本发明涉及医药制剂领域，具体的，本发明涉及一种尼达尼布包合物、制剂及其制备方法。
背景技术：
：尼达尼布(Nintedanib)是勃林格殷格翰公司开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体以及成纤维细胞生长因子受体的信号转导。日益增多的科学证据显示，这三种不同的血管激酶受体不仅在血管生成过程中具有重要影响，而且还在肿瘤生长和转移过程中发挥着重要作用。2014年10月，美国FDA批准(尼达尼布)用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，成为首个获准用于治疗IPF的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。尼达尼布在抗肿瘤和抗肺纤维化领域被认为具有较好的应用前景。但尼达尼布也存在一些技术问题尚未解决，如生物利用度很低，即使与食物一起服用，生物利用度也仅为4.7％，尼达尼布目前市售产品规格较大(100mg和150mg)，且尼达尼布原料药价格昂贵等。故提高其生物利用度，从而减少给药量，降低生产成本，降低患者个体差异造成的生物利用度变异大的风险，是有待于技术人员解决的问题。目前有关提高尼达尼布溶解度方法从而提高药物生物利用度的报道有，专利申请号CN201610406070.6公开了一种乙磺酸尼达尼布分散片，采用乳糖、低取代羟丙基纤维素、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁制备成分散片。另外，相关文献报道了采用静电喷雾技术制备了尼达尼布固体分散体，可提高药物在pH6.8加0.5％吐温80的介质中的溶解度，但该方法存在设备成本较高，不易放大生产，可能残留有机溶剂等缺点。技术实现要素：本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。本发明是发明人基于下列发现而完成的：发明人发现，乙磺酸尼达尼布的溶解度有很明显的pH依赖性，在偏酸性介质中溶解度较高，而在中性介质中溶解度迅速下降。CN201610406070.6公开了一种乙磺酸尼达尼布分散片，发明人按该专利的技术方案制备片子检测溶出后发现在中性介质pH6.8中溶出很差。发明人尝试采用一般的制剂手段也无法解决中性介质条件的溶解度低的问题，更无法有效提高体内的生物利用度，现有技术公开的对尼达尼布进行增溶后，所用的考察溶出的条件，大部分均加入大量表面活性剂，无法真实反映体内生物环境，体内外相关性较差。发明人则参考中国药典与美国药典的方法，采用pH6.8缓冲体系模拟肠液，作为溶出介质，桨法，转速100转/分钟，不加入表面活性剂，可以更加客观地反映出药物在小肠内的溶出情况。本发明的一个目的在于提供一种尼达尼布包合物以及口服尼达尼布药物制剂，可以大幅提高模拟肠溶液的药物溶解度，减少药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度，以提高病人对药物服用的顺应性，同时提高药物的有效性。在本发明的第一方面，本发明提供一种尼达尼布包合物，根据本发明的实施例，该包合物含有主药及包合材料，所述主药为尼达尼布或其药学上可接受的盐，所述包合材料为环糊精或其衍生物。发明人意外地发现，采用本发明实施例的尼达尼布包合物，通过包合技术将尼达尼布包合在环糊精或其衍生物的腔体内可使包合后尼达尼布溶解度不受pH影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度。本领域技术人员能够理解的是，尼达尼布或其药学上可以接受的盐，是指3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)-苯胺基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮或其药学上可接受的盐。本发明中称作“尼达尼布”。本发明所述的环糊精或其衍生物包括但不局限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、羧甲基环糊精和磺丁基醚-β-环糊精。发明人意外地发现，本发明实施例中尼达尼布主要是通过将药物分子包合于包合材料的空腔结构内，使药物失去了原有的结晶性，从而以分子状态进入到包合物的空隙中，药物具有很高的分散度，且包合材料通常含有多个亲水性的醇羟基，使得包合物具有良好的可湿润性，从而可达到对药物的增溶效果，同时减弱或消除溶液的pH环境对药物分子的影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度。另外，根据本发明上述实施例的尼达尼布包合物，还可以具有如下附加的技术特征：根据本发明的实施例，所述尼达尼布与包合材料的重量比为：1:2.5～35。由此，采用本发明实施例的含量的包合材料，能够更有效地提高药物的溶解度，同时减弱或消除溶液的pH环境对药物分子的影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而更好地提高药物的生物利用度。根据本发明的实施例，所述尼达尼布与包合材料的重量比优选地为：1:3～1:30或1:5～1:25。由此，采用本发明实施例的含量的包合材料，能够更有效地提高药物的溶解度，同时减弱或消除溶液的pH环境对药物分子的影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而更好地提高药物的生物利用度。根据本发明的实施例，所述包合材料包括选自α、β、γ-环糊精及它们衍生物中的至少一种。由此，采用本发明实施例的环糊精或衍生物作为包合材料，能够更有效地提高药物的溶解度，同时减弱或消除溶液的pH环境对药物分子的影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而更好地提高药物的生物利用度。根据本发明的实施例，所述包合材料为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。由此，采用本发明实施例的特定这些环糊精或衍生物作为包合材料，能够更有效地提高药物的溶解度，同时减弱或消除溶液的pH环境对药物分子的影响，减少药物在肠道析出的可能性，从而更好地提高药物的生物利用度。根据本发明的实施例，制备所述包合物的方法选自溶液-搅拌法、饱和水溶液法、研磨法和超声法的至少之一。溶液搅拌法仅需在环糊精的未饱和溶液中，加入药物或药物溶液，在一定的温度下不停搅拌，过滤，干燥即可得包合物。饱和水溶液法则是在环糊精的饱和溶液中，加入药物或药物溶液，搅拌或超声时间为5分钟、30分钟、1小时、或2小时、3小时或更长时间直到形成包合物。研磨法仅需将环糊精与少量水研匀，或仅需环糊精，加入药物或药物溶液，充分研磨5分钟、30分钟、1小时、、2小时、3小时或更长时间，干燥，洗涤再干燥后可得包合物。超声法与溶液搅拌法和饱和水溶液法类似，在环糊精的未饱和溶液或饱和溶液中加入药物或药物溶液，用超声波粉碎仪或超声波清洗仪选择合适的超声强度和时间，制得包合物。由此，采用本发明实施例的制备方法，无需特定设备，工艺简单、生产成本低、适合工业化生产。在本发明的另一方面，本发明提出一种所述尼达尼布包合物制备的药物制剂。根据本发明的实施例，所述药物制剂为口服制剂。发明人意外地发现，采用本发明实施例的口服制剂，生物利用度高，且无需考虑进食与否或酸碱性食物对尼达尼布吸收的影响，降低了过多的服药限制，增加患者服药的灵活性和顺应性，同时也可以避免因服药不当导致的疗效降低甚至无效，保证药效的正常发挥。本领域技术人员能够理解的是，前面针对尼达尼布包合物所描述的特征和优点，仍适用于该口服制剂，在此不再赘述。另外，根据本发明上述实施例的口服制剂，还可以具有如下附加的技术特征：根据本发明的实施例，所述口服制剂进一步含有药学上可以接受的辅料。采用本发明的实施例的各种药用辅料，能够促进药物组合物中活性成分尼达尼布药效的正常发挥，便于药物的生产、运输、贮藏和服用。例如，加入的填充剂能够促进药物更易成型，便于病人服用；崩解剂与水亲和力强，能够在药物进入消化道后迅速分裂，从而促进活性物质的迅速释放；润滑剂能够降低生产过程中药物的表面粘性而不易粘在一起；采用欧巴代包衣可以防潮、避光、隔绝空气以增加药物稳定性，改善外观便于识别等。根据本发明的实施例，所述填充剂包括选自微晶纤维素、粉末化的纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇、麦芽糖糊精、硅酸铝镁、无水磷酸氢钙和碳酸钙的至少一种；所述崩解剂包括选自玉米淀粉、预凝胶淀粉、改性的玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、微晶纤维素、纤维素、改性的纤维素胶、琼脂、瓜尔胶、羟甲基纤维素及其盐的至少一种；所述润滑剂包括选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、矿物油、蜡、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇和氢化植物油的至少一种。根据本发明的实施例，任选地，基于药物制剂的总重量，所述填充剂用量重量比为0-70％、崩解剂用量重量比为0-15％和/或润滑剂用量重量比为0.5-2.5％。根据本发明的实施例，所述口服制剂包括片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂或口服液。由此，采用本发明实施例的各种类型的口服制剂，生物利用度高，药物包裹在环糊精的腔体内，无需考虑进食与否或酸碱性食物对尼达尼布吸收的影响，降低了过多的服药限制，增加患者服药的灵活性和顺应性，同时也可以避免因服药不当导致的疗效降低甚至无效，保证药效的正常发挥。在本发明的第三方面，本发明提供一种所述尼达尼布包合物制剂的制备方法。根据本发明的实施例，制备所述的药物制剂的方法包括以下步骤：a)制备包合物粉末：分别称取各组分，将包合材料完全溶解于水后，搅拌条件下加入主药，水浴加热或常温条件下继续搅拌得到澄清的包合溶液，冷冻干燥或喷雾干燥得到含药固体物，研磨后，得到包合物粉末；b)混合：将包合物粉末与辅料混合得到总混颗粒；c)任选压片或灌胶囊：将总混颗粒进行压片或灌胶囊。采用本发明实施例的制备方法，无需特定设备，工艺简单、生产成本低、适合工业化生产。根据本发明的实施例，制备所述的药物制剂的方法包括以下步骤：a)制备包合溶液：分别称取各组分，将包合材料完全溶解于水后，搅拌条件下加入主药，水浴加热或常温条件下继续搅拌得到澄清的包合溶液；b)制粒：将内加辅料作为底物，包合溶液为制粒液，进行制粒、干燥，得到干颗粒；c)任选压片或灌胶囊：将干颗粒与外加的辅料混合得到总混颗粒，然后压片或灌胶囊。采用本发明实施例的制备方法，无需特定设备、将包合物干燥过程与制粒过程相结合使得工艺更加简单、生产成本低、适合工业化生产。其中“内加辅料”指加入填充剂或/和崩解剂；其中“外加辅料”指任选地加入填充剂、崩解剂、润滑剂及其组合。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。附图说明图1：实施例5自制的片剂与对比例1中参照原研厂商制备的胶囊进行药动学试验测定的平均血药浓度与时间的曲线图。具体实施方式下面详细描述本发明的实施例，本
技术领域：
人员会理解，下面实施例旨在用于解释本发明，而不应视为对本发明的限制。除非特别说明，在下面实施例中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用的技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可市购的常规产品。对比例1在该对比例中，参照原研厂商勃林格殷格翰公司FDA申报资料及专利CN201510660732.8公开尼达尼布的处方工艺制备的胶囊，按照表1的处方比例称取的硬脂与部分中链甘油三酯预混合，搅拌，将卵磷脂、剩余的中链甘油三酯及乙磺酸尼达尼布加入，加热水浴搅拌，均质，过筛，按单位处方量灌胶囊，胶囊壳为0号胶囊壳，每粒胶囊含上述内容物420mg。表1对比例1的处方表组分单位处方量(mg)乙磺酸尼达尼布180.60中链甘油三酯161.10硬脂76.50大豆卵磷脂1.80合计420.00对比例2在该对比例中，参照专利CN201610406070.6公开的处方工艺，按照表2处方比例将乳糖过150目筛网，将乙磺酸尼达尼布过200目筛网后与乳糖等量递增混合均匀，得混合物A；将剩余的辅料过200目筛网后，等量递增混合均匀，得混合物B；将混合物A和混合物B按等量递增法混合均匀，压片。表2对比例2的处方表组分单位处方量(mg)处方比例(％)乙磺酸尼达尼布180.6033.18乳糖301.0555.31低取代羟丙基纤维素48.178.85聚维酮K306.261.15十二烷基硫酸钠6.041.11硬脂酸镁2.180.40总计544.30100对比例3在该对比例中，按表3处方比例称取纯化水及羟丙基-β-环糊精，使之充分溶解，55℃水浴中搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表3处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表3对比例3的处方表实施例1在该实施例中，按表4处方比例称取纯化水及羟丙基-β-环糊精，使之充分溶解，55℃水浴中搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表4处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表4实施例1的处方表实施例2在该实施例中，按表5处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌6h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表5处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表5实施例2的处方表实施例3在该实施例中，按表6处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌6h后，得到乙磺酸尼达尼布包合液。将乙磺酸尼达尼布包合液作为流化床制粒液，微晶纤维素作为制粒底物进行流化床制粒，得到乙磺酸尼达尼布干颗粒，再加入处方量的交联聚维酮与硬脂酸镁，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表6实施例3的处方表组分单位(g)乙磺酸尼达尼布100.00磺丁基醚-β-环糊精300.00纯化水600.00微晶纤维素(内加)350.00交联聚维酮(外加)65.93硬脂酸镁(外加)8.24实施例4在该实施例中，按表7处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，得到乙磺酸尼达尼布包合液，喷雾干燥，除去包合液中的水，得喷干包合物粉末。按表7处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表7实施例4的处方表实施例5在该实施例中，按表8处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表8处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表8实施例5的处方表实施例6在该实施例中，按表9处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表9处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表9实施例6的处方表实施例7在该实施例中，按表10处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表10处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表10实施例7的处方表实施例8在该实施例中，按表11处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表11处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表11实施例8的处方表实施例9在该实施例中，按表12处方比例称取纯化水及磺丁基醚-β-环糊精，使之充分溶解，常温搅拌下，慢慢加入乙磺酸尼达尼布，持续搅拌4h后，分装到西林瓶中，冻干，将冻干后的样品从西林瓶中转移出来，研钵研磨，得冻干粉末。按表12处方比例配料混合5min，压片，制备得到含包尼达尼布包合物片剂。表12实施例9的处方表实施例10在该实施例中，对比例1、2、3、上市产品参比制剂及实施例1～9所制备的胶囊或片剂在模拟肠溶液(pH6.8缓冲盐溶液)介质，介质的体积900mL±9mL，介质的温度37.0±0.5℃，桨法，100转/分钟条件下进行体外溶出试验。(参比制剂的生产厂家为德国勃林格殷格翰，规格为150mg。)溶出度取样时间：5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、200rpm-15min，取样体积：2mL；取样位置：在液面与桨的上沿之间的中点±1cm，且距溶出杯壁10mm处；溶出介质配制：称取磷酸二氢钾6.805g、氢氧化钠0.896g到1L纯化水中，搅拌溶解均匀之后，测pH6.8±0.05即可。并采用高效液相(HPLC)法进行体外溶出含量测定，采用试验条件为HPLC仪器型号：Agilent1260，色谱条件：检测波长为UV286nm，色谱柱采用WatersXbridgeC184.6mm×250mm，5微米，流动相为pH2.5磷酸二氢钾与乙腈为40：60(V/V，体积比)，流速为1.0mL/min，柱温为25℃，进样量为10微升，运行时间到6min。试验结果如表13所示。表13各对比例与实施例在pH6.8介质中的溶出(n＝3)从表13的溶出结果可以看出，在模拟肠道pH6.8介质中，对比例1、2和参比制剂的溶出量很低，将会严重影响药物在小肠的吸收。尼达尼布经环糊精包合处理后(实施例1-9)均比对比例1、2体外累积溶出量高，基本5-10分钟到达溶出平台，且溶出稳定，显著增加药物的溶出度。这一结果说明尼达尼布包合物制剂在模拟肠溶液的pH6.8介质的达到了快速溶出，降低了已在胃内溶解的药物在小肠部位析出的风险，有利药物在小肠内的吸收。同时，尼达尼布对比例3虽然也经环糊精包合处理，但是环糊精的比较较低，包合效果较差，体外累积溶出量明显低于实施例1-9(环糊精包合材料比例较高)，说明尼达尼布包合物制剂中环糊精需要达到一定的比例才能有较好的溶出。实施例11将实施例5自制的片剂与对比例1制备仿原研的胶囊进行药动学试验，6只比格犬空腹状态下进行交叉试验。采用LC-MS-MS检测尼达尼布的含量，并采用WinNonlin6.3软件非房室模型法计算药动学参数。结果见表14、图1。表14药动学参数由表14可知，对比例1的药时曲线下面积(AUClast)为2311.7小时*纳克/毫升，血药峰浓度(Cmax)，自研组实施例5的AUClast为4733.3小时*纳克/毫升，与对比例1相比，AUClast增加了1.05倍，Cmax提高了1.26倍，生物利用度得到显著提高。故本发明提出的尼达尼布包合物制剂有利于尼达尼布的吸收，可保证尼达尼布在小肠内的溶出效果，无需考虑饭前、饭后或酸碱性食物对尼达尼布吸收的影响，降低了过多的服药限制，同时也可以避免因服药不当导致的疗效降低甚至无效，保证药效的正常发挥，从而增加患者服药的灵活性和顺应性。实施例12按照中国药典2015版四部通则中9001“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”考察本发明所提的包合物的制剂稳定性。按照本发明实施例5的方法制备一批样品，进行稳定性考察，样品放置条件为加速条件，温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，在试验期间第1个月、2个月和3个月分别取样一次，考察性状和有关物质。性状结果为目测所得，有关物质测定方法如下：仪器：高效液相色谱；色谱柱：WatersXbridge250mm*4.6mm,5um流动相A：pH3.0缓冲液(20mM)；流动相B：乙腈流速：1.0ml/min运行时间：40min梯度：T(min)流动相A流动相B095520406030208030.195540955进样量：10ul(有关物质)柱温：25℃检测波长：220nm、286nm。样品稳定性结果见表15。表15稳定性实验结果取样时间外观有关物质(总杂％)1个月微黄色片剂＜0.1％(检测限)2个月微黄色片剂＜0.1％(检测限)3个月微黄色片剂＜0.1％(检测限)由表15可知，本发明提出的尼达尼布包合物制剂，在加速条件下放置3个月，有关物质都小于检测限，稳定性较好。本发明所提的包合物，可以大幅提高模拟肠溶液的pH6.8缓冲体系的药物溶解度，降低药物在肠道析出的可能性，从而提高药物的生物利用度。本发明所提出的包合物与其他药学上可接受的辅料所制备的制剂，稳定性好，生物利用度高，提高患者服药的灵活性和顺应性，从而改善药物的治疗效果。另外，本发明所提出了尼达尼布包合物的药物制剂的制备方法，该方法无需特定设备，工艺简单、生产成本低、适合工业化生产。在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。当前第1页1 2 3