％或至少50％)未用粘合剂封闭。吸收层860可通过合适的粘合剂层粘附至(例如柔性)膜层810。在该实施方案中，纤维蛋白粒子可为如此前所述的纤维蛋白微珠、纤维蛋白微载体或纤维蛋白粉末。在一个实施方案中，压敏粘合剂溶液可以合适的涂布量(例如，5-15mg/cm2)喷涂到载体层(诸如开孔泡沫)上，并且在psa层干燥之后，可将纤维蛋白粒子涂布到被粘合剂涂布的表面上。纤维蛋白粒子因此可沉积在泡沫的外表面上，并有另外的一些填充到开孔泡沫的孔中。已经观察到这样的纤维蛋白粒子/psa/吸收泡沫构造易于吸收湿气。这种方法同样适用于将纤维蛋白粒子掺入到弹性载体材料上。在另一个实施方案中，纤维蛋白粒子层可布置在压敏粘合剂层上，而压敏粘合剂层继而布置在柔性多孔非织造背衬层上。非织造背衬层可用原丝(例如，聚酯原丝)强化以增大强度。涂布有(低过敏性)压敏粘合剂的这种非织造背衬的示例可包括无菌皮肤胶合带(例如，steri-strips，可购自明尼苏达州圣保罗的3m公司(3mco.,st.paul,mn))。向这种无菌皮肤胶合带中添加纤维蛋白(例如粒子)层可例如对切口或伤口部位的疤痕控制具有有益效果(即，减少疤痕形成)。在其他实施方案中，皮肤接触粘合剂位于制品外围，由此使得粘合剂通常接触伤口外侧诸如靠近伤口外围的皮肤。皮肤接触粘合剂在使用之前通常由可移除剥离衬垫覆盖。例如，图9示出了适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个实施方案。纤维蛋白制品包括载体层960(其通常为聚合物膜)，压敏皮肤粘合剂920布置在膜的外围区域处，纤维蛋白片材930布置在粘合剂920之间的中间区域中的膜960上，可移除剥离衬垫910布置在纤维蛋白片材和粘合剂上。或者，剥离衬垫可如图10所示仅布置在粘合剂上。在图11中，利用(例如相同)皮肤接触粘合剂将纤维蛋白片材粘结至聚合物膜载体层960。在一些实施方案中，伤口敷料的载体层为柔性膜层(也称为“背衬”层)，通常包括液体不可渗透的、湿气可透过的(例如可透气的)聚合物膜。液体不可渗透的、湿气可透过的聚合物膜为适形的有机聚合物材料，该有机聚合物材料优选地在潮湿环境中保持其结构完整性。在本文中，“适形的”膜是适形于表面，甚至在移动表面(正如身体部分的表面)时仍适形于表面的那些。因此，当将柔性膜层施加到解剖特征结构时，即使当该表面移动时它也适形于该表面。优选的柔性膜层也适形于动物的解剖关节。当该关节弯曲并返回到其未弯曲位置时，柔性膜层充分拉伸以适应该关节的弯曲，但其具有足够的回弹力以当该关节返回到其未弯曲状态时继续适形于该关节。对优选用于本公开伤口敷料的柔性膜层的这种特征的描述可见于例如，美国专利no.5,088,483(heineke)和5,160,315(heineke)中。合适的膜具有允许湿气穿过它们的组成和厚度。该膜帮助调节敷料下方伤口区域的水蒸气损失。该膜也充当细菌和液态水或其他液体的屏障。可用作本公开中的柔性膜层的湿气可透过的聚合物膜可具有广泛的厚度范围。在一些实施方案中，柔性膜层具有至少10或12微米，范围至多250微米的厚度。在一些实施方案中，柔性膜层具有不大于75微米的厚度。伤口敷料制品的湿气透过率(“mvtr”)性质对于下述而言是重要的：允许伤口敷料下的伤口在湿润条件下愈合，而不会导致环绕伤口的皮肤被浸软，并且有利于得到最佳的耐久时间和移除便利性。可通过astme-96-80(美国材料实验协会)，在40℃和20％的相对湿度下使用正杯法(uprightcupmethod)测量伤口敷料或其各个部件(包括柔性膜层)的干mvtr(或竖立mvtr)。湿mvtr(或倒置mvtr)可通过相同的方法测量，不同的是将样品广口瓶倒置以使得水与试验样品直接接触。在一些实施方案中，膜的干mvtr小于膜的湿mvtr。例如，膜可具有至少300g/m2/24小时的干mvtr，和至少500、1000、2000或3000g/m2/24小时的湿mvtr。在一些实施方案中，膜具有大于10,000g/m2/24小时或15,000g/m2/24小时的湿mvtr。用于柔性膜层的液体不可渗透的、湿气可透过的聚合物膜的合适材料的示例包括合成有机聚合物，所述合成有机聚合物包括(但不限于)：以商品名estane从美国俄亥俄州克利夫兰的古德里奇公司(b.f.goodrich,cleveland,oh)商购获得的聚氨酯，包括estane58237和estane58245；以商品名pebax从美国宾夕法尼亚州费城的埃尔夫阿托化学公司(elfatochem,philadelphia,pa)商购获得的聚醚酰胺嵌段共聚物，包括pebaxmv1074；以商品名hytrel从美国特拉华州威尔明顿的杜邦公司(dupont,wilmington,de)商购获得的聚醚-酯嵌段共聚物；和以商品名arnitelvt从美国印第安纳州埃文斯维尔的帝斯曼工程塑料公司(dsmengineeringplastics,evansville,in)商购获得的热塑性弹性体。聚合物膜可由聚合物的一种或多种单体(例如，共聚物)或混合物(例如，共混物)制成。优选材料为热塑性聚合物，例如当受热时发生软化而当冷却时恢复到其初始状态的聚合物。特别优选的材料为热塑性聚氨酯。本公开的伤口敷料制品的柔性膜还可包括其他可透气材料，包括例如非织造、织造材料和针织网、多孔膜(例如通过穿孔或微孔结构提供)、泡沫、纸或其他已知的柔性膜。优选的柔性膜包括液体不可渗透的、湿气可透过的聚合物膜和湿气可透过的非织造幅材的组合，该组合除了别的优点以外可赋予敷料提高的结构完整性和改善的美观性。这些膜和幅材的层可以共延或不共延。优选的此类非织造幅材为经熔融处理的聚氨酯(例如可以商品名morthaneps-440得自美国新罕布什尔州西布鲁克的莫顿国际公司(mortoninternational,seabrook,nh)的那些)或水刺无纺聚酯或人造丝-聚酯幅材(例如以商品名sontara8010或sontara8411得自美国特拉华州威尔明顿的杜邦公司(dupont,wilmington,de)的那些)。在一些实施方案中，柔性膜层是半透明的、部分半透明的或透明的，但这不是必须的。包括透明或半透明柔性膜层的伤口敷料的一些示例可以商品名tegaderm购自美国明尼苏达州圣保罗的3m公司(3mco.,st.paul,mn)。低粘附力涂层(低粘附力背胶或lab)可设置在柔性膜层的可能与任选支撑层接触的一侧上。当其他带材或装置布置于敷料上并被移除时，低粘附力涂层降低了因不需要的敷料移除而造成的更换所述敷料的需要，并降低了所述敷料在亚麻或其他织物上的表面摩擦，从而为敷料的意外移除提供额外的保护。对适于与本公开伤口敷料制品一起使用的低粘附力涂层材料的描述可见于美国专利no.5,531,855(heineke)和6,264,976(heineke)中。在一些实施方案中，伤口敷料包括吸收层。在一些实施方案中，吸收层可包括吸收泡沫层或布置在柔性膜层上的吸收泡沫层的至少一部分。合适的泡沫层可包括例如选自在美国专利no.6,548,727(swenson)中所述的开孔泡沫等的开孔泡沫。如通过扫描电子显微镜(sem)或光学显微镜所测量，合适的开孔泡沫优选具有至少约30微米，更优选至少约50微米，并优选不大于约800微米，更优选不大于约500微米的平均泡孔尺寸(通常，孔的最长尺寸，诸如直径)。这样的开孔泡沫当用于本公开的伤口敷料中时允许流体和细胞碎片传送到泡沫中和泡沫内。在一些实施方案中，泡沫包括适于形成吸收伤口渗出物的可适形开孔泡沫的合成聚合物。用于可吸收、基本上不可溶胀泡沫的合适材料的示例包括合成有机聚合物，包括但不限于：聚氨酯、羧基丁苯橡胶、聚酯和聚丙烯酸酯。聚合物泡沫可由一种或多种聚合物单体(例如，共聚物)或混合物(例如，共混物)制成。优选的泡沫材料为聚氨酯。特别优选的泡沫为聚氨酯，可以商品名polycril400购自美国罗得岛州米德尔敦的fulflex公司(fulflex,inc.,middleton,r.i.)。在其他实施方案中，泡沫包括(例如脱水)纤维蛋白水凝胶或由(例如脱水)纤维蛋白水凝胶组成。在另一个实施方案中，吸收层可包括非织造或纤维材料。在其中吸收材料包括纤维材料的实施方案中，纤维材料可为具有吸收纤维的中心芯和包括压敏粘合剂的外皮的皮芯型纤维。在一些实施方案中，吸收层可围绕伤口敷料的外围区域延伸，以吸收可能以其他方式聚积在皮肤上并导致不期望的皮肤恶化(例如，浸软)的流体。在这类实施方案中，吸收层不需要包括在更靠近伤口敷料的中心区域(例如，接触伤口或置于伤口上方的伤口敷料部分)。适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品可包括各种粘合剂以粘结制品的各层。纤维蛋白制品也可包括各种psa，用于将制品粘结到皮肤。(例如psa)粘合剂层可为例如连续的、不连续的、图案涂布的或熔喷的。在25℃和1赫兹频率下，psa通常具有小于1×106达因/cm2的储能模量(g’)。在一些实施方案中，在25℃和1赫兹频率下，psa具有小于9、8、7、6、5、4或3×105达因/cm2的储能模量(g’)。psa的示例包括橡胶基粘合剂(例如增粘天然橡胶、合成橡胶和苯乙烯嵌段共聚物)、丙烯酸类(例如聚合的(甲基)丙烯酸酯)、聚(α-烯烃)、聚氨酯和有机硅。还可使用含胺聚合物，该含胺聚合物在其主链、侧链或它们的组合中具有氨基。合适的示例包括聚(乙烯亚胺)。可用的粘合剂可为任何与皮肤相容并且可用于伤口敷料的那些，例如美国专利re.24,906(ulrich)、5,849,325(heinecke等人)和4,871,812(lucast等人)(水性和溶剂型粘合剂)；4,833,179(young等人)(热熔融粘合剂)；5,908,693(delgado等人)(微球粘合剂)；6,171,985和6,083,856(均授予joseph等人)(低创伤纤维粘合剂)；和美国专利no.6,198,016(lucast等人)、no.6,518,343(lucast等人)和no.6,441,082(gieselman)(湿皮肤粘合剂)中公开的那些。如美国专利no.4,310,509(berglund)和no.4,323,557(rosso)中所述，也设想了在粘合剂中含有药剂或抗微生物剂。可通过多种方法将粘合剂涂布到载体层上，包括直接涂布、层合以及热层合。在一些实施方案中，粘合剂可涂布成微结构化的粘合剂层。有机硅和丙烯酸类压敏粘合剂最常用于附着到皮肤，而其他类型的粘合剂可用于粘结适合用作伤口敷料的纤维蛋白制品的各层。有机硅psa包括两种主要组分，聚合物或树胶和增粘树脂。聚合物通常是高分子量聚二甲基硅氧烷或聚二甲基二苯基硅氧烷，其在聚合物链的末端含有残余的硅醇官能团(sioh)，或者是包含聚二有机硅氧烷软链段和脲封端硬链段的嵌段共聚物。增粘树脂一般为由三甲基硅氧基(osime3)封端并还包含一些残余硅醇官能团的三维硅酸酯结构。增粘树脂的示例包括得自generalelectricco.,siliconeresinsdivision(waterford,ny)的sr545以及得自shin-etsusiliconesofamerica,inc(torrance,ca)的mqd-32-2。通常的有机硅psa的制造在美国专利no.2,736,721(dexter)中有所描述。有机硅-脲嵌段共聚物psa的制造在美国专利no.5,214,119(leir等人)中有所描述。在一些实施方案中，有机硅粘合剂的特征可为对皮肤温和，诸如在us2011/0212325、us2011/0206924、us2011/0206923、us2013/0040073、us7407709和us787268中所述。在一些实施方案中，psa为丙烯酸psa，通常具有约-20℃或更低的玻璃化转变温度，并且可包括：100重量％至60重量％的c4-c12烷基酯组分，诸如例如各种(甲基)丙烯酸酯单体，包括丙烯酸异辛酯、2-乙基-己基丙烯酸酯和丙烯酸正丁酯；以及0至40重量％的极性组分，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯、醋酸乙烯酯、n-乙烯基吡咯烷酮和苯乙烯大分子单体。用于制备(甲基)丙烯酸psa的合适的酸性单体包括：包含羧酸官能团的那些，诸如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸等；包含磺酸官能团的那些，诸如2-磺乙基甲基丙烯酸酯；以及包含膦酸官能团的那些。优选的酸性单体包括丙烯酸和甲基丙烯酸。另外可用的酸性单体包括但不限于选自烯键式不饱和羧酸、烯键式不饱和磺酸、烯键式不饱和膦酸以及它们的混合物的那些。这类化合物的示例包括选自丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、富马酸、巴豆酸、柠康酸、马来酸、油酸、丙烯酸b-羧乙酯、甲基丙烯酸-2-磺乙酯、苯乙烯磺酸、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、乙烯基膦酸等以及它们的混合物的那些。由于它们的可得性，本发明的酸性单体通常为烯键式不饱和羧酸。当期望甚至更强的酸时，酸性单体包括烯键式不饱和磺酸和烯键式不饱和膦酸。一般来讲，磺酸和膦酸可提供更强的与碱性聚合物的相互作用。这种更强的相互作用可使粘合剂具有更大的内聚强度，以及更高的耐热性和耐溶剂性。用于制备(甲基)丙烯酸psa的合适的碱性单体包括包含胺官能团的那些，诸如乙烯基吡啶、n,n-二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、n,n-二甲氨基-乙基甲基丙烯酸酯、n,n-二乙氨基乙基丙烯酸酯、n,n-二甲氨基乙基丙烯酸酯和n-叔丁氨基乙基甲基丙烯酸酯。优选的碱性单体包括n,n-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯和n,n-二甲氨基乙基丙烯酸酯。(甲基)丙烯酸psa可为自粘性的或增粘性的。可用于(甲基)丙烯酸类的增粘剂为松香酯，例如以商品名foral85得自赫克力士公司(hercules,inc.)的那些；芳香树脂，例如以商品名piccotexlc-55wk得自赫克力士公司(hercules,inc.)的那些；脂族树脂，例如以商品名piccotac95得自赫克力士公司(hercules,inc.)的那些；以及萜烯树脂，例如以商品名piccolytea-115和zonarezb-100得自亚利桑那化学公司(arizonachemicalco.)的那些。为了特殊目的可加入其他材料，包括氢化丁基橡胶、颜料和用于使粘合剂部分硬化的固化剂。酸改性增粘剂的示例包括如美国专利no.5,120,781(johnson)中描述的酸改性多元醇松香酯增粘剂。在某些实施方案中，(例如丙烯酸类)psa包括聚(环氧烷)诸如聚(环氧乙烷)和/或聚(环氧丙烷)的聚合单元。psa通常包含至少5重量％、10重量％或15重量％且通常不大于约30重量％的聚合型聚(环氧烷)。在一些实施方案中，聚(环氧烷)共聚物与(甲基)丙烯酸类共聚物共混。可用的聚(环氧烷)共聚物的示例包括(但不限于)以如下商品名获得的那些聚(环氧烷)共聚物：得自美国新泽西州芒特奥利夫的巴斯夫公司(basf,mt.olive,nj)的tetronic(由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺得到的四官能的嵌段共聚物，具有亲水性的末端嵌段)和tetronicr(由环氧丙烷和环氧乙烷顺序加成到乙二胺得到的四官能的嵌段共聚物，具有疏水性末端嵌段)共聚物；得自巴斯夫公司(basf)的pluronic(具有聚(环氧乙烷)末端嵌段和聚(环氧丙烷)中间嵌段的三嵌段共聚物)和pluronicr(具有聚(环氧丙烷)末端嵌段和聚(环氧乙烷)中间嵌段的三嵌段共聚物)共聚物；得自美国康乃狄克州丹伯里的美国联合碳化物公司(unioncarbide,danbury,conn.)的uconfluids(环氧乙烷和环氧丙烷的无规共聚物)。也可使用聚(环氧烷)共聚物的各种组合。优选的非反应性亲水性聚合物组分为以商品名pluronic得自德国巴斯夫公司(basf,germany)的聚乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物。在其他实施方案中，在丙烯酸类聚合物的聚合反应过程中包括具有可共聚(例如乙烯)基团的聚(环氧烷)单体。市售单体包括：丙烯酸2-(2-乙氧基乙氧基)乙酯，可以商品名“sr-256”购自美国宾夕法尼亚州威彻斯特的沙多玛公司(sartomercompany,westchester,pa)；甲氧基聚(环氧乙烷)丙烯酸酯，可以商品名“no.8816”购自美国宾夕法尼亚州特里沃斯的单体-聚合物和达哈实验室公司(monomer-polymer&dajaclaboratories,inc.,trevose,pa)；200道尔顿、400道尔顿和1000道尔顿的甲氧基聚(环氧乙烷)甲基丙烯酸酯，可分别以商品名“no.16664”、“no.16665”和“no.16666”购自美国宾夕法尼亚州沃灵顿的聚合科学公司(polysciences,inc.,warrington,pa)；以及羟基聚(环氧乙烷)甲基丙烯酸酯，可以商品名“no.16712”购自美国宾夕法尼亚州沃灵顿的聚合科学公司(polysciences,inc.,warrington,pa)。丙烯酸类粘合剂组合物的示例包括97:3的丙烯酸异辛酯:丙烯酰胺共聚物、65:15:20的丙烯酸-2-乙基己基酯:丙烯酸共聚物与商品名为pluronic的非反应性聚环氧烷共聚物共混。其他合适的示例包括90:10丙烯酸异辛酯:丙烯酸共聚物、70:15:15丙烯酸异辛酯:环氧乙烷丙烯酸酯:丙烯酸三元共聚物以及25:69:6丙烯酸-2-乙基己基酯:丙烯酸丁酯:丙烯酸三元共聚物。另外可用的粘合剂在美国专利no.3,389,827、no.4,112,213、no.4,310,509和no.4,323,557中有所描述。在粘合剂中含有药剂或抗微生物剂也是可以预期到的，如美国专利4,310,509和4,323,557中所述。用于伤口敷料的压敏粘合剂优选以大于或等于人体皮肤透过湿气的速率透过湿气。虽然通过选择适当的粘合剂可实现此类特性，但在本公开中还可预期的是，可使用实现高的湿气透过相对速率的其他方法，诸如将粘合剂图案涂布在背衬上，如美国专利no.4,595,001(potter等人)中所述。使用如美国专利no.4,595,001中所述的倒置杯方法，涂布有压敏粘合剂层的柔性膜层复合物优选具有至少300g/m2/24h/37℃/100％-10％相对湿度(“rh”)的湿气透过率，更优选至少700g/m2/24h/37℃/100％-10％rh，并且甚至更优选至少2000g/m2/24h/37℃/100％-10％rh。在某个实施方案中，制备纤维蛋白制品的方法通常包括提供(例如脱水)纤维蛋白组合物并将纤维蛋白组合物布置在载体上或载体内。在一些实施方案中，载体为载体层，诸如剥离衬垫、聚合物膜或泡沫，或者非织造或织造纤维材料。当纤维蛋白组合物为粒子形式时，制备伤口敷料的方法可包括将纤维蛋白粒子散布到布置在载体上的(例如压敏)粘合剂层上。或者，纤维蛋白粒子可悬浮在液体(例如，惰性、挥发性含氟液体)中并以脱水形式喷雾干燥到布置在载体层上的(例如压敏粘合剂)层表面上。包括布置在柔性膜层上的压敏粘合剂层的合适伤口敷料的示例包括购自美国明尼苏达州圣保罗的3m公司(3mco.,st.paul,mn)的tegaderm伤口敷料(例如，tegaderm1626)。在一个实施方案中，将含纤维蛋白层(例如片材或粒子)施加到tegaderm伤口敷料的压敏粘合剂层的表面。本说明书的伤口敷料制品通常以包装形式提供(即，置于密封包装中)。密封包装内部通常是无菌的。适于与本公开的伤口敷料和方法一起使用的伤口敷料包装的示例包括例如聚合物包装和箔包装。可使用多种多样的聚合物材料来制备适于与伤口敷料一起使用的无孔包装。包装材料可以是例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、聚丁二烯、乙烯-醋酸乙烯酯、乙烯-丙烯酸或离聚物膜。合适的箔包装可包括铝箔包装。在一些实施方案中，包装材料可作为材料片材使用，这些材料片材被置于伤口敷料上方和下方，然后在四条边上密封以产生包装。在其他实施方案中，使用有3条边已密封的预制袋。在将伤口敷料制品置于袋内之后，密封第四条边以形成包装。包装的密封可通过热密封实现(即通过施加热和压力来形成密封)或可使用粘合剂密封剂来密封包装(例如压敏粘合剂密封剂或冷密封密封剂)。通常使用热密封。另外，可以使用包括将伤口敷料置于多孔包装中、然后将所述多孔包装置于无孔包装例如箔包装中的包装体系。箔包装防止水分在使用前损失，而多孔包装使得在使用过程中易于操作。本公开伤口敷料制品的优势在于它可通过最终消毒处理被消毒，该最终消毒处理包括暴露于环氧乙烷或有利地暴露于γ-辐照。此辐照可在无论伤口敷料制品含在或不含在包装内的情况下进行。为实现消毒，施加到伤口敷料的暴露时间和辐射剂量水平可随多种因素而异，包括所用的γ设备以及伤口敷料中存在的固有生物负荷水平。通常，为实现伤口敷料的消毒，需要10-6的无菌保证水平(sal)。此sal水平通常通过将伤口敷料暴露于最小累积γ辐照剂量实现。取决于未消毒敷料中的生物负荷水平和敷料的大小，最小累积剂量可能在约10kgy至约35kgy范围内。通常，最小累积剂量为约15kgy至30kgy。为实现无菌所需的γ辐照剂量可在一次或多次通过γ辐照消毒器中完成。例如，将伤口敷料暴露于每个循环使用5kgy剂量的5个消毒循环将与将伤口敷料暴露于一个剂量为25kgy的γ辐照相似。由于劳力和时间限制，通常期望最大限度地减少伤口敷料通过γ辐照消毒器的次数。通常期望通过消毒器的次数为五次或以下，可能甚至更期望所述通过次数为两次或以下。暴露时间可被视为待消毒的样品暴露于γ辐照的时间。通常暴露时间为大约数小时。γ辐照是一种对本公开的伤口敷料进行消毒的合适方法。本公开的伤口敷料暴露于合适水平的γ辐照不会产生上皮再形成性能的显著损失。使用最终消毒的能力可提供优于其他形式(包括例如液体)的伤口敷料的优势。不受理论的约束，可能期望蛋白质(诸如纤维蛋白原和凝血酶)的水性溶液或悬浮液在涉及γ辐照的最终消毒期间发生链间交联。干燥形式的蛋白质通常会发生断链(即降解)，从而失去酶活性。因此，用于聚合的试剂(例如，纤维蛋白原和/或凝血酶)的γ辐照可导致单独试剂的交联和/或断链，因此不发生反应(或不发生聚合)以形成纤维蛋白。根据γ辐照的水平，纤维蛋白也可发生某些断链，虽然甚至具有很低的降解程度，但是经γ辐照的纤维蛋白仍可被细胞识别以得到期望的上皮再形成效果。各种物理形式的(例如脱水)纤维蛋白水凝胶都可用于处理伤口。因此，在另一个实施方案中，描述了处理(例如哺乳动物或人)伤口的方法，所述方法提供如本文所述的纤维蛋白组合物或包括所述纤维蛋白组合物的伤口敷料以及靠近伤口提供纤维蛋白组合物。在典型的实施方案中，含纤维蛋白层(例如片材、泡沫、粒子)与伤口的至少一个或多个部分直接接触。或者，据推测，含纤维蛋白层可非常靠近但不直接接触伤口。例如，设想吸收多孔载体层(诸如纱布)可包括在与面向伤口表面相对的表面上的含纤维蛋白层。在使用过程中，伤口的流体渗透穿过吸收多孔载体层，从而增溶含纤维蛋白层。已经表明纤维蛋白组合物在使用人原代分离细胞的猪体内研究和体外研究两者中提高了上皮再形成的速率。在一些实施方案中，上皮再形成比对照(相同敷料但不含(例如脱水)纤维蛋白水凝胶)快2倍。还发现，脱水纤维蛋白组合物影响促愈合和抗愈合生物标记物(诸如，如本领域中通常已知的生长因子、蛋白酶、细胞因子)的形成。(参见murphy,k.(2012).janeway'simmunobiology(e.lawrenceed.8thed.):garlandscience(murphy,k，2012年，《詹韦免疫生物学》(e.lawrence版第八版)，加兰科学出版社))。在一些实施方案中，vegf—血管内皮生长因子的形成速率为对照的至少1、2、3或4倍。在一些实施方案中，egf—表皮生长因子的形成速率为对照的至少1或2倍。在一些实施方案中，基质金属蛋白酶—mmp1和/或mmp8的形成速率为对照的至少1、2、3、4、5、6、7、8或9倍。在一些实施方案中，基质金属蛋白酶—mmp9的形成速率为对照的至少10、20、30、40、50、60、70或80倍。在一些实施方案中，timp1—金属蛋白酶的组织抑制剂的形成速率为对照的至少1、2、3或4倍。促愈合标记物il-4、il-6、il-10、egf、碱性fgf的形成速率与对照相同，表明无效果。另外，抗愈合生物标记物tnf-α、il1-α、il-1β、il-2均低于测定的检测限，表明低促炎性特征。本文引用的所有专利和专利申请均以引用的方式并入本文。在不脱离本公开的实质和范围的情况下，本领域的普通技术人员可以实践本公开的其它修改和变型。应当理解，各种实施方案的方面可整体地或部分地与各种实施方案的其它方面互换或结合。为了使本领域的技术人员能够实现受权利要求书保护的本发明而给定的前述说明不应理解为是对本公开范围的限制，本公开的范围由权利要求书及其所有等同形式限定。实施例：除非另外指明，否则在实施例及本说明书的其余部分中的所有份数、百分数、比率等均为以重量计。“重量百分比”在某些地方缩写为“重量％”。材料hepes、cacl2、nacl购自美国威斯康星州密尔沃基的西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich(milwaukee,wi))。列出了下列实施例中所用的其他材料。实施例1-3和比较例c1-c6—用各种盐浓度制备纤维蛋白凝胶片材。通过将2.7g纤维蛋白原(sigma目录号f8630，购自美国威斯康星州密尔沃基的西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich,milwaukee,wi))溶解在具有如下表1中所示各种盐的592.5ml水加上1％w/w甘油(sigma目录号g2025)中来浇注纤维蛋白凝胶。接着，将0.6单位凝血酶(sigma目录号t7009)/mg纤维蛋白原加入纤维蛋白原溶液中以引发聚合反应。将这种溶液混合物混合20-30秒，然后转移至6孔板中以完成聚合。将该混合物在37℃下温育30分钟，然后定性评估凝胶形成物。如果组分形成了凝胶，则在板孔中形成连续不透明白色材料，并可将其作为一个整体从板中移除。如果组分未形成凝胶，则记录两种失败模式之一。就失败模式1而言，观察到组分的沉淀，并且沉淀固体被未聚合的水性溶液包围。就失败模式2而言，在各组分混合之前和之后未观察到差异。因此，组合物仍为水性非凝胶溶液。通过在25℃下18.2兆欧-厘米的水中测量含1％w/w纤维蛋白片材的溶液的导电性来确定干燥后的盐含量，所述纤维蛋白片材被脱水至水含量为约10％。通过计算相同膜的(完全)脱水样品的重量损失确定含水量。在对流烘箱中于60℃下调理(完全)脱水样品24小时。表1：组合物：盐含量和凝胶制剂实施例4—制备纤维蛋白凝胶片材用于体内研究。通过将2.7g纤维蛋白原(sigma目录号f8630)溶解在592.5ml含ph7.4的20mmhepes(amresco目录号0511)的0.9％nacl溶液加1％w/w甘油(sigma目录号g2025)中来浇注纤维蛋白凝胶。向此溶液中加入2.0gcacl2(sigma目录号c5670)。接着，将0.06单位凝血酶(sigma目录号t7000)/mg纤维蛋白原(得到0.27u/ml的凝血酶浓度)加入纤维蛋白原溶液中以引发聚合反应。将此溶液混合20-30秒，然后浇注到冻干机盘(10英寸×14英寸×1英寸，不锈钢厚度为0.060"的316l不锈钢盘)中，得到约7mm厚的凝胶。在37℃下温育凝胶30-60分钟。纤维蛋白水凝胶在脱水之前的纤维蛋白含量为约0.45重量％，盐含量为约0.6重量％，甘油含量为约1％，其余部分为水(约98％)。然后将纤维蛋白水凝胶置于超纯水(25℃下18.2兆欧-厘米)和1％w/w甘油的溶液中。此溶液的体积为凝胶体积的10倍。将凝胶在此溶液中冲洗过夜，然后将凝胶放回其被浇注的冻干机盘中。冻干机盘中排列有织造尼龙织物，该织造尼龙织物可作为3mtegodermtm非粘附接触层(产品编号5644)从3m商购获得。然后使用标准方法冷冻干燥凝胶。从干燥凝胶移除织造尼龙织物。所得片材为约50微米厚的柔性纤维蛋白凝胶片材。所得纤维蛋白凝胶的冲洗后脱水膜中纤维蛋白含量为约50重量％，甘油含量为约30重量％，水含量为约10重量％。发现所得纤维蛋白凝胶片材的冲洗后脱水膜中盐含量为大约10％，如通过在25℃下18.2兆欧-厘米的水中测量含1％w/w纤维蛋白片材的溶液的导电性所确定。然后将片材切割成5cm×7.6cm区段以用于使用猪模型进行的局部厚度伤口体内研究。实施例4—体内测试方案纤维蛋白凝胶片材的体内测试由72h端值的6只小猪的研究、使用猪模型的局部厚度伤口研究组成。每只猪存在6个伤口，每个伤口面积为5cm×7.6cm(2英寸×3英寸)，500微米深。使用iacuc批准的方案进行测试，并小心确保正确处理动物，从而最小化不必要的疼痛。在产生伤口之日，对伤口区域剃毛并准备进行无菌手术。用无菌标记物对伤口区域标记，并将无菌矿物油置于伤口区域上方以利于植皮刀手术。产生伤口之后，轻压吸收纱布5分钟以达到止血。然后将伤口边缘涂上安息香酊剂以提高粘合剂绷带的附着性。用实施例4的纤维蛋白凝胶片材处理伤口，然后包上3mtegadermhp泡沫敷料(3m目录号90601)，或者用只包有3mtegadermhp泡沫敷料(无纤维蛋白凝胶片材)的对照处理伤口，该处理被视为对伤口的标准护理。当各个敷料处于合适位置时，边缘用3m1363兽用弹性粘合剂胶带向下贴合。然后所有伤口均用透明硬纱布叠层包裹。当研究结束时，根据批准的方案对动物实施安乐死。然后收集组织样品进行组织学和生物化学分析。将组织学样品置于10％中性缓冲福尔马林(thermoscientific目录号534801)中用于固定。然后准备样品进行石蜡包埋，用超薄切片机切成6微米区段并用苏木精和伊红(h&e)染色。实施例4：体内评估结果通过测量包有角质细胞的伤口的宽度并将该值除以伤口的实测宽度来分析h&e样品的上皮再形成百分比。用实施例4的纤维蛋白凝胶片材处理的伤口表现出49.8±4.9％的上皮再形成速率，而用泡沫敷料对照处理的伤口表现出23.8±4.1％(平均值±95％置信区间，n＝16)的上皮再形成速率。结论是，相比于标准护理(泡沫敷料对照)，用实施例4的冻干纤维蛋白凝胶片材处理使得上皮再形成速率快大约2倍。实施例4：伤口愈合的生化指标除上皮再形成百分比之外，还分析了用实施例4和泡沫敷料对照处理的伤口的组织样品的生物标记物。在纤维蛋白凝胶片材处理72h之后对伤口进行活检。用共混器均化伤口活检组织并分析伤口愈合和炎性生物标记物。使用多重elisa测定来确定促伤口愈合和抗伤口愈合的结果。所选筛查组包括下列：(a)促愈合生物标记物：il-4、il-6、il-10、egf、碱性fgf、vegf、mmp-1、mmp-3、mmp-8、mmp-9、timp-1；以及(b)抗愈合生物标记物：tnf-α、il1-α、il-1β、il-2。表2中所示的数据代表4只动物每次处理2个伤口的2次活检。表2示出了伤口愈合生物标记物的结果，总结为相比于实施例4中的对照(3mtegadermhp泡沫敷料)增加x倍。结果表明相比于标准护理(对照)，经纤维蛋白处理观察到显著变化，以及纤维蛋白介导的指示伤口愈合的生物标记物的诱导趋势(大于5倍的上调)。所测试的抗愈合生物标记物均低于测定的检测限(数据未示出)，表明了低促炎性特征并且还确认了实施例4的纤维蛋白凝胶片材加速伤口愈合过程完成的能力。通过学生t检验确定统计显著性，其中显著性确定为p<0.05。表2.实施例4：伤口愈合生物标记物分析实施例4：力学测试和结果使用配有5kg力负载传感器的instron拉伸试验机(型号5943)测试实施例4的纤维蛋白凝胶片材(在除去织造尼龙织物之后)的机械性能。将实施例4的干燥(冻干)凝胶片材切成6.2mm宽。通过测微器测量凝胶片材的厚度以确定所测试样品的横截面积。在每次测量中校准拉伸试验设备的把持间隔。将样品安装在拉伸把手转接件(tensilegripadapter)之间并以50mm/min的速率伸长。以0.02n的施加力触发数据采集。使用由每次测试的输入样品测量限定的横截面积原位计算所得应变。杨氏模量由应力-应变曲线的线性区域计算并被定义为在0.2％和2％应变之间。表3.实施例4：力学测试结果*基于厚度和基重计算。实施例5—用于纤维蛋白凝胶片材制备的另选干燥方法通过实施例4中所述的相同方法制备纤维蛋白凝胶片材。唯一的改变是，(1)纤维蛋白原和凝血酶的来源均来自佛罗里达州萨拉索塔的cambrynbiologics公司(cambrynbiologicsllc,sarasota,fl)，以及(2)评估了两种不同的干燥技术。纤维蛋白凝胶片材样品使用(i)如上文概述的冻干方法进行干燥，或(ii)在60℃对流烘箱中干燥3-5小时。两种膜的含水量为10％或更低。本实施例的目的是将作为纤维蛋白凝胶脱水方法的烘箱干燥与冻干进行比较。通常不能接受蛋白质的烘箱干燥方法，因为蛋白质的三级结构在受热时容易损失。观察到烘箱干燥的纤维蛋白凝胶片材比冻干的片材更加透明且更均匀。虽然组成类似，但冻干纤维蛋白凝胶片材更加不透明，原因在于作为此脱水过程的一部分在该片材内形成了冰晶。通过冻干干燥的纤维蛋白凝胶片材的不透明度还表现出了更加随机的变化。实施例5—体内测试方案实施例5的纤维蛋白凝胶片材的体内测试类似于实施例4来进行。以72小时为端值进行2只小猪的研究。除处理组(冻干纤维蛋白凝胶片材、经烘箱干燥的纤维蛋白凝胶片材或对照—仅3m泡沫敷料)之外，本方案与实施例4中执行的方案相比不存在差异。实施例5—体内测试结果如实施例4中进行的那样，通过测量包有角质细胞的伤口的宽度并将该值除以伤口的实测宽度来分析h&e样品的上皮再形成百分比。实施例5样品的体内测试的上皮再形成百分比结果汇总(平均值±sem，每种处理n＝4)示于下表4中。平均来说，实施例5的纤维蛋白凝胶片材处理表现出为对照组(仅3m泡沫敷料)的2倍的上皮再形成百分比。有关上皮再形成的干燥方法之间不存在统计学差异。表4-实施例5：上皮再形成百分比结果伤口处理：干燥方法上皮再形成％对照(3m泡沫敷料)29.4±7.4％实施例5：烘箱干燥的片材61.1±7.3％实施例5：冻干片材52.9±9.7％比较例c7制备比较例c7以表明在不存在甘油的情况下不充分洗涤对纤维蛋白形成的影响以及对伤口愈合的影响。制备纤维蛋白凝胶粉末。首先使用与实施例4相同的过程制备纤维蛋白凝胶，但有以下不同。凝血酶来自西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)，目录号t6634。另外未添加甘油且未洗涤所得凝胶。在50ml离心管中制备用于聚合纤维蛋白凝胶的溶液。通过冷冻至-40℃冻干聚合的凝胶，然后施加真空至大约500毫托并在保持真空的同时使温度升高直至20℃。然后利用研钵和研杵将干燥的凝胶捣碎成粉末。压敏粘合剂(psa)溶液(丙烯酸异辛酯和丙烯酰胺以97:3重量比组合并以33重量％的固体含量溶解在51重量％庚烷和49重量％乙酸乙酯(etoac)的溶剂混合物中)以1:1体积比稀释在戊烷中。然后将这种溶液放入烟雾化广口瓶中，接着喷涂到吸收泡沫层(以商品名“3m90600tegaderm泡沫敷料(非粘合剂)(3m90600tegadermfoamdressing(nonadhesive))”购自美国明尼苏达州圣保罗的3m公司(3mco.,st.paul,mn))上，随后在50℃下干燥10分钟，以在吸收泡沫上提供11.5mg/cm2的粘合剂涂布量。将纤维蛋白粉末(如上文所述—未洗涤且无甘油)干“摇”涂布到所得粘合剂的涂布表面上，使所得纤维蛋白粉末涂布量为3.7mg/cm2。凝胶未通过洗涤来除去任何盐；因此，所得干燥材料含65.5％w/w盐、28.9％纤维蛋白，其余为水。通过在25℃下18.2兆欧-厘米的水中测量含1％w/w纤维蛋白片材材料的溶液的导电性来确定盐含量。比较例c7：体内测试和结果使用比较例c7，按照实施例4中提出的方案进行猪体内研究。发现用比较例c7处理的伤口组织高度发炎。组织学还表明，在这种高盐含量材料的存在下，愈合过程中有真皮损伤的迹象，这由在整个真皮中存在大量嗜中性粒细胞并且存在胶原降解和矿化加以证实。如上文所述，来自实施例6和7(上文)的组织的组织学区段未表现出这种效果。实施例6和比较例c8制备实施例6和比较例c8以表明在存在甘油的情况下不充分洗涤对纤维蛋白形成的影响以及对伤口愈合的影响。对于这些实施例，纤维蛋白原和凝血酶均购自cambrynbiologics公司(cambrynbiologics,llc)。如实施例4中那样制备一种凝胶，但用一定体积的含1％甘油的18.2兆欧-厘米的水洗涤两次，该体积为凝胶初始体积的10倍。通过加倍实施例4中所列出的配方制备另一种凝胶，并用一定体积的含1％甘油的18.2兆欧-厘米的水洗涤一次，该体积为凝胶初始体积的10倍。通过在25℃下18.2兆欧-厘米的水中测量含1％w/w纤维蛋白片材材料的溶液的导电性来确定所制备实施例的盐含量。通过液相色谱-质谱法(lc/ms)确定成品纤维蛋白凝胶片材中的甘油含量。在充分洗涤下制备实施例6的纤维蛋白凝胶片材以将盐浓度降至0.2％w/w，并且甘油含量为33％w/w。有意地未充分洗涤比较例c8的纤维蛋白凝胶片材，从而得到具有23.6％盐浓度和大约50％甘油含量的凝胶。实施例6和比较例c8：体内测试和结果按照实施例4中提出的方案在猪体内研究中评估实施例6和比较例c8的凝胶片材。在3天之后对伤口上皮再形成的检查表明实施例6促进伤口愈合，如通过指示上皮再形成的低炎症区域和着色区域所证实的那样。用实施例6处理的伤口的组织学检查显示出在伤口空间上角质细胞迁移增加的迹象。用比较例c8处理的猪伤口显示出组织损伤和坏死迹象；伤口空间颜色变成褐色/黑色。用比较例c8处理的伤口的组织学检查也显示出凋亡细胞、细胞碎片、胶原变性和血管坏死。上皮再形成的定量结果显示，用实施例6(具有较低盐含量的经洗涤配方)处理的伤口愈合速度为3m90600tegaderm泡沫敷料对照的大约2倍。实施例7—评估了除甘油之外另选的增塑组分。通过将0.54g纤维蛋白原(西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)，目录号f8630)溶解在60ml20mmhepes缓冲盐水(ph7.4)中来浇注纤维蛋白凝胶以制备储备溶液。然后通过向5ml储备溶液中加入2％w/w增塑剂(表5)来制备纤维蛋白原与不同增塑剂的混合物。向1.2u/ml凝血酶溶液中加入0.4g量的cacl2(西格玛奥德里奇公司(sigma-aldrich)，目录号c5670)。通过添加等份的纤维蛋白原和凝血酶溶液引发聚合。将所得溶液混合20-30秒，然后浇注到6孔板的单孔中。将凝胶在37℃下温育30-60分钟，然后置于水(25℃下18.2兆欧-厘米)和1％w/w增塑剂的溶液中。此溶液的体积为凝胶体积的10倍。将凝胶在此溶液中冲洗过夜，然后置于60℃烘箱中直至干燥。所有测试的增塑剂均得到柔性纤维蛋白片材。表5.另选的增塑剂增塑剂供应商目录号1,3丁二醇tcib06811,4丁二醇阿法埃莎公司(alfaaesar)a116842,3丁二醇贝克化学公司(bakerchemical)d570-071,2丙二醇阿法埃莎公司(alfaaesar)30948d-甘露糖醇阿法埃莎公司(alfaaesar)33342木糖醇阿法埃莎公司(alfaaesar)a16944双甘油solvay-聚甘油-3solvay-实施例8制备实施例8来评估在无甘油但经充分冲洗以降低最终制品中盐含量的条件下制备的纤维蛋白凝胶片材。用于测试的片材的制备类似于实施例4，唯一变化的是洗涤步骤中的甘油含量。用含0％和1％甘油的洗涤水制备片材。在此除盐步骤之后，将样品在60℃对流烘箱中干燥直至含水量为10％或更低，这通常在3-5小时内完成。将不含增塑剂的纤维蛋白制剂破碎成较小、随机大小的薄片，通常在1cm至约0.1mm的范围内。多数粒子为大约0.5cm至1cm，但是它们的形状不规则，并不受控形成特定的形状如圆盘、正方形等。实施例8：体内测试和结果按照实施例4中提出的方案以72小时为端值在(1只小猪)猪体内研究中评估实施例8的样品。与处理组不同，本方案与实施例4中所示方案之间并无差异。处理组由纤维蛋白薄片(无增塑剂的大块纤维蛋白片材)、柔性纤维蛋白凝胶片材和实施例4中的3mtegaderm泡沫敷料组成。如实施例4中所进行的那样，通过测量包有角质细胞的伤口的宽度并将该值除以伤口的实测宽度来分析h&e样品的上皮再形成百分比。实施例8样品的体内测试的上皮再形成百分比结果汇总(平均值±sem，每个处理组n＝4)示于下表6中。表6-实施例8：上皮再形成百分比结果实施例9：纤维蛋白微珠制品纤维蛋白微珠实施例可以下列方式制备。可将200ml玉米油和200ml异辛烷装入1升的容器中。将溶液加热至75℃，同时用配备有半月形叶轮的顶空式搅拌器搅拌。制备含40mg/ml纤维蛋白原的0.9％nacl盐水溶液。将25ml量的含纤维蛋白原的盐水溶液和5mmcacl2溶液与凝血酶混合得到5u/ml的最终凝血酶浓度。在蛋白质凝固之前将蛋白质混合物加入玉米油/异辛烷溶液中，并用叶轮混合，由此使得小水相液滴分散在油相中以形成纤维蛋白微珠。微珠的尺寸范围估计为50-200微米。上述混合和加热在75℃下持续6-8h。从油相中过滤掉纤维蛋白微珠。然后可用过量去离子水洗涤纤维蛋白微珠以得到0.5％的最终盐含量，随后冻干48小时。实施例10—发泡纤维蛋白制品按以下方式制备发泡纤维蛋白制品。按实施例4中制备纤维蛋白原溶液的方式制备纤维蛋白凝胶。在添加凝血酶以引发纤维蛋白聚合之后，立即剧烈搅拌溶液20-30秒以便使溶液充气。将所得充气溶液转移至盘中以完成聚合。将泡沫在37℃下温育30分钟，然后置于18.2兆欧-厘米水和1％w/w甘油的溶液中。此溶液的体积为初始纤维蛋白原溶液体积的10倍。如在实施例5中，将泡沫冲洗过夜，然后转移回至其被浇注的盘中。然后如在实施例4中那样冷冻干燥泡沫。所得干燥泡沫是柔性的，并且具有的盐浓度小于5％。当前第1页12