本发明涉及用于肺部给药的吸入器装置，具体是多剂量吸入器装置，其采用包含多个含粉末药物的泡罩的泡罩条。一方面，本发明涉及分散干粉药物供患者吸入的装置和方法。
发明背景
可吸入药物递送已被证明是特别有效的方法和/或其它药物递送形式的理想替代方式，其中雾化药物由患者口服或经鼻吸入以递送活性药物成分给患者呼吸道。许多吸入装置类型配置成允许使用者吸入药物以接受其中所含活性药物成分，包括使干粉药物雾化的装置。一些吸入器包含多剂量药物，其可由使用者依序获得，而其它是基于胶囊/泡罩的且需要使用者将至少一个胶囊/泡罩插入装置以用于各递送。
其通常需要或方便地向患者肺部递送药物，使用散布装置如吸入器装置(或简言之“吸入器”)。吸入器装置可适于从泡罩分散产品，例如药物剂量，所述泡罩中保存独立剂量的药物。这类吸入器中，药物通常采用待患者吸入的粉末形式。照惯例，基于泡罩的单位剂量吸入器使用仅有单一泡腔的泡罩包装以及从中被吸入的药物，所述泡腔可以被插入、打开。然而，这类单剂量吸入器可能并非对所有患者都便利，因为额外单独泡罩必须独立于吸入器装置来携带，以使患者在一段时间中服用多个剂量。另外，单位剂量吸入器要求患者在每次需要药物剂量时，定位、操作、插入和移出泡罩。
因此，开发了使用泡罩条的多剂量吸入器。这类吸入器中，泡罩条上具有多个泡罩并条被移动(纵向或旋转)，从而泡罩依序呈现到分配位置，从中药物可分配给患者，如在吸入期间。当泡罩位于分配位置时，或随着其移到分配位置，泡罩打开。
干粉吸入器(dpi)是流行的可吸入药物递送装置之一，旨在使来自胶囊/泡罩的药物递送到气道，例如患者的肺。药物可以是干粉制剂且可包括一种或多种活性化合物以治疗一种或多种疾病状态。诸如干粉药物制剂等药物能包括一种或多种活性剂，包括药剂、药物、生物制剂、化合物、物质的组合物或其混合物，其提供一些药理学作用，通常是有益效果。药物还可任选与一种或多种适合肺部给药的药用赋形剂混合。此外，所述药物可基本没有活性组分，例如该药物可以是安慰剂。
技术实现要素：
本发明包括吸入器，包含耐用单元或机身和可替换(药筒)单元。本发明还涉及装置的元件、方面或子组件；如机制、雾化引擎、容器穿刺和/或粉末流化机制、呼吸致动型触发机制、剂量计数和锁定机制或系统、远程医疗和/或监控能力以及装置模块性。在发明的多个方面，认为主要子系统是引动、闭锁/开锁、容器穿刺、容器索引和终期锁定。在发明的过个方面，包括引动、闭锁/开锁和容器穿刺的机制被认为是定义自动泡罩打开机制。在发明的多个方面，装置模块性指以任何模块化方式排列元件的能力，提供装置不同配置和/或不同功能的灵活性。这些元件或方面能在设备中使用，包括例如用于肺部给药组合物的设备。
本发明的实施方式包括多剂量干粉吸入器(dpi)且其旨在并设计用于(但不限于)哮喘和copd治疗。
本发明涉及泡罩条吸入器，包含耐用单元和可替换(药筒)单元。在本发明的实施方式中，耐用单元旨在持续约一年且包括自动泡罩打开机制、引动机制、呼吸致动型触发机制和自动剂量计数机制(可任选有锁定)。在本发明的实施方式中，提供用于供给用户反馈的电子件，以及可任选的远程医疗功能。可替换单元包括吹口(mouthpiece)、泡罩条、气溶胶通路、剂量计数器、泡罩穿刺组件和雾化引擎组件。当剂量计数器达到预选界限如零时，锁定机制防止进一步使用药筒。
吸入器供有合适机制以使“打开-吸入-关闭”功能可行来确保可靠性和患者易用性。另外，在本发明的一些实施方式中，通过听觉如机械点击和视觉如led信号灯或可听警告音，提供给药确认，并获得适当的错误信息(经电子或机械指示器)以提醒用户是否正确获得剂量。在一些实施方式中，仅提供机械指示器，在一些实施方式中，仅提供电子式(electronicallyenabled)指示器。
驱动吸入器系统并最终用于刺穿泡罩(有时称为容器)的能量是通过打开覆盖吹口的帽来产生。此能量储存于某一能量储存工具中，例如弹簧或其它偏置工具，并被释放以向本文所述合适机制提供动力。因而，打开帽构成引动步骤(联同定义启动机制的相关机制)，其中主齿轮系用于发动弹簧。在本发明的实施方式中，由于帽打开，能量通过含主齿轮系的一系列齿轮而机械传输给齿条传动(rackgear)。向上拉动齿条传动，即装置使用者的方向，齿条传动向弹簧传递能量。当帽完全打开时，弹簧能量充足且齿条组件啮合闭锁元件，进而使齿条脱离主齿轮系。呼吸致动型触发机制感应患者吸入并在适当点释放闭锁元件，导致弹簧释放储能并将能量传递给雾化引擎。雾化引擎进一步包括穿刺元件，从第一位置线性转到第二位置，导致泡罩刺穿并允许进行雾化。刺穿后，偏置工具如弹簧使雾化引擎返回到其第一位置。在本发明的实施方式中，设计和配置用于闭锁及开锁的机制可视作引动机制的子集。
关闭帽后，索引机制推动泡罩条通过一系列齿轮。索引机制部分位于耐用单元，部分位于可替换单元或药筒。如果泡罩未刺穿，索引机制不啮合，从而尽可能减少浪费的剂量。
在一些实施方式中，吸入器装置包括通常处于睡眠状态但当帽打开时被唤醒、起始或启动的电子件。设备电子部件感应到机制是否处于就绪状态，即装置恰当引动和闭锁并准备用于患者吸入。此时，吸入会触发或激活机制，开锁储能并刺穿泡罩。在一些实施方式中，提供压力传感器或流量传感器以检测吸入导致的压降或流量变化，从而提供监测吸入的手段。合适的处理电子件/软件能记录涉及吸入的不同参数，包括吸入时间、压降、随着时间的压降等等。可供给视觉信号工具如一个或多个led以提供替代或另外的用户反馈，包括装置待用、剂量完成和错误状态。另外或替代地，听觉和其它的人可觉察信号形式及模式能用于提供装置状态信息给使用者和/或也传递或提供可能与装置状态无关的信息，如病人依从性、使用和环境条件信息。
泡罩条位于药筒内，在一些实施方式中，其包含31个剂量，各剂量在其自己的密封容器中。泡罩条沿着一系列轨道被牵拉通过装置。一旦使用，泡罩条被推回到同一轨道内，因而节约空间产生紧凑装置。
含双文丘里管排列的雾化引擎提供干粉吸入器内的有效粉末剂量雾化，这可通过暴露剂量聚集物于气流产生的升力和拖拽力(liftanddragforces)来实现。这些力的大小取决于凝集粒子速度气流速度之间达到的差异。含喉部元件和扩散元件的文丘里管结构可有效达到高峰流速和因而的大气溶胶力，因扩散器能恢复经喉部吸入空气所需静压的大部分。这允许实现高峰流速，同时限制气道阻力。双文丘里管在雾化引擎出口有2个锥形体或发散部分，减缓流动以协助尽可能减少口咽部沉积且也允许装置紧凑。
高阻力能通过细窄喉部产生，其就给定流速而言，会趋于增加气流速度并因而增加气溶胶力。同样，高阻力意味着对于给定压降，流速降低且离开装置的空气最高速度由此降低，这作用于减少患者口腔中的细粒沉积。然而，对于一些患者，高阻力吸入器可能使得吸入器装置使用起来不舒服。将2个不然为高阻力的文丘里管气道平行放置会生成显著低于各单独气道的总阻力，产生在一定预期压降范围中更易使用的装置，因而与大部分患者的吸入能力相容，如约0.5-6kpa，或约1-5kpa，或约1.5-4.5kpa。
在本发明的实施方式中，提供驱动机制以提供穿刺或穿孔元件的精确线性平移，从而刺穿箔泡罩来响应致动器(如按钮或杠杆)相对粗的线性运动。驱动机制提供穿刺所需的准确性，不依赖于致动器的运动性质。此机制也减轻了对驱动机制和致动器非常精密准直的需求，这简化装置的组装过程。此配置进一步有利地允许驱动机制在某一组件上如耐用单元上，且允许穿刺机制在另一组件上如药筒上。所述机制优选自动复位，从而其总是准备就绪用于下一驱动。
在本发明的实施方式中，提供有数值读出的剂量计数器以提醒患者剩余的剂量。在一些实施方式中，剂量计数器包括有空间间隔的数值的同心环，数值其通过药筒窗口出现。多种配色方案能用于提供额外患者信息，如红色指示符9到0的颜色编码强化有限数目的剩余剂量并提醒患者订购补充。机械式联锁能在剂量计数器达到0后开启，从而防止空药筒被进一步使用。
所述装置适合使用诺华(novartis)pulmospheretm工程粒子的吸入制剂，以及乳糖混合物和其它吸入制剂。一些实施方式就pulmospheretm工程粒子制剂优化，预期无论装置所用吸入制剂如何，递送效率和功效会提高。示范性工程粒子制剂可参见美国专利6,565,885,7,871,598,8349294和8168223。
在一些方面，本发明包括多剂量粉末吸入器装置，包括：含内腔的机身；可拆卸可插入机身内腔的药筒，所述药筒包括一个吹口，通过吹口雾化粉末药物可递送给使用者；其中药筒内放置有容器条，各容器适合包含一剂粉末药物；穿刺机制和气溶胶引擎，且其中机身包括引动机制和呼吸致动型机制，其与药筒中的容器条交互以选择性推进容器条，并且其中机身进一步包括驱动机制，其与药筒中的穿刺机制交互以选择性引起穿刺机制在容器内产生一个或多个开口。
在一些方面，本发明包括多剂量粉末吸入装置，包括：含内腔的机身；可拆卸可插入机身内腔的药筒，所述药筒包括一个吹口，通过吃口雾化粉末药物可递送给使用者；其中药筒内放置有容器条、剂量计数机制、自动容器打开机制和气溶胶产生机制，各容器适合包含一剂粉末药物；且其中机身包括可从闭合位置移到打开位置的帽，闭合位置覆盖药筒上的吹口，打开位置暴露吹口，其中帽向打开位置的移动储能于弹簧中，弹簧随后闭锁在偏置位；且其中自动容器打开机制包括至少部分置于机身上的呼吸致动型机制，其打开偏置弹簧以引起容器刺穿。
在一些方面，本发明包括多剂量粉末吸入装置，包括：含内腔的机身；可拆卸可插入机身内腔的药筒，所述药筒包括一个吹口，通过吹口雾化粉末药物可递送给使用者；其中药筒内放置有容器条、容器穿刺机制和气溶胶产生机制，各容器适合包含一剂粉末药物；且其中气溶胶产生机制包括双文丘里管，文丘里管相对于气流方向平行排列。
在一些方面，本发明包括多剂量粉末吸入装置，包括：含内腔的机身；可拆卸可插入机身内腔的药筒，所述药筒包括一个吹口，通过吹口雾化粉末药物可递送给使用者；其中药筒内放置有容器条、穿刺机制和气溶胶产生机制，各容器适合包含一剂粉末药物；其中机身与药筒交互以驱动穿刺机制和/或引起容器条推进且其中机身进一步包括电子电路，其监测吸入器机身中的机制状态并响应机制状态变化而照亮或激活反馈指示器。
在一些方面，本发明包括多剂量粉末吸入装置，包括：含内腔、引动机制、泡罩穿刺驱动机制和驱动索引机制的机身；可拆卸可插入机身内腔的药筒，所述药筒包括一个吹口，通过吹口雾化粉末药物可递送给使用者；其中药筒包括容器条，各容器适合包含一剂粉末药物，药筒进一步包括容器穿刺机制和气溶胶产生机制；其中机身与药筒交互以驱动穿刺机制和引起容器条推进；且其中机身进一步包括电子电路，其监测吸入器机身中的机制状态并响应机制状态变化而照亮反馈指示器。
在一些方面，本发明包括多剂量粉末吸入装置，包括：含内腔、容器索引机制、引动机制、闭锁和开锁机制、容器穿刺驱动机制的机身；和可拆卸可插入机身内腔的药筒，所述药筒包括吹口、容器穿刺机制、剂量计数器、剂量锁定机制和气溶胶产生机制，雾化粉末药物通过所述吹口可递送给使用者；其中药筒包括容器条，各容器适合包含一剂粉末药物；其中机身与药筒交互以驱动穿刺机制和/或引起容器条推进；且其中药筒锁定机制防止药筒在一种或多种预定条件下进一步使用。
在一些方面，本发明包括通过肺部给药递送粉末形式药物的方法，所述方法包括：提供由第一单元和第二单元组成的多剂量泡罩吸入器，第一单元包括机身，机身含有可开启覆盖物、电子吸入感应手段和呼吸致动型机制以驱动储能，所述覆盖物机械耦合存储机械能的工具；第二单元包括吹口、剂量计数机制、含穿刺机制的雾化引擎、气溶胶通路、泡罩条传送工具和含20-65个剂量的泡罩条；以及打开覆盖物、吸入药物和闭合覆盖物。
术语
“药物”是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的药物，称为药品、药用产品、药剂、药物处理等。
术语呼吸道包括上气道和下气道。上气道或上呼吸道包括鼻和鼻腔通道、鼻旁窦、咽和声带上面的咽部分。下气道或下呼吸道包括声带下面的咽部分、气管、支气管和细支气管。肺能纳入下呼吸道或作为单独实体，且包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡小囊和肺泡。
术语被动dpi指粉末吸入器，其利用患者的自主吸气努力解团聚并将散装粉末分散到气溶胶内。相反，主动dpi使用设备内的机制作为至少一部分气溶胶发生器。
除非上下文另有所指，本文所用的相对位置术语如“向上”、“向下”、“垂直”等，解释为比照使用者在吸入期间的装置定位。类似地，方向如“顺时针”或“逆时针”应根据其所指的附图内容解释。
附图简要说明
根据阐明本发明示范性特征的以下描述、所附权利要求和附图，本发明的这些特征、方面和优势将得到更好地理解。然而，应理解各特征能一般用于本发明，而不仅是特定附图的上下文中，本发明包括这些特征的任何组合，其中：
图1a-1f是本发明吸入器装置的示范性实施方式的多个透视图：组装的吸入器、机身或耐用单元、药筒。
图2是组件的示范性说明，包括本发明吸入器装置实施方式所述的自动泡罩打开系统。
图3是本发明可替换药筒部分的示意平面图，显示本发明实施方式所述的泡罩轨道配置。
图4是本发明实施方式的部分部件分解图，显示气溶胶引擎和自动泡罩打开系统的细节。
图5a-5c分别包括本发明雾化引擎实施方式的剖面图、透视图和底视图。
图6的说明显示本发明实施方式的计算流体动力学(cfd)分析结果，显示以米每秒(m/s)计的气流速度。
图7显示粒子跟踪结果，比较本发明实施方式所得与用传统文丘里管获得的粒子速度。
图8显示引动系统元件，包括本发明实施方式所述自动泡罩打开系统的一部分。
图9a-9d显示呼吸致动型触发机制元件，包括本发明实施方式所述自动泡罩打开系统的一部分。呼吸致动型触发机制有时称为呼吸致动型机制或bam。
图10a-10c阐明本发明实施方式所述剂量计数系统在不同操作阶段的组件。
图11是装置电子件的示范性电路示意图。
图12是显示可能用户信息的示范性软件状态图。
图13的装置状态图显示运行周期某些时间点的装置元件。
图14是就3种不同吸气压降而言，喷射剂量对泡罩数的图，使用本发明实施方式所述装置。
图15的示意方框图显示吸入器某些系统和子系统的关系及配置。
发明详述
以下描述用于阐明本发明一般原理的目的，且不意在限制本文要求权利的本发明概念。
此外，本文所述具体特征能与其它所述特征以各个不同可能的组合和排列联用。
除非本文另有明确定义，所有术语以其最广泛的可能解释给出，包括说明书隐含意义以及本领域技术人员理解的意义和/或字典、论文等定义的。
还应指出，本说明书和所附权利要求所用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数，除非另有说明。
在本发明的实施方式中，所述机械系统能视作分开但相关的子系统。因此，在一个实施方式中，所述子系统包括引动机制，该机制初始将能量供给机械储能组件如弹簧。在本发明的实施方式中，当使用者打开覆盖患者界面端或吸入器装置吹口部分的帽或覆盖物时，能量存储在弹簧中。在本发明的实施方式中，所述引动系统包括帽、引动轮系、枢转齿条、导轨和主弹簧。
在本发明实施方式的另一系统中，提供呼吸致动型触发机制，该机制设计成保持弹簧提供的机械能，在患者吸入后释放机械能。所述系统包括枢转齿条、链环横档、风门片和气箱的元件。
在本发明实施方式的另一系统中，提供泡罩穿刺或穿孔机制，该机制使用储能(例如来自弹簧)以刺穿泡罩并因而使内容物可用于患者吸入。此泡罩穿刺系统包括主弹簧、齿条、致动臂、吹口亚组件、特定配置凸轮、穿刺臂和气溶胶引擎的元件。
在本发明的一些实施方式中，有自动泡罩打开机制，其设计和配置成在患者吸入时自动打开泡罩。在一些实施方式中，此自动泡罩打开机制包括引动机制系统、呼吸致动型触发机制和泡罩穿刺机制的集合。
应注意，上面和下文所述系统和子系统如此描述是为了方便起见并改善本发明元件和特征的理解，但不意在限制，构想这些系统、子系统和独立元件的多种组合及排列在本发明范围内。
模块化
吸入器是多剂量干粉吸入器，由2个主要组件组成：吸入器机身(有时称为“耐用单元或部分”和可替换药筒(有时称为“药筒”或“可替换单元或部分”)。在本发明实施方式中，所述药筒保存箔-箔泡罩条所含的多至31剂药物，对应于每日一次疗法的一个月使用。当条中所有剂量已使用时，药筒能从吸入器机身移出并替换。构想用于本发明的泡罩包括箔条上的箔桶配置，然而本发明并不受此限制。示范性泡罩和泡罩条为本领域熟知，一般公开于2014年9月25日提交的共同未决美国专利申请公开us2015-0090262，并赋予本发明的同一受让人。
在本发明实施方式中，所述吸入器机身具有至少1年的使用寿命。
图1a-1f显示本发明吸入器装置由通用参引字符10指示。吸入器10包括吸入器机身20和药筒30。吸入器装置中的药物包含于泡罩条40，泡罩条40包括泡罩桶(或简言之“泡罩”)42内的一系列独立密封剂量(如图3所示)。给药顺序首先需要在泡罩箔中穿刺小孔以获取粉末。在本发明实施方式中，所述孔可以是0.5-2mm直径，如1mm直径。患者吸气的能量足以从泡罩桶42中抽空粉末。剂量结束时，泡罩条40推进到下一泡罩桶42以准备用于下一剂量。
药筒30包含药物递送所需的全部元件。在本发明实施方式中，药筒30可不包含在给药顺序期间驱动这些元件所需的机制；这种机制可部分在机身20中且部分在药筒30中。参考图2，药筒30包含气溶胶引擎50，具有多个穿刺元件52和凸轮54以精确控制穿刺元件运动并因而使其能在其大致上表面刺穿泡罩箔，以使其中的粉末内容物释放和雾化。在一些实施方式中，提供3个穿刺元件52以形成泡罩箔中的3个孔。凸轮54不移动，直至其由位于机身20内的致动器臂或杠杆56驱动(应注意图2中，致动器臂56看似与药筒30关联，但其实际定位于机身20上，如其它图所示)。同样，泡罩条40由一系列轨道44引导并啮合驱动或索引轮46，所有都在药筒内。然而，索引轮不移动泡罩条，直至机身10中的机制在合适时间驱动轮。因此，在机身与药筒之间有2个主要机械接口：促动穿刺臂和驱动泡罩推进机制。
在本发明实施方式中，有其它设计能用于允许机身20产生机械输入给药筒30。例如，驱动药筒中穿刺臂的机制可以是按压吸入器机身20上的按钮，或更精致的呼吸致动型闭锁器，其释放存储的弹簧能量以驱动凸轮，或甚至是电子动力的致动器如螺线管。所有这些机制以不同方式行使同一功能，即以设定距离平移元件以驱动药筒中的穿刺凸轮。由此，在本发明的多个方面，这些机制会对药筒而言看来相同，并因此就用户体验和剂量递送而言可互换。
除了与药筒接口的机制，还有一些方式使吸入器机身能提供正确操作反馈给患者。在本发明实施方式中，所述反馈机制监测吸入器机身中的机制状态，和/或可与用户沟通信息，但不影响这些结构的性能。因此，选择哪种反馈机制来实施对从装置递送气溶胶没有影响。
多种反馈指示器能与吸入器机身集成。在本发明实施方式中，剂量计数器上面的机械旗改变颜色(如白色变成绿色)以表示装置操作正确，即患者适当操作装置来接受剂量。这些反馈指示器能包括简单触觉或听觉反馈，或改变位置的机械旗，或能更精致，纳入电子件以监测装置操作和照亮一种光或一系列光。在本发明实施方式中，所述机械旗可以是用户可觉察的信号，如可见齿轮的彩色部分，这向用户证实吸入后的齿轮转动。重申，只要这些指示器不改变从吸入器机身到药筒的机械输入，剂量递送不受影响。
如上所示，在本发明实施方式中，吸入器装置包括多个模块。一个模块包括药筒，其包含对控制装置气溶胶递送必要的所有元件。另一模块包括吸入器机身，其提供装置的用户接口且具有机制来驱动药筒中的穿刺和泡罩推进机制。另一模块是电子电路，其监测吸入器机身中的机制状态并响应机制状态变化而照亮反馈指示器。只要模块之间的接口保持基本一致，各单独模块内的变化就系统以及患者或装置使用者而言功能等同。
在本发明实施方式中，此模块化的益处是气溶胶递送由完全在这些模块之一内的元件确定，且不受其它模块变化影响。类似地，各模块细节变化在功能上等同，只要它们不改变与相邻模块的接口。这提供药品注册的潜在优势，因为向现有模块加入新的吸入器机身模块或新特征，可能不会需要额外临床研究来证明药物递送不受影响。因此，在本发明实施方式中，提供吸入器和至少一种含药物的药筒，以及使用说明(如包装信息活页)，所述说明指导使用者将药筒插入吸入器装置，通过打开帽、吸气和关闭帽来操作装置。
雾化引擎
参考图4，显示气溶胶引擎50，其功能是从泡罩42抽空(或取出)粉末以及解团聚其中所含粉末并进一步流化和雾化粉末以递送给患者。在一些实施方式中，气溶胶引擎50是单模塑组件，提供刺穿泡罩条中箔盖(lidstock)的手段以及结构元件或特征以引导气流从各泡罩提取和解团聚粉末。箔薄片刺穿如下进行：垂直平移气溶胶引擎(在一些实施方式中约2mm)且随后使其回缩到其第一或初始(开始)位置。气溶胶引擎平移后，3个尖锐突出在泡罩42的盖中产生3个对应开口，所述突出包括气溶胶引擎50底部上的穿刺元件52。在一些实施方式中，穿刺元件52为菱形，然而构想多种形状且在本发明范围内。
穿刺和收缩机制60用于驱动及控制气溶胶引擎50的平移。此机制由三叶凸轮54组成，三叶凸轮54附于凸轮臂64上的轴62。凸轮臂64可移动地附于进料板65，从而其能垂直平移。气溶胶引擎50进而机械耦合凸轮臂64。凸轮、凸轮臂和气溶胶引擎50以及偏置弹簧68形成泡罩穿刺组件66。穿刺和收缩机制60包括泡罩穿刺组件66的所有元件以及弹簧68和进料板65。弹簧68使组件66向上(趋向吹口70)偏置并由止动件(未显示)限定其上升运动，止动件在吹口70内作用于气溶胶引擎50上表面。
凸轮臂64和气溶胶引擎50机械耦合，从而其一致向上和下(垂直)移动。凸轮54保留在凸轮臂64的轴62上且能绕该轴自由旋转。弹簧68使泡罩穿刺组件66针对吹口70向上偏置。吹口上的固定平面72提供凸轮54的支承面。随着凸轮旋转，其倚靠吹口70的平面并将臂64向下拉所需距离，如1-3mm。
凸轮54的形状确定气溶胶引擎50的移动，选择气溶胶引擎50的移动以确保完全和一致的容器穿刺。在本发明实施方式中，凸轮54具有位于等边三角形顶点的3个相同凸角。通常，气溶胶引擎50通过弹簧68针对吹口70向上偏置。在此位置，凸轮54的2个凸角靠在吹口的支承面72上。随着凸轮54旋转，凸轮凸角之一相对支承面72滑动，向下推模塑臂64。组件66的最大向下移动发生在凸轮54的凸角位于凸轮臂64的轴62正上方时-称为“死点”的亚稳状态。一旦凸轮54旋转过死点，弹簧68向上驱动组件，直至其能达到稳定状况，这是当2个凸轮凸角接触吹口70的支承面时。因此，当凸轮旋转120度时，发生完整的穿刺和收缩循环。
在吸入器装置10(且参考图2和8)中，自动泡罩打开机制75的组件使致动器臂56平移预定距离(例如9-15mm，如10-13mm)，来响应患者经装置吸入。所得穿刺运动的容差(tolerance)大部分由凸轮54而不是致动器确定，这使得运动更易于控制。因此，在本发明实施方式中，致动器臂56是单独且可与含穿刺元件的子系统分离的唯一子系统。由此，致动器臂的位置能相对穿刺凸轮略有变化，这归因于制造容差，或2个子系统的略微不对齐造成。致动器臂56的移动长于必需以确保穿刺凸轮由正确量的偏心度(throw)或位移驱动穿刺凸轮，即使2个子系统未完美对齐。穿刺机制需要更精确移动以在泡罩中产生一致开口。此精确移动大部分由凸轮54确定，凸轮54和穿刺元件52位于相同的子系统中。凸轮与穿刺元件之间的容差能控制到高许多的精确度。凸轮54可具有实质近似或相同的三个驱动柱80，与凸轮凸角类似排列在等边三角形顶点，但相对于凸轮三角形旋转。当致动器臂56向下平移，致动器臂56上的驱动表面78接触驱动柱80之一并将其下推(见图2)。对驱动柱的下向力引起凸轮旋转。一旦凸轮54到达死点，偏置弹簧68完成凸轮经120度的旋转，这用于一些实施方式以用于完全穿刺-收缩。
由于穿刺和收缩机制60的全循环涉及气溶胶引擎50的穿刺-收缩，三叶凸轮54机制在与其开始时相同的状态结束。致动器臂56的复位能由复位弹簧(未显示)驱动，且复位可以是即时或延迟直至一些其它事件发生(如关闭帽)。此延迟可用于确保起始下一剂量前的给药周期完成(包括机制复位)。提供致动器臂56上的驱动表面78以推动通过凸轮54的驱动柱80，这引起凸轮略向后旋转，但不足以导致气溶胶引擎的穿刺元件接触泡罩。因此，机制的复位在本质上是自动的。
所述设计的优势是其适合手动或自动致动。此致动灵活性也允许机制在致动器臂56与凸轮54之间接口处容易分离，作为辅助组件或促进基于药筒的系统，有多个泡罩42和药筒30上的穿刺和收缩机制60且其中致动器臂56存在于耐用单元20上。
尽管所示凸轮54具有3个凸角来形成等边三角形，但同一概念能具有2、4或更多个凸角。凸轮偏心度由凸轮凸角界定的多边形上内切和外切圆的半径差异确定(在两叶系统的情况中，是凸轮厚度一半与其长度一半之间的差异)。随着凸角数目增加，凸轮总体尺寸对任何给定凸轮偏心度而言越来越大。尽管两叶凸轮在理论上最小，几何结构可能不太有利于用最小力的旋转运动。因此，在一些实施方式中，优选所述三叶凸轮54。
作为穿刺和收缩机制60的设计配置结果，精确的线性凸轮移动有利地获自分开的致动器粗移动以用于刺穿箔泡罩目的。容差由凸轮54控制，因而致动器能在分开的组件上，而没有不利影响穿刺运动的精确度。这有益地实现可靠和精确刺穿箔泡罩。在许多实施方式中，所述穿刺机制兼容自动泡罩打开机制75(和/或其子集)，如呼吸致动型触发剂量获取。气溶胶通路(示于图5)的性质使得穿刺元件52形成的泡罩开口畅通，因为一旦机制60刺穿泡罩，其随后从泡罩缩回。这意味着气溶胶通路畅通，然而，这也意味着穿刺元件52和其进入泡罩后运动的容差，以及剂量递送期间泡罩上所得冲压的位置应精确控制以确保泡罩粉末内容物的优化雾化和递送。
本发明的另一方面包括气溶胶引擎50，有时也称为用于吸入器10的解团聚引擎。气溶胶引擎50使用2个平行的文丘里管几何结构组合以在气溶胶引擎50喉区域中产生增加的气流速度(相较单一文丘里管引擎)。这通过使聚集粒子暴露于更高的解团聚剪切力来提高吸入器性能。另外，细粒离开吸入器的最大速度相较同一总体长度的单一文丘里管引擎降低。这如下提高吸入器性能：减少细粒在患者喉部和舌的沉积的倾向并增加深入肺的剂量部分。
双文丘里管配置100的实施方式图示于图5a-5b。双文丘里管配置包括第一文丘里管102和第二文丘里管104。各文丘里管具有收敛段106和发散段108。各收敛段106具有最小孔径、最大孔径和轴长l1，而各发散段具有最小孔径、最大孔径和轴长l2。收敛和发散段106及108排列成各收敛和发散段的最小孔径毗邻形成喉110。各发散和收敛段一般为锥形。各收敛段106的最大孔径共同定义进气口112，各发散段108的最大孔径定义出气口114。第一和第二文丘里管102和104放置成第一和第二文丘里管中间有中心轴a。各收敛和发散段以及喉部定义气道，含微粒118的吸入粉末通过其从进气口传送并经出气口分配，微粒118可以是个体粒子或在一些情况下是细粒或纳米粒子的团聚物。
一种形式中，双文丘里管配置100的各气道从进气口到喉部体积逐步减少，各气道从喉部到出气口体积逐步增加。各气道选择性配置成沿着中心轴彼此平行。操作上，各文丘里管可以横截面总体为圆形。另外，喉部的各气道选择性配置成横截面相同。
另一种形式中，双文丘里管配置的收敛段整合到中央收敛段内。中央收敛段配置成一般横截面为圆形。另一种形式中，各收敛段的气道能并入中央气道。
气溶胶引擎50还包括容器穿刺元件52。在本发明实施方式中，有第一和第二容器穿刺元件52，可操作连接收敛段，平行于但不位于(displacedfrom)中心轴a。第三容器穿刺元件配置成放置于约中心轴a。各容器穿刺元件52包括刀片或穿刺元件。
一种形式中，气溶胶引擎50的各气道从进气口到喉部体积逐步减少，各气道从喉部到出气口体积逐步增加。各气道配置成沿着中心轴彼此总体平行。操作上，各文丘里管可以横截面总体为圆形。文丘里管的收敛段邻近泡罩或容器42，而文丘里管的发散段邻近吹口70。
应理解，大于2个文丘里管能配置成实现与双文丘里管配置100相同的功能。同样，在吸入器10或分散吸入微粒的装置的一般背景下，气溶胶引擎50的其它配置可行，包括单一文丘里管或多个文丘里管组合，例如三文丘里管。
气溶胶引擎50的示意透视图如图5b所示。尽管有多种气溶胶引擎50总体长度，收敛段106和发散段108可实施，在一个实施方式中，气溶胶引擎50沿着中心轴a不超过约二十五(25)mm，如从进气口112底部到出气口端114顶部所测。在一些实施方式中，气溶胶引擎50的总尺寸是长度不超过约25mm，宽度不超过约20mm且深度不超过约12mm。这些尺寸的优势在于，气溶胶引擎的相对较短总长可产生相对较短气流通路，这有助于整个吸入器装置10的紧凑性，同时维持良好的粉末解团聚和/或流化和/或雾化特性。短气流通路也有助于尽可能减少装置内的不需要粉末沉积。此外，通过使用多个文丘里管，具有施用合适的流化和解团聚力以优化吸入粒子递送到肺内的靶位点的优势。
图5c是气溶胶引擎50的示意底视图。尽管不限于特定尺寸，在一个实施方式中，进气口112的宽度是约12-17mm。类似地，各喉部110的直径可以是约1-2mm。喉部110中气道的尺寸和/或形状可相同，或选择性不同。
气溶胶引擎50的cfd分析显示，收敛段中各气道的气流速度从入口到喉部迅速增加。气道各喉部中产生高气流速度如约80-120m/s后，各气道的气流速度随之通过本发明发散段从喉部到出口减少到约10-30m/s。
名义10μm直径团聚物的cfd粒子追踪(包括粒子-气流速度差异)表明，团聚粒子(干粉药物制剂可包含)暴露于喉部中和遍布于气道扩散器的高气溶胶力。粒子-气流速度差异明，团聚粒子暴露于喉部中和遍布于气溶胶引擎50扩散器的高气溶胶力。参见图6和7。
将2个高阻力文丘里管气道平行放置于本发明内会产生显著低于各单独气道的总阻力。这如等式1所示，其中r平行是平行的r1和r2的联合阻力。因此，能维持高阻力几何结构的优势，其就较小粒子产生高峰流速和更好的肺部沉积，同时本发明的总阻力降低，这提供有舒适装置阻力的患者体验。
比较本发明实施方式与传统文丘里管的粒子追踪结果示于图8。用cfd进行传统单一文丘里管与本发明实施方式所述双文丘里管排列的直接比较，两者有相等长度和阻力。如图8所示，来自本发明实施方式所述雾化引擎的3μm粒子的平均离开速度是约12.0m/s，而现有技术单一文丘里管是约22.0m/s。类似地，就10μm粒子而言的平均时间平均粒子气流速度差异是约11.0m/s，而单一文丘里管几乎相同。本发明实施方式的平均最大粒子气流速度差异(针对10μm粒子)是约122.0m/s，而单一文丘里管是约68.0m/s。这在就10μm团聚物实现更高最大粒子-气流速度差异方面定量本发明优势，其指示气溶胶性能改善。换言之，本发明的气溶胶引擎相较现有技术单一文丘里管气溶胶引擎实现更高解团聚，同时还得到更小的粒子离开速度。这意味着解团聚更好且不需要的舌和喉部沉积更少。
再次参考图5，用于分散吸入微粒的一般性装置(未显示)包括进料板150和气溶胶引擎50。进料板150还包括进料管152、旁路环154和锥形元件155，锥形元件155相对于气溶胶引擎50在进气口112中放置以引起旁路环154形成。旁路环154包括绕进料管152的孔，通过其非微粒携带空气流入文丘里管102和104。换言之，此空气是不通过泡罩142的旁路空气。气溶胶引擎50位置毗邻进料板150，从而吸入粒子仅能从含吸入粒子的存储部分156(例如泡罩42)穿过进料管152进入气道。图5a的箭头指示吸入空气如何分成雾化空气(导入存储部分156)和旁路空气(导入进气口112)。在各收敛段，无吸入粒子的空气仅能穿过旁路环154进入各收敛段106的气道。存储部分156选择性包括存储出口，通过其微粒能离开存储部分进入进料管152。存储部分可以是任何包装形式，如泡罩42、泡罩条40、袋、双铝箔(软或硬)等。
在许多实施方式中，存储部分156(如泡罩42)可具有0.5-10毫克的充填质量，设计吸入器10联同存储部分来工作。在本发明实施方式中，充填质量是1-5毫克，如当待递送制剂包括工程粉末时，具体为1-3毫克。
在本发明的一种形式中，中央放置的粉末容器穿刺元件52与进料管轴对齐，而其刀片或穿刺元件下降，随后从存储部分缩回，从而在存储部分中形成出口，雾化粉末由此取出或提取。
在本发明的实施方式中，概括提供从吸入器装置分配吸入粒子的方法，采用本发明实施方式所述雾化引擎。在本发明的实施方式中，所述吸入器装置适宜地如本说明书所示，包括进料板和气溶胶引擎。气溶胶引擎适宜是气溶胶引擎50。进料板适宜是进料板150。气溶胶引擎可偶联进料板，从而吸入粒子仅能从含吸入粒子的存储部分(如泡罩)穿过进料管进入各收敛段的气道且无吸入粒子的空气仅能穿过旁路环进入各收敛段的气道。因此，所述方法包括以下步骤：
i)在进料板上偶联存储部分；
ii)操作一个穿刺元件或多个穿刺元件以刺穿存储部分形成存储出口；
iii)操作分配装置以引起吸入粒子通过进料管从存储部分移动进入各收敛段的气道，同时允许无吸入粒子的空气通过旁路环进入各收敛段的气道；和
iv)经各发散段的出气口分配吸入粒子，这是由依序通过气道经各收敛段、喉部和各扩散段实现。
在一些实施方式中，所述存储部分能经孔或开口流动偶联进料板，所述孔或开口通过一个或多个存储部分穿刺元件形成。
药物吸入粒子生产或工程改造成适当小例如具有1-4μm直径，从而靶向肺部感兴趣的特定区域。在生产中实现合适尺寸范围通常是可行的，然而在处理和/或加工期间，包括填充步骤，以及粉末转移和存储期间，含吸入粒子的粉末往往趋于团聚。在这类情况中，所述粉末趋向团聚成大于优化的粒子。例如，这些粉末可包括药物加赋形剂，或药物与载体颗粒的混合物(或一些情况中的净药物)。因此，吸入粉末优选在吸入前和/或期间解团聚。经典或传统干粉吸入器(dpi)通常遵循这些步骤：保存在容器或接收器例如泡罩(且一些情况中是储库)、载有一种或多种活性成分加载体或赋形剂的药物通过dpi以被动或主动方式解团聚成粒子。在一些情况中，对解团聚的需求需要相对高的呼吸流动以有效递送药物到气道。因此，设计被动dpi的一个挑战是设计有效解团聚同时尽可能减少患者自主吸气努力如吸气流速的结构。
升力和拖曳力的大小取决于气流速度与团聚粒子速度之间的差异。喉部和发散段的文丘里管结构可有效达到高的峰流速和因而的大气溶胶力。收敛段能恢复经喉部吸入空气所需的大部分静压。这些特征有助于实现高的峰流速，同时限制气道阻力。具体地，含双文丘里管的本发明实施方式能产生充足的大气溶胶力以引起有效解团聚，同时也尽可能减少患者自主吸气努力，并进一步以足够慢的速度递送微粒到口使得惯性撞击最小化，因而提高到肺部靶区域的递送，产生有利的雾化结果。本发明实施方式显示产生使用结果，采用含pulmospheretm工程粒子的2种制剂，以及其它工程粒子制剂和更传统的粒子混合制剂。
高阻力可通过具有细窄喉部的文丘里管产生，其就给定流速而言，会趋于增加气流速度并因而增加气溶胶力。然而，高阻力吸入器可能使用起来不舒服，而且一般有这类高阻力吸入器设计的高粒子离开速度能引起不需要的喉部和舌沉积。
因此，需要提高气溶胶力量级同时又显著降低药物细粒的离开速度。也需要确保药物的优化雾化并进一步在易生产和使用的吸入器装置中提供改善的气溶胶特性。仍进一步需要能在基于泡罩的被动干粉吸入器中实现上述内容。
在本发明的一方面，干粉吸入器的气溶胶引擎包括第一和第二文丘里管，各文丘里管具有收敛段和发散段，各收敛段具有最小孔径、最大孔径和轴长l1，各发散段具有最小孔径、最大孔径和轴长l2，收敛和发散段排列成各自的最小孔径毗邻形成喉，各发散和收敛段一般为锥形，收敛段的最大孔径定义进气口，发散段的最大孔径定义出气口，第一和第二文丘里管和放置成第一和第二文丘里管中间有中心轴；引擎还包括第一和第二粉末容器穿刺元件，可操作连接收敛段，平行但不位于中心轴，第三粉末容器穿刺元件置于约中心轴a，各粉末容器穿刺元件包括刀片或刺穿元件；其中各收敛和发散段以及喉部定义气道，吸入粒子通过气道从容器移出并经出气口分配。
在本发明的一种形式中，各气道从进气口到喉部体积逐步减少，随后各气道从喉部到出气口体积逐步增加。在本发明的另一形式中，各气道沿着中心轴彼此平行。在本发明的另一形式中，各文丘里管横截面总体为圆形。
本发明的另一方面包括分配吸入粒子的分配装置，所述装置包括进料板和气溶胶引擎，气溶胶引擎如上所述，进料板包含进料管和锥形元件以结合气溶胶引擎50的入口112形成旁路环。气溶胶引擎偶联进料板，从而吸入粒子仅能从含吸入粒子的存储部分穿过进料管进入各收敛段的气道且无吸入粒子的空气仅能穿过旁路环进入各收敛段的气道。在本发明的一种形式中，所述存储部分还包括存储出口，吸入粒子能通过存储出口离开存储部分进入进料管。在本发明的另一形式中，第三粉末容器穿刺元件突入进料管，而第三粉末容器穿刺元件的刀片或刺穿元件在存储部分上面停止，从而能操作第三粉末容器穿刺元件以刺穿存储部分形成存储出口。
本发明的另一方面包括用分配装置分配吸入粒子的方法，所述分配装置包括进料板和气溶胶引擎，气溶胶引擎如上所述，进料板包括进料管和含旁路环的锥形元件，气溶胶引擎偶联进料板，从而吸入粒子仅能从含吸入粒子的存储部分穿过进料管进入各收敛段的气道且无吸入粒子的空气仅能穿过旁路环进入各收敛段的气道，所述方法包括步骤：i)在进料板上偶联存储部分；ii)操作存储部分以引起吸入粒子通过进料管从存储部分移动进入各收敛段的气道，同时允许无吸入粒子的空气通过旁路环进入各收敛段的气道；和iii)经各发散段的出气口分配吸入粒子，这是由依序通过气道经各收敛段、喉部和各发散段实现的。
泡罩轨道
在一个实施方式中，本发明包括含药筒30的吸入器装置，再次参考图3，提供泡罩抽空组件206，其包含用于从泡罩42取出或抽空吸入粉末的结构元件。在一些实施方式中，泡罩抽空组件206包括位于药筒30内的穿刺和收缩机制60。此泡罩抽空组件206适合促进从泡罩条40的靶泡罩42取出药物并向吸入器装置10的外部传送药物。
泡罩轨道44放置于含药筒30的壳内，且泡罩轨道44适合连续引导泡罩条40的各泡罩到泡罩抽空组件206并在泡罩条使用之前、期间和之后保存泡罩条40。进一步提供推进机制220，该机制具有索引轮46作为其一个元件，所述推进机制适合在每次推进机制啮合以推进泡罩条40时，使泡罩条40前进预定距离，推进机制220由装置10的使用者驱动。
在一些实施方式中，推进机制220的自动性在于其由使用者手动打开帽300(示于图9)时所储能量提供动力，帽300通常覆盖吹口70。类似地，在本发明实施方式中，泡罩抽空组件206的自动性在于其由使用者手动打开帽300时所储能量提供动力。所述系统用于提供吸入器10的“打开-吸入-关闭”功能。短语“打开-吸入-关闭”指这些是使用者获得所需剂量并使装置就下一应用做好准备所需的所有动作。因此，打开帽300提供所有能量给多个系统和子系统，使用者的吸入提供阈值或触发以驱动给药和推进泡罩条所需的系统。关闭帽300使装置恢复到就绪状态，因而其可用于下一应用。
泡罩抽空组件206包括组件、元件或手段以打开泡罩42、雾化和传送其内容物到吹口70，其在本发明实施方式中包括泡罩穿刺元件52，以及其相关平移机制，而靶泡罩(即待取出吸入粉末的泡罩)位于泡罩抽空组件206中。
在一些实施方式中，泡罩轨道44包括具有第一半径的初级线圈结构，具有第二半径、第三半径和第五半径的二级线圈结构，具有第二半径、第四半径和第五半径的三级线圈结构。
在本发明的一些实施方式中，吸入器装置包括壳；至少部分置于壳内的泡罩抽空组件，该泡罩抽空组件适合促进从泡罩条的靶泡罩取出药物并向吸入器装置的外部传送药物，其中泡罩抽空组件包括适合打开泡罩条中靶泡罩的打开元件，而靶泡罩位于泡罩抽空组件中；分配元件，适合引导取出的药物趋向吸入器装置的外部，置于壳内的泡罩轨道，该泡罩轨道适合连续引导泡罩条的各泡罩到泡罩抽空组件并在泡罩条使用之前、期间和之后保存泡罩条，其中泡罩轨道包括含第一半径的初级线圈结构，含第二半径、第三半径和第五半径的二级线圈结构，含第二半径、第四半径和第五半径的三级线圈结构；置于壳内的推进机制，所述推进机制适合在每次推进机制啮合时，使泡罩条前进预定距离；啮合元件，适合啮合推进机制以推进泡罩条，啮合元件可由使用者操作。
在本发明的实施方式中，所述泡罩抽空组件、打开元件和推进机制都由使用者驱动，且依赖于使用者初始驱动后装置中存储的能量，例如通过使用者打开帽300或装置10的覆盖部分。然而，将可由使用者驱动其释放的其它储能形式替代或另外提供给装置10是在本发明范围内。这种其它储能形式可在装置10内包括独立的供能装置，如电池，或能量收集工具如光电池等。
在本发明的一些实施方式中，吸入器装置包括壳；至少部分置于壳内的泡罩抽空组件，该泡罩抽空组件适合促进从泡罩条的靶泡罩取出药物并向吸入器装置的外部传送药物；泡罩推进机制，置于壳内并适合推进泡罩条从初始位置到最终位置，在初始位置处泡罩条前沿位于初级线圈内，在最终位置处泡罩条前沿位于二级线圈内，其中当泡罩条从初始位置推进到最终位置时，至少泡罩条前沿沿着初级线圈穿过泡罩条后缘起始位置。
在本发明的一些实施方式中，吸入器装置包括泡罩轨道通路和泡罩推进机制，配置用于对泡罩条40穿行其中的移动提供基本一致的阻力。
在本发明的一些实施方式中，吸入器装置包括泡罩轨道通路和泡罩推进机制，配置成向使用者提供对操作啮合元件的大致等量阻力，而无论泡罩条的哪个泡罩放置为靶泡罩。
在本发明的一些实施方式中，吸入器装置包括泡罩轨道通路和泡罩推进机制，其中对操作啮合元件以推进泡罩条通过第一泡罩的阻力量大致等于操作啮合元件以推进泡罩条通过最终泡罩的阻力量。
泡罩轨道系统的结构、排列和配置更充分描述于2014年9月25日提交的同为在审的美国专利申请公开us2015-0090262，并赋予本发明的同一受让人。
呼吸致动型机制
吸入器装置的实施方式包括自动泡罩打开机制75以当患者吸入时自动打开泡罩。在一个实施方式中，所述自动泡罩打开机制包括使用来自患者输入能量的手段(如通过打开吸入器的帽)以将弹簧加载机制供能并闭锁。当机制检测患者吸入时，释放闭锁器。开锁时，来自弹簧的能量用于刺穿泡罩，也用于装备(arm)独立机制以随着帽关闭而将泡罩条索引到下一剂量。此自动泡罩打开机制75偶联本文所述呼吸致动型触发机制268。
在本发明的实施方式中，所述呼吸致动型触发机制包括以下主要组件：
呼吸检测翻板，顺时针偏置弹簧
连接臂，逆时针偏置弹簧
致动臂，向上偏置弹簧
引动轮系支持臂，顺时针偏置弹簧
引动轮系支持臂
枢转齿条，附于主弹簧
主弹簧
外壳或壳；和
气箱
在本发明的实施方式中，所述系统组件的结构和功能如下。参考图8-10，吸入器装置10的患者/使用者最初打开覆盖吹口70的帽300。引动轮系301与帽300机械啮合并随之旋转。随着帽打开，引动轮系301导入旋转运动到引动轮系302，这驱动枢转齿条304向上，即趋向使用者的方向。枢转齿条304上的枢轴306在导杆308中垂直行进，该导杆适当位于吸入器机身20内。主弹簧312从而延伸，其向枢转齿条304施用反作用力或下向力，这也产生扭矩，作用于尝试逆时针旋转枢转齿条(箭头a的方向，如图11所示)。此扭矩受阻于枢转齿条304上的单一较厚或抬升(相较齿条304的最小尺寸)齿314，齿条304倚靠位于药筒20内的导肋(guiderib)309a和309b(见图8)。
图9a-9d显示当齿314清扫导肋309a顶部时，枢转齿条304垂直移动的完整范围。在该点，枢转齿条绕轴306自由逆时针旋转(趋向致动器臂)，这使枢转齿条脱离引动齿轮302。一旦脱离，帽300和引动齿轮302对机制不再有任何进一步影响，直至能量释放(完成泡罩穿刺和粉末雾化)和帽关闭。
一旦枢转齿条上的齿314清扫导肋309a，枢转齿条逆时针旋转(见图9b)且挂钩320被连接臂324上的横档322捕获。连接臂324上的所得扭矩受阻于连接臂324边缘，连接臂324毗连呼吸检测翻板328的轴326(见图9c)，形成止动器327。连接臂324设计和配置成其几何结构使得来自主弹簧312的较大下向力几乎与挂钩320和横档322一致，并因而就枢轴329而言对连接臂324构成小力臂(d2)，产生相对小的扭矩。从连接臂轴到边缘的长度(d1)产生更长的力臂，这尽可能减少呼吸检测翻板轴326处的接触力。另外，可以有逆时针偏置连接臂的弹簧(未显示)，这进一步降低呼吸检测翻板轴326处的接触力。接口的接触力越低，响应患者吸气努力而使呼吸检测翻板旋转所需的能量越少。在一些实施方式中，使呼吸检测翻板旋转所需的力由d1/d2调整。
特定参考图8和9，随着患者,旁路或辅助空气流经旁路进气孔并进入气箱330，所述进气孔放置在药筒30顶部附近。气箱330是偶联吹口70毗邻其一侧的集气室，且另一面约束呼吸检测翻板328，从而所有进入吹口70的空气必须经过翻板328并通过气箱330。翻板328通常在关闭时密封气箱330，防止气流经过。患者吸入引起翻板328向下旋转，在约30度翻板旋转(或移动)后，翻板遇到气箱内的旁路，这产生未密封的配置并允许气流来自旁路进气口，经过气箱并离开吹口70。
再次参考图9a-9d，吸入气流给予的能量使呼吸检测翻板328以图9看来逆时针方向旋转，这允许连接臂324的顶端330清扫呼吸检测翻板328轴的止动器327。连接臂324不再能抗主弹簧312施用于枢转齿条304的力，连接臂顺时针旋转并释放枢转齿条。一旦释放，枢转齿条上的挂钩320捕获致动器臂56上的横档332并向下拉致动器臂。致动器臂56的向下运动驱动泡罩穿刺机制60(示于图2和4)，装备索引机制，如图3和9-10所见。索引机制由棘轮组成，棘轮啮合索引轮46上的凹口并用于正确递增泡罩推进。此索引机制更充分描述于上述美国专利申请公开us2015-0090262。联锁拉环432用于防止药筒30在机制复位和泡罩推进到下一剂量前从机身20中移出。
剂量递送后但帽300仍打开时，枢转齿条304的向下运动由机身20上的标杆350终止。在此点，能量维持于主弹簧310，此能量目前赋予枢转齿条304顺时针(从图9角度看)扭矩，使用标杆350作为支点。此扭矩作用于促进枢转齿条向后啮合引动齿轮，但这被枢转齿条轴承上的较厚/抬升齿314防止，枢转齿条倚靠引动齿轮302上的凸缘352。凸缘仅在位置354中断，这对应于帽完全关闭时的齿轮位置。因此，枢转齿条不能重啮合引动齿轮系，直至帽完全关闭。
致动器臂56具有横档355，其保持致动器臂向下，直至枢转齿条304重啮合引动齿轮系301。这确保引动齿轮302在正确位置重啮合枢转齿条304。
一旦帽完全关闭，所述机制回到图9d所示状态。因此，主弹簧中的剩余能量用于复位机制(包括机械实施方式中的旗，其用于标示正确给药)，所述装置准备就绪用于下一剂量。
呼吸致动型触发机制268的另一特征检测药筒是否存在，且若药筒不存在则使自动泡罩打开机制75失效。引动齿轮系支持臂356具有挂钩357，其啮合药筒30上的锁定闭锁器(lockoutlatch)428(示于图10)以在操作期间固定主要齿轮系支持臂。如果药筒30不存在，臂自由逆时针旋转，这防止引动齿轮302啮合枢转齿条304。如果药筒中没有剂量留下，此特征也用于使机制失效。一旦安装新药筒，引动齿轮系支持臂356上的偏置弹簧(未显示)用于使挂钩重啮合药筒30上的互补挂钩，从而固定引动齿轮系301且允许其啮合枢转齿条304。
作为此组件设计和构建的结果，总体机制允许简单和相对易懂(foolproof)的使用场景并提供“打开-吸入-关闭”用户体验。
枢转齿条304是使驱动元件(帽和引动齿轮系)与弹簧驱动机制偶联、分开和复位的有效方式。这也允许储能联合另一用户步骤(即帽打开)以简化使用。
引动齿轮系支持臂356具有如下特征：如果药筒30中没有剂量剩余或如果药筒不存在，短暂和可逆地使自动打开机制266失效。这有助于尽可能减少用户误差，如本文所述。
连接臂324可具有相关偏置弹簧(未显示)来施加下向力(如从图9角度看)并提供额外机械优势给闭锁子系统，从而打开呼吸检测翻板的能量尽可能小，尽管闭锁的力大于开锁力。这导致操作装置的呼吸阈值比现有技术的呼吸致动型装置低许多。在本发明的实施方式中，足以触发呼吸致动型机制268、导致驱动自动打开机制266的压降小于约2kpa，或小于约1.5kpa或小于约1kpa。
自动打开泡罩机制75和呼吸致动型触发机制268都与监测装置操作的电子件相容，允许通过指示灯给予用户额外反馈。提供额外反馈的能力可帮助尽可能减少用户误差。
剂量计数器
在本发明的吸入器实施方式中，参考图10，提供剂量计数器400并位于药筒30，其中剂量计数数值通过耐用单元20的开口402可见。当药筒30为空时，剂量计数器400必须将该情况传递给耐用单元。这允许装置10使自动泡罩打开机制266失效，直至插入新药筒。在本发明的实施方式中，所述失效作用于主要齿轮系301，以防止其供给枢转齿条304能量。在本发明的实施方式中，所述剂量计数机制400是改良的槽轮机构(genevadrive)。
在传统的槽轮机构中，驱动器或索引轮46的完整旋转诱发被驱动轮406突然部分旋转。如图所示，驱动轮上的栓408啮合被驱动轮411上的狭槽410，引起驱动被轮旋转90度，随后停止，直至栓408再次环绕并啮合下一栓410。旋转和停止的量能通过调整几何结构来调节。
在一个实施方式中，本发明的剂量计数器400包括含驱动轮(有时称为索引轮)46的槽轮机构，其与泡罩条40机械交互。驱动轮的完整旋转使泡罩条推进10个剂量。剂量计数器是两位数显示器。在本发明的实施方式中，个位数字在含初级计数器411的被驱动轮上，计数器411直接连接驱动轮46。第十剂量后，驱动轮46上的栓408使二级轮(槽轮(genevawheel))406转动90度。十位数字在二级计数器轮413上，413机械连接二级轮406。
为在药筒30达到泡罩条40末端时实现锁定，计槽轮机构供有数器读到“00”时的特别状态。此特别状态包括驱动轮上的辅助斜坡416，其啮合对应于二级计数器轮413上十位数“0”的二级轮406凸角。
在本发明的实施方式中，所述主要组件因而包括：
十位数计数器(旋转连接槽轮，但沿着其旋转轴自由缩叠)
个位数计数器(旋转连接索引轮)
槽轮(被驱动轮)
锁定闭锁器；和
索引轮(驱动轮)
再次参考图10，显示本发明剂量计数机制400的一个实施方式的部件分解图。索引轮46有10个肋部418以啮合泡罩条的泡罩桶42。驱动栓412和辅助斜坡416啮合槽轮，所述槽轮具有第一凸角420，其高度不同于其它3个凸角422。因此，第一凸角420低于其它3个凸角422。当槽轮406旋转到将第一凸角420朝向索引轮中心放置时，斜坡416会最终接触第一凸角420并将槽轮向外推。槽轮406的轴端424通常啮合锁定闭锁器428的弓形表面426，防止锁定闭锁器428在其轴上旋转。锁定闭锁器428通常偏置以啮合标杆424。一旦槽轮被斜坡416向外推，锁定闭锁器428随后自由旋转(如图10c箭头所示)，使引动齿轮系301失效，从而防止能量加载到主弹簧312。
图10b显示就在剂量数临从10变到09之前的剂量计数器400。此图中，可见随着索引轮46从剂量数10旋转到剂量数09，栓412即将啮合槽轮406。槽轮的较低第一凸角420目前位置朝向索引轮46中心，从而槽轮标杆424保持接触锁定闭锁器428的弓形表面426。所述机制在索引轮46后面9/10的旋转保持该状态。
图10c显示剂量数刚从01变到00之后的剂量计数器400。此图中，显示的斜坡416刚推至槽轮较低凸角420下。标杆424因而与闭锁器的弓形表面426解啮合，从而闭锁定锁器428不再被限制而不能绕其轴旋转。因此，锁定闭锁器可旋转，这使引动齿轮系301失效，意味着引动齿轮不能啮合枢转齿条并防止能量加载。
锁定闭锁器428上的挂钩用于保持引动齿轮系301啮合吸入器装置10的机身20。如果锁定闭锁器428自由旋转，引动齿轮系301不能啮合且机制失效，直至插入新药筒。如所讨论，当引动机制失效时，也使储能机制失效并防止进一步的泡罩穿刺。
本文所述的本发明实施方式涵盖装置架构的一些相互关联元件。在本发明的实施方式中，多个系统、子系统和元件的结构配置及架构提供简单且相对易懂的用户体验。这进而减少给药误差的潜在重点源，例如无法实际吸入药物，无法定期给药等。
优势在于，在本发明的实施方式中，剂量计数机制400在可替换药筒30上，但能传送状态给耐用单元或机身20。这能形成剂量计数器400的有益能力，当药筒30为空时使整个装置失效。有益地，在本发明的实施方式中，没有药筒30的情况下，剂量计数机制400不允许装置引动。这防止发生用户可能认为他或她正在接受剂量但事实上却没有剂量可用的错误。
电子件
在一些实施方式中，所述吸入器装置可任选使用电子电路以感应自动泡罩打开机制75的状态并通过吹口70检测患者呼吸。在本发明的实施方式中，此电路仅用于监控装置10操作，而不控制药物递送的任何方面。然而，在本发明的实施方式中，所述电子电路可以一定方式实施以控制或协助控制装置和/或药物递送的某些方面。此外，装置10设计成对电子系统有机械冗余，从而有听觉和/或触觉用户反馈，例如咔哒声以表明剂量已接受。在本发明的实施方式中，所述咔哒声由释放弹簧能量和驱动穿刺机制的闭锁器的声音来提供。
参考图11的示范性电路图，提供电子件与呼吸致动型触发机制之间的接口，包括压力、流动或检测吸入的其它可应用传感器，第一和第二开关以检测何时帽完全关闭及何时充分打开，第三开关以检测何时弹簧能量存储在机制中供呼吸致动型剂量获取机制使用。电路和软件用于实现响应这些机电式输入而打开3个led之一的逻辑。例如，若帽充分打开且弹簧能量适当保存于机制中，则认为装置可以使用，蓝色led发光。如果压力传感器指示呼吸发生和释放弹簧能量，则装置知道剂量被递送且绿色led发光。主电路板有一个开关用于检测何时帽打开，且另一个开关用于检测何时闭锁弹簧能量。帽打开开关使电子件开启。一旦电子件开启，如果开关检测到弹簧能量被闭锁，则装置准备就绪用于患者吸入。蓝色led发光以表明装置就绪。
在本发明的实施方式中，所述患者吸气，自主吸气努力用于驱动呼吸致动型触发机制，释放弹簧储能以驱动杠杆，导致泡罩被刺穿。此杠杆也用于装备泡罩索引机制。
在本发明的实施方式中，当弹簧能量释放时，电子件会检测到闭锁器开关状态的变化。压力传感器能检测闭锁器释放时患者是否在吸入。如果这样，所述装置被正确操作且绿色led发光以表明剂量递送。在此点，该装置可使用短程无线协议如蓝牙，以传送关于剂量的数据给中心。
装备索引机制后，关闭帽会驱动索引齿轮系以驱动泡罩到下一剂量。索引齿轮系将帽300的移动传递给剂量计数器。剂量计数器会随着泡罩推进而递减(即从31减少到0)。帽完全关闭时，弹簧中的剩余能量用于复位机制到其初始状态，所述装置随后准备就绪用于下一剂量。
在本发明的实施方式中，开关如微型快动开关或微开关安装在空余处并与帽300机械交互。开关检测何时帽完全关闭。一旦关闭，电子件关掉且所有led关闭。电子件维持睡眠模式，直至帽再次打开。
在本发明的实施方式中，如果软件确定有使用错误，琥珀色led发光。这可能归因于使用错误(例如，没有努力吸入到足以触发bam)、机械错误(例如，装置坠落和bam失灵)等。
在全机械和机械加电子的装置实施方式中，都提供元件来检测装置不具有药筒或有空药筒的状态。装置检测到没有药筒或空药筒时，如上文所述的装置机械特征可防止装置启动。在提供监测电子件的实施方式中，led发光以提供此状态的额外用户反馈。
一些形式中，用户对错误状态警告的反应是用户被引导检查是否有剂量剩余，随后完全关闭帽并再次打开其。如果错误持续，装置可能需要替换。
本发明实施方式提供所述装置与远程计算装置(中心、服务器、智能手机、平板电脑)之间的连通。连通可如本领域已知通过无线标准和协议完成，如蓝牙、ble等，或可通过电感耦合基站或通过线缆接头。在本发明的实施方式中，跟踪并下载使用。在本发明的实施方式中，用户反馈可通过下载和随后上传来额外或替代提供，或经替代装置如智能手机独立提供。
就如药筒能由多种不同吸入器机身驱动，有多种能获取输入的和/或在合适时间照亮led的开关的电路板设计，所述输入来自可用传感器如压力传感器。由于特定电子元件的可用性可能变化，此模块化允许用合适替代物置换这些组件，而不影响装置的气溶胶递送或患者的用户体验。
在本发明的实施方式中，所述电子件监控装置的状态，如装置准备度、剂量可用等，但就剂量递送而言不需要。在本发明的实施方式中，作为电子件的补充或替代，或如果某一事件导致一个重要的电子元件失效或故障，机械组件可用于提供用户反馈，如正确给药。这种机械组件能包括可视指示器如旗，可听指示器如咔哒声或易区分的声音等。
图12代表与本发明实施方式一致的示范性软件状态图，显示软件会如何响应来自传感器和开关的多种输入。该图示范多种状态协议和因而的可视指示器。
图13的装置状态图显示随着某用户发起和装置起始的行为及动作的发生，装置10中多种组件随着时间的状态，包括：装置失活，帽打开120°，患者吸入，帽闭合开始和帽完全关闭。
吸入器使用/人因工程学
在本发明的实施方式中，一些人因特征被纳入吸入器10。由此，吸入器10包括简化可用性特征和使用说明是重要的。在两个相关用户群中进行人因研究-慢性阻塞性肺病(copd)和哮喘患者及及其治疗保健医生，将发现纳入本发明吸入器的设计以产生如下装置：直观、对正确使用提供听觉和视觉反馈给患者，且容许正常患者行为的差异。
此设计过程的功能优势包括三步使用方法：打开-吸入-关闭的优势，其将典型人类行为纳入考虑并消除浪费剂量的可能。通过尽可能减少给药步骤，使用错误的可能性如下降低：排除准备和插入胶囊或加载剂量的任何步骤(如按下按钮、扭转装置)。发现本发明的吸入器使剂量准备误差最小化。在本发明的实施方式中，剂量准备误差小于3％或小于2％或小于1％。
药物/装置组合产品的关键设计方面是在装置设计内建立可用性，从而使患者犯错的可能性最小化。装置依从性(adherence)的挑战可能与准备待吸入剂量的错误(即剂量准备误差)和吸入事件本身错误(即剂量吸入差错)相关。这一人因设计的固有部分是一组独特可用性特征。因此，本发明的吸入器提供最简单和最方便的给药方案，可能的步骤最少(即‘打开-吸入-关闭’)。呼吸致动型泡罩获取机制(bam)在预定压降下吸入时刺穿泡罩，如超过约1.5kpa时。这消除了泡罩穿刺与帽打开同时发生时吸入器中发生浪费剂量的可能性。bam也尽可能减少在剂量准备与剂量吸入(如患者呼气到装置内)之间可能发生的时间偏差的影响。总体上，本发明吸入器的特征、系统、方面和实施方式有助于改善患者依从性，其能本身引起改善的结果，即在给定疾病和病症方面更有效的疗法。
再次参考图11和12，另外，对患者正确使用装置的感官反馈：发光二极管(led)提供包括以下的反馈：备用就绪(蓝色)，剂量完成(绿色)和出错状态(琥珀色)。听觉反馈指示吸入器正确操作，因为有呼吸致动型触发机制引发的可辨别咔哒声。本发明的实施方式在没有剂量可用时提供清晰反馈。例如，当剂量计数器读到‘00’时，琥珀色led发光，帽更易打开，这归因于药筒中没有剂量剩余时阻力更少。如果药筒不存在或药筒未正确插入耐用机身，琥珀色led发光。
在本发明的一些实施方式中，且特定是与本文所述pulmospherestm工程粒子制剂联用时，药物的独特制剂减少与用dpi的吸入策略常规相关的某些错误。
在本发明的实施方式中，所述药物/装置特征允许不要求大体积吸入。
在本发明的实施方式中，所述药物/装置组合的空气动力学特性防止显著粒子呼出，即使没有屏气。
在本发明的实施方式中，不存在吸入器的流速依赖性。呼吸致动型触发机制设计成在约1.5kpa触发且整个吸入事件在约0.5l内完成，在从儿科轻度哮喘患者到重度copd老年患者的广泛患者范围中确保药物递送。
吸入药物的简单过程协助简化使用说明，其允许患者清楚理解所述吸入器的独特设计及可用性特征。
开展两种形成性评价，一种采用哮喘/copd患者和代表性用户，另一种采用医疗保健业者。评价的发现表明：打开-吸入-关闭概念易于理解；可视指示器如led直观且用户能遵循书面说明来解决错误警告标志情况；用户/患者培训要求最小；医疗保健业者和临床医生确认本发明吸入器特征适合患者使用且其设计有利于方便教授患者如何使用。
联合适当的吸气用药物制剂，吸入器10减少与剂量吸入相关的错误。用哮喘和copd患者进行的呼吸研究表明，约97％患者能够实现触发呼吸致动型释放机制所需的1.5kpa压降，从而引发全级联的自动机械操作，以及达到至少约0.5l的吸入体积用于有效剂量递送。联用含多孔小粒子(如pulmospheretm工程粒子)的制剂，如描述于例如美国6565885,7306787,8168223；7442388和8709484，吸入器10提供高的总肺部沉积(约名义剂量的70％或更多)，且独立于约1.0kpa之上的患者吸气流速分布。有力的吸入不是用吸入器10有效递送药物的先决条件。呼吸致动型触发机制也可消除缓慢斜坡速率到峰值吸气流速对药物递送的影响。吸入器10实施方式的设计和配置产生的高肺部递送效率减少与口咽过滤颗粒相关的误差。已发现粉末(如包括吸入粒子)在吸入体积的最初0.2l内从吸入器10中团式(asabolus)清空。这确保吸入前的呼气不是实现有效药物递送的关键步骤。此外，多孔颗粒的空气动力学粒度分布确保屏气对降低粒子呼出的可能性不重要。这些设计特征简化患者使用说明书，从而减少许多与正常患者行为相关的潜在误差，以及增加对说明书的理解。
尽管以基于泡罩的吸入器形式描述，结合泡罩以外的容器使用系统、组件和子系统在本发明范围内。本发明实施方式或其组件可与含胶囊的药物联用，例如胶囊可连接或系在一起形成连续或不连续环。系统、子系统和组件可以在不同形式的基于泡罩的或基于胶囊的吸入器中适当使用。
实施例
实施例1
下表1中气溶胶性能的实验数据显示装置对粉末密度不敏感，采用在振实密度方面有显著差异的2个不同批次的pulmospheretm药物粉末。epm＝发射粉末质量，和sd＝标准偏差
表1
图14显示pulmospheretm工程粒子制剂在3个不同压降下的发射质量(其中epm＝发射粉末质量)，使用本发明实施方式所述装置。这3个数据组类似的事实显示，装置具有良好流速独立性。
实施例2
流速对工程喷雾干燥粉末的气溶胶性能的影响通过测量递送剂量(dd)和总‘肺’剂量(tld)评估，所述粉末用本发明实施方式所述吸入器(内部编码为“aspire”吸入器)递送。dd通过离开装置后在滤器上收集的粉末质量来测量。tld通过在解剖喉模型(alberta理想喉)中避开沉积的粉末质量测得。
在不同压降下用aspire吸入器递送的工程喷雾干燥粉末的递送剂量(dd)和总肺剂量(tld)。数据示于表2，分别作为dd和tld的10个和5个重复的均值及标准偏差(在括号内显示)。
定义度量(weers和clark-《吸气流速对用干粉吸入器递送药物到肺的影响》(theimpactofinspiratoryflowrateondrugdeliverytothelungswithdrypowderinhalers).pharm.res.2016,1-22.)用于定量流速依赖性程度，称为q指数。q指数计算自tld相比吸入器压降(δp)图的线性回归。其代表1.0kpa与6.0kpa压降之间的tld差异百分比，通过2个tld值中更高的一个进行标准化。
此压降范围涵盖用干粉吸入器时大部分患者能达到的部分。q指数符号指示tld是否随着δp增加(正)或随着δp减小(负)。出于排序目的，使用q指数的绝对值|q指数|。低流速依赖性定义为具有小于15％的|q指数|，中等流速依赖性定义为具有15％-40％的|q指数|，高流速依赖性定义为具有大于40％的|q指数|。
基于表2的数据，用多孔工程粒子的aspire吸入器的q指数是+7％。因此，此干粉吸入器和工程粉末的组合显示低流速依赖性。表2提供广泛多种装置/粉末组合的q指数值(用alberta理想喉评价)，如weers和clark所报道。应注意，用多孔工程粒子的aspire吸入器的q指数绝对值低于任意广泛多种采用不同配制方法的粉末的干粉吸入器。
表3.比较aspire的q指数值与报道的使用一系列干粉吸入器的市场产品的值，如weers和clark所报道。条目按|q指数|升序列出。simoon是诺华(novartis)专有的单剂量dpi(未上市)。
图15是理想化示意方框图，显示吸入器的某些系统和子系统的关系及布置。此图中，第一方块依序阐明3个简单患者操作：打开帽、吸入、关闭帽。第二方块是如何操作电子件监控的范例。第三和第四方块阐明多个系统和子系统的功能关系以及它们对于机身20和药筒30的相对实施位置。然而，应理解这些是说明性的，而非限制；因此，在本发明的一些实施方式中，描述为与机身20相关的一些系统可包括药筒30上的元件，描述为与药筒30相关的一些系统可包括机身20上的元件。另外，在实施方式中，描述为模块的或独立的一些系统或子系统可包括更大或更复杂的系统。在实施方式中，描述为模块的或独立的一些系统或子系统可包括一元系统，例如，结构和功能可并入数目更少的系统或子系统。在本发明的实施方式中，一些系统或子系统可包括数目高于图中所示那些的系统或子系统。
充分描述本发明后，本领域普通技术人员应理解，本发明方法能用广泛和等同范围的条件、制剂和其它参数完成，而不偏离本发明或其任何实施方式的范围。例如，大部分实施方式以如下形式描述：具有耐用或机身部分以及可替换或药筒部分作为独立元件，本领域技术人员应理解这些能以一元方式制备。
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