本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种沃替西汀缓释胶囊及其制备方法。
背景技术：
氢溴酸沃替西汀可抑制五羟色胺再摄取，具有 5-HT1A 受体激动剂、5-HT1B 受体部分激动剂及 5-HT3’、5-HT1D 及 5-HT7 受体拮抗剂的作用。沃替西汀作用的多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。每种作用机制的相对贡献尚未确定。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物。【国外上市情况】沃替西汀（VORTIOXETINE，BRINTELLIX™）于 2013 年 9 月获得FDA)批准，用于治疗成人重度抑郁症（ MDD）。同年10月欧洲药品管理局 (EMA) 下属人用药物委员会 (CHMP) 建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可。该药于 12 月份供货，但计划在 2014 年 1 月正式投放市场。【市场情况分析】中国抗抑郁药市场上的畅销药物主要被进口合资药把持，中美史克帕罗西汀占据该类药物市场的84.20%，丹麦灵北草酸艾司西酞普兰占据78%，大连辉瑞舍曲林占据该类药物市场的88.18%。另外，苏州礼来氟西汀也占据该类药物市场的93.85%。在上述药物中，国产厂商浙江华海、成都康弘、山东京卫显示出一定的竞争力。在国产抗抑郁药生产厂商中，瑞波西汀由北京红林和重庆药友占据，安非他酮由万特制药（海南）、沈阳福宁药业、迪沙药业瓜分市场，但是其市场份额相对较小。与化学合成抗抑郁药相比，中成药制剂具有副作用相对较小、多靶点、多功效等优势，也是未来具有潜力的品种。沃替西汀属于新一代抗抑郁药，2013年9月被FDA批准用于重度抑郁症患者的治疗。该沃替西汀被认为双重作用机理联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（ reuptake inhibition）。体外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。氢溴酸沃替西汀(Brintellix,Vortioxetine)是丹麦第二大制药商灵北（lundbeck）用于抵消另一种抗抑郁药来士普（Lexapro）销售的下降，2011年，来士普位居美国处方药排名第16位，处方量达到2370.7万张，销售额为21.31亿美元。在美国，来士普（Lexapro)2012年3月失去专利保护。
全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司（Decision Resources）8月初发布报告预测，到2022年，抗抑郁新药沃替西汀（Vortioxetine）在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。Decision Resources预计，灵北和武田将把Brintellix（沃替西汀）定位为老年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗无效的患者的二线治疗选择。预计销售峰值达20亿美元。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种沃替西汀缓释胶囊及其制备方法和用途，该沃替西汀缓释胶囊可延长体内沃替西汀治疗浓度的维持时间达12小时，减少血药浓度的波动。对于需抗抑郁的患者来说效果显著而使用方便。
本发明通过如下技术方案实现该目的：
本发明是这样一种沃替西汀缓释胶囊，该胶囊由沃替西汀缓释微丸填充入空心胶囊而制得，所述沃替西汀缓释微丸由内到外是由带药丸芯、隔离性包衣层、缓释包衣层、保护性包衣层组成；所述带药丸芯包括蔗糖空白丸芯及其表面的主药包衣层，所述主药包衣层是用主药包衣液喷洒在蔗糖空白丸芯表面后经干燥形成的，所述主药包衣液由沃替西汀和粘合剂在溶剂中溶解后混合制成；带药丸芯中各组份重量百分比为：沃替西汀0.1％-10％，粘合剂10％-30％，蔗糖空白丸芯10％-80％；所述隔离性包衣层、缓释包衣层、保护性包衣层的重量总和是含药丸芯的10％-100％。
其中，所述粘合剂是由聚乙二醇4000、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或几种，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或者二者组合。
其中，所述隔离性包衣层是由隔离性包衣液喷洒在带药丸芯表面后经干燥形成；所述隔离性包衣液由隔离包衣材料和抗黏剂在溶剂中溶解后混合制成；在隔离性包衣液固形物原料中，隔离包衣材料所占重量百分比为70％-95％，抗黏剂所占重量百分比为5％-30％。所述隔离包衣材料是聚乙二醇4000或羧甲基纤维素，所述抗黏剂是滑石粉，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或者二者组合。
其中，所述缓释包衣层是由缓释包衣液喷洒在隔离性包衣层表面后经干燥形成；所述缓释包衣液是由丙烯酸树脂聚合物和渗透压调节剂在溶剂中溶解混合制成；在缓释包衣液固形物原料中，丙烯酸树脂聚合物所占重量百分比为20％-99％，渗透压调节剂所占重量百分比为1％～80％。所述丙烯酸树脂聚合物为Eudragit NE30D、Eudragit L30D、Eudragit RS中的一种或几种，所述渗透压调节剂为羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一种或几种，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或者二者组合。
其中，所述保护性包衣层由保护性包衣液喷洒在缓释包衣层表面后经干燥制成，所述保护性包衣液由阻滞剂和助流剂在溶剂中溶解混合制成；在保护性包衣液固形物原料中，阻滞剂所占重量百分比为20％-90％，助流剂所占重量百分比为10％～80％。所述阻滞剂为羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一种或几种，所述助流剂是滑石粉，所述溶剂是纯化水或乙醇之一或二者组合。
进一步的，制备这种沃替西汀缓释胶囊的方法包括如下步骤：
步骤1：分别配制好主药包衣液、隔离性包衣液、缓释包衣液、保护性包衣液；
步骤2：将蔗糖空白丸芯预热后，在包衣锅中按照沃替西汀缓释微丸的结构从内到外依次进行喷液包衣、干燥、过筛、总混，最后填充入空心胶囊中得到产品。
本发明还提出了这种沃替西汀缓释胶囊作为止痛药物的用途。
本发明所述的技术方案经验证具备如下的优点与积极效果：
本发明将丙烯酸树脂聚合物作为缓释主要材料，其用量是决定释放度的主要因素。普通缓释包衣层一般组成结构为：包衣剂、延迟释放基质、致孔剂、胃肠道粘附剂，而本发明中采用丙烯酸树脂聚合物，它不能溶于水和消化液，但可在其中膨胀，它与亲水性的羟丙基甲基纤维素HPMC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA合用获得缓释作用的包衣制剂，它与这三种材料的相容性都较好，通过调节比例可以获得不同渗透性，其原理是丙烯酸树脂薄膜包衣材料与胃肠液接触时，膜上自身的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在包衣膜上形成无数微孔和弯曲小道，使衣膜具有通透性，胃肠液通过这些微孔渗入膜内，片芯内的药物溶解到一定程度时，药物产生一定渗透压，阻止水分继续渗入，由于膜内外浓度差异，药物便通过这些微孔缓缓向膜外释放，从而达到控释的效果。相较其他复杂的缓释包衣层简化了处方和工艺流程，并通过调节比例获得不同渗透性进而得到不同释放速度。
具体实施方式
为了加深对本发明理解，下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述。以下内容如涉及数值或比例关系，若无特别说明，均指重量数值或重量比例。下述实施例中各组分均市售可得。以下实施例中涉及的微丸的主要结构为：带药丸芯、隔离性包衣层、缓释包衣层、保护包衣层。
实施例1：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在60％乙醇液中加入准确称取的乙基纤维素15g、沃替西汀1g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量55％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 1g、Eudragit L30D30g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量60％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的沃替西汀缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例2：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的羟丙甲纤维素20g、沃替西汀1g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 3g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.5g、EudragitRS25g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量55％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA 0.6g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的沃替西汀缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例3：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的聚乙二醇4000 10g、沃替西汀2g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量45％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羧甲基纤维素2g、滑石粉0.1g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 0.5g、EudragitNE30D 10g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 1g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的沃替西汀缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例4：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在60％乙醇液中加入准确称取的聚乙二醇4000 5g、乙基纤维素3g,、沃替西汀2g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在60％乙醇液中搅拌下加入准确称取的羧甲基纤维素2g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在60％乙醇液中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.75g、EudragitL30D 15g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的羟丙基甲基纤维素HPMC 0.8g、滑石粉0.3g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的沃替西汀缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例5：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的聚乙二醇4000 10g、沃替西汀3g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量45％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 2g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA1.5g、Eudragit RS 12g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 1g、滑石粉0.5g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的沃替西汀缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。
实施例6：
带药丸芯的制备
1、主药包衣液配制：在纯化水中加入准确称取的乙基纤维素10g、沃替西汀2.5g，搅拌均匀后，用80目筛网过滤所得混悬液，形成固含量55％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将21g蔗糖空白丸芯倒入包衣锅中，预热，当蔗糖空白丸芯内部温度达到45℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始包衣，喷液流量控制在70～80g/min。包完主药后，开启排风和进风风阀，包衣锅转速5rpm，干燥加热温度50℃下，干燥5小时，微丸过12目和20目筛网，即得。
隔离包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙二醇4000 1.5g、滑石粉0.2g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量40％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、将带药丸芯倒入包衣锅中，预热，当带药丸芯内部温度达40℃以上时，调整包衣锅内转速为20rpm左右，开启蠕动泵和喷枪开始隔离性包衣，喷液流量控制在70～80g/min。隔离性包衣完成后，将包衣锅转速降为5rpm，准备进行缓释包衣步骤。
缓释包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯醇PVA 1g、Eudragit NE30D13g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量50％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当微丸内部温度达35℃以下时，将包衣锅转数调整为20rpm左右，即可开始喷缓释包衣液，喷液流量控制在70～80g/min。缓释包衣液喷完后，使微丸继续在包衣过内转动，准备进行保护性包衣步骤。
保护性包衣层的制备
1、在纯化水中搅拌下加入准确称取的聚乙烯吡咯烷酮PVP 0.8g、滑石粉0.5g，搅拌得均匀悬浮液，并通过80目筛，形成固含量10％的包衣液，喷液时持续搅拌。
2、当包衣锅内微丸温度在28～35℃，相对湿度10％左右，即可喷覆保护性包衣液，包完衣后，开启排风和进风风阀，加热温度：45℃左右，包衣锅的转速5rpm下，干燥5小时。微丸过12目和20目筛，即得。
将称量好的沃替西汀缓释微丸置入包衣锅内，调整包衣锅转速为10转/分钟，再加入微丸量的3‰滑石粉，总混30分钟。将总混后的微丸填充入空心胶囊中，即得。