本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含有依折麦布和辛伐他汀的分散片及其制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病是危害人类(特别是中老年人)健康最常见、最严重的疾病之一。高血脂所导致的动脉粥样硬化，并进一步引起的高血压、冠心病等心脑血管疾病成为导致死亡的主要原因。调脂药可降低这些疾病的发生率和死亡率，对心血管疾病的防治产生积极作用。
依折麦布(Ezetimibe)化学名称为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮)，它是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它使胆固醇向肝脏的释放减少，从而使得胆脏胆固醇储存减少，导致肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体合成增加，加速LDL代谢，使血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低，从而起到治疗的效果。依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54％，可使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低18％左右。
辛伐他汀(Simvastatin)化学名称为2-二甲基丁酸-8-[(4R，6R)-6-2-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8a-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮]酯)，它是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。辛伐他汀可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和三酰甘油(TG)，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。该药疗效高，副作用小，已成为全球最常用的一类降血脂药。
为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，改善患者的生活质量，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径。具有代表性的是辛伐他汀和依折麦布联合用药。他汀类药物与依折麦布联合应用可分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳调脂效果，依折麦布不通过细胞色素P450酶系代谢，故对他汀类药物的药代动力学无显著影响；而他汀类药物较小剂量与依折麦布联合应用就可以达到令人满意的疗效且不会增加不良反应发生的风险；依折麦布能从一定程度上还弥补了他汀类药物的局限性。因此他汀类药物联合依折麦布，可以帮助更多的高危/极高危患者血脂达标。
但是依折麦布和辛伐他汀均属于低溶解性、高渗透性的药物，其溶出速度慢限制了药物在体内的充分吸收和利用。目前含有依折麦布和辛伐他汀的药物为普通片剂和胶囊剂，两者速溶效果差，且不适合吞服困难患者使用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含有依折麦布和辛伐他汀的分散片及其制备方法。本发明提供的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片具有溶出度高的优势。
本发明提供了一种含有依折麦布和辛伐他汀的分散片，包括如下质量份的组分：
优选的，所述的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括如下质量份的组分：
优选的，所述填充剂为乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。
优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
优选的，所述增溶剂为十二烷基硫酸钠和泊罗沙姆中的至少一种。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种。
优选的，所述矫味剂为阿司帕坦、甘草甜素和香精中的至少一种
本发明还提供了一种上述技术方案所述的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将依折麦布、辛伐他汀、填充剂、崩解剂、增溶剂和55～65％处方量的润滑剂混合后，进行干法制粒，得到混合物颗粒；
(2)将所述混合物颗粒与矫味剂、剩余的润滑剂混合后压片，得到含有依折麦布和辛伐他汀的分散片。
优选的，所述依折麦布和辛伐他汀的粒径独立地为40～120μm。
优选的，所述混合颗粒的粒径≤20目。
本发明提供了一种含有依折麦布和辛伐他汀的分散片，包括如下质量份的组分：依折麦布5～10份，辛伐他汀5～40份，填充剂40～80份，崩解剂5～50份，增溶剂1～5份，润滑剂1～5份和矫味剂0.5～2份。本发明通过将依折麦布、辛伐他汀、填充剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂和矫味剂组合，并采用特定的配比，得到一种分散片，各组分共同作用，提高了依折麦布和辛伐他汀的溶出度。
实验结果表明，将本发明所提供的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片在pH值为4.5的磷酸盐缓冲溶液+0.2wt.％十二烷基苯磺酸钠(SDS)中测试依折麦布和辛伐他汀的溶出度，依折麦布和辛伐他汀主要集中于浸于溶出介质后5～15min的时间段内，在10min时，依折麦布和辛伐他汀的溶出度均可达到75％以上，并且两者的溶出速度接近，具有相似的溶出度曲线，有利于更好的发挥协同作用；此外，将本发明所提供的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片具有优异的稳定性，将其置于温度为40±2℃和湿度为75±5％的恒温恒湿相中放置6个月，测试分散片在溶出15min时的溶出度以及分散片的组成，结果表明放置6个月后，在溶出15min时的溶出度并未发生变化，产品的组成也未发生变化；并且，本发明所提供的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片可放入水中迅速分散后送服，携带使用方便，尤其方便老人、儿童和吞服困难患者使用。
具体实施方式
本发明提供了一种含有依折麦布和辛伐他汀的分散片，包括如下质量份的组分：
在本发明中，以质量份计，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括依折麦布5～10份，优选为7～9份。
在本发明中，以依折麦布的重量份为5～10份为基准，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括辛伐他汀5～40份，优选为15～30份，更优选为20～25份。
在本发明中，以依折麦布的重量份为5～10份为基准，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括填充剂40～80份，优选为55～70份，更优选为60～65份。
在本发明中，所述填充剂优选为乳糖、山梨醇、甘露醇、蔗糖、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的至少一种。
在本发明中，以依折麦布的重量份为5～10份为基准，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括崩解剂5～50份，优选为15～35份，更优选为20～25份。
在本发明中，所述崩解剂优选为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
在本发明中，以依折麦布的重量份为5～10份为基准，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括增溶剂1～5份，更优选为2～3份。
在本发明中，所述增溶剂优选为十二烷基硫酸钠和泊罗沙姆中的至少一种。
在本发明中，以依折麦布的重量份为5～10份为基准，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括润滑剂1～5份，优选为2～4份。在本发明中，所述润滑剂有利于提高物料的流动性，使物料混合更均匀。
在本发明中，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的至少一种。
在本发明中，以依折麦布的重量份为5～10份为基准，所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片包括矫味剂0.5～2份，优选为1～1.5份。
在本发明中，所述矫味剂优选为阿司帕坦、甘草甜素和香精中的至少一种。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的含有依折麦布和辛伐他汀的分散片的制备方法，包括如下步骤：
(1)将依折麦布、辛伐他汀、填充剂、崩解剂、增溶剂和55～65％处方量的润滑剂混合后，经干法制粒，得到混合物颗粒；
(2)将所述混合物颗粒与矫味剂、剩余的润滑剂混合后，经压片，得到含有依折麦布和辛伐他汀的分散片。
本发明将依折麦布、辛伐他汀、填充剂、崩解剂、增溶剂和55～65％处方量的润滑剂混合后，经干法制粒，得到混合物颗粒。
在本发明中，所述依折麦布和辛伐他汀的粒径优选独立地为40～120μm。当所述依折麦布和辛伐他汀的粒径不在上述范围内时，优选将所述依折麦布和辛伐他汀微粉化后再使用；本发明对所述微粉化的方式没有特殊限定，能够得到所需粒径的依折麦布和辛伐他汀即可。在本发明中，上述粒径的依折麦布和辛伐他汀有利于溶出。
在本发明中，所述填充剂、崩解剂、增溶剂和矫味剂的粒径独立地优选≤80目；所述润滑剂的粒径优选≤40目。
本发明对所述含有依折麦布和辛伐他汀的分散片的制备方法中的混合方式没有特殊限定，能够将物料混合均匀即可；在本发明实施例中，所述混合优选为在高速混合制粒机混合。
在本发明实施例中，所述依折麦布、辛伐他汀、填充剂、崩解剂、增溶剂和55～65％处方量的润滑剂的混合速度优选为35～45r/min，更优选为40r/min；所述混合的时间优选为13～18min，更优选为15min。
在本发明中，所述混合颗粒的粒径优选≤20目。在本发明中，上述粒径的混合颗粒可提高物料的流动性和可压性。
本发明对所述干法制粒的具体工艺没有特殊限定，能够得到所需粒径的混合颗粒即可。在本发明中，所述干法制粒不需要加湿和干燥，节约了大量电能；且无需添加粘合剂，既节能又无污染；还可以提高产品的溶出度，有利于提高药物的生物利用度。
干法制粒完成后，本发明优选将所得颗粒过筛，得到混合物颗粒。
得到混合物颗粒后，本发明将所述混合物颗粒与矫味剂、剩余的润滑剂混合后，经压片，得到含有依折麦布和辛伐他汀的分散片。
在本发明实施例中，所述混合物颗粒与矫味剂、剩余的润滑剂的混合速率优选为25～30r/min，更优选为30r/min。
本发明对所述压片的形状没有特殊限定，可以为任意形状。
本发明对所述压片的具体参数没有特殊限定，本领域技术人员可以根据需要调节压片的参数。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将依折麦布和辛伐他汀分别微粉化为粒径为40～120μm的粉末，将乳糖、羧甲基淀粉钠、十二烷基苯磺酸钠和阿司帕坦过80目筛备用；将硬脂酸镁过40目筛备用；
(2)按质量份计，将依折麦布5份、辛伐他汀10份、乳糖55份、羧甲基淀粉钠30份、十二烷基苯磺酸钠2份和硬脂酸镁1.2份在高速混合制粒机中以40r/min的转速混合15min，然后将混合所得物料依次经干法制粒、过20目筛，得到混合物颗粒；
(3)将所述混合物颗粒与阿司帕坦0.5份、十二烷基苯磺酸钠0.8份在高速混合机以30r/min的速度混合10min后，经压片，得到含有依折麦布和辛伐他汀的分散片。
实施例2
(1)将依折麦布和辛伐他汀分别微粉化为粒径为40～120μm的粉末，将蔗糖、交联羧甲基纤维素钠、泊罗沙姆和橙味香精过80目筛备用；将硬脂酸镁过40目筛备用；
(2)按质量份计，将依折麦布10份、辛伐他汀30份、蔗糖60份、交联羧甲基纤维素钠35份、泊罗沙姆3份和硬脂酸镁2.4份在高速混合制粒机中以40r/min的转速混合15min，然后将混合所得物料依次经干法制粒、过20目筛，得到混合物颗粒；
(3)将所述混合物颗粒与橙味香精1份、硬脂酸镁1.6份在高速混合机以30r/min的速度混合10min后，经压片，得到含有依折麦布和辛伐他汀的分散片。
实施例3
(1)将依折麦布和辛伐他汀分别微粉化为粒径为40～120μm的粉末，将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、泊罗沙姆和阿司帕坦过80目筛备用；将滑石粉过40目筛备用；
(2)按质量份计，将依折麦布8份、辛伐他汀20份、微晶纤维素70份、羧甲基淀粉钠25份、泊罗沙姆3份和滑石粉1.2份在高速混合制粒机中以40r/min的转速混合15min，然后将混合所得物料依次经干法制粒、过20目筛，得到混合物颗粒；
(3)将所述混合物颗粒与阿司帕坦1份、滑石粉0.8份在高速混合机以30r/min的速度混合10min后，经压片，得到含有依折麦布和辛伐他汀的分散片。
将实施例1～3所得含有依折麦布和辛伐他汀的分散片与普通市售片剂在pH值为4.5的磷酸盐缓冲液+0.2％SDS(即缓冲溶液中含有质量浓度为0.2％的十二烷基硫酸钠)中进行溶出，测试不同溶出时间点的溶出度(即溶出量)，结果如表1所示。
表1 实施例1～3所得含有依折麦布和辛伐他汀的分散片与普通市售片剂的溶出度测试结果
由表1可知实施例1～3所得分散片的依折麦布和辛伐他汀的溶出主要集中于溶出时间为5-15min的时间段，在溶出时间为10min时，依折麦布和辛伐他汀的溶出度均可达75％以上，显著高于市售普通片剂，更有利于靶向吸收；并且依折麦布和辛伐他汀溶出速度接近，具有相似的溶出曲线能更好的发挥协同作用。
将实施例1～3所得含有依折麦布和辛伐他汀的分散片与普通市售片剂，置于温度为40±2℃、湿度为75±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月取样，检测指标为性状、分散均匀性、溶出度(15min)、有关物质(即杂质)、依折麦布及辛伐他汀含量，以测试产品的稳定性，结果如表2所示。其中分散均匀性，按照崩解时限检查法(中国药典2015年版四部通则0921)检查，不锈钢丝网的筛孔内径为710μm，水温为15～25℃；取供试品6片，在3分钟内全部崩解并通过筛网。
表2 实施例1～3所得含有依折麦布和辛伐他汀的分散片与普通市售片剂的稳定性测试结果
由表2的测试结果可知，实施例1～3所得分散片在温度为40±2℃和湿度为75±5％的恒温恒湿相中放置6个月，在溶出15min时的溶出度并未发生变化，产品的组成也未发生变化；而普通市售片剂的溶出度则随着放置时间的延长显著下降，说明实施例1～3所得分散片的稳定性优于普通市售片剂。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。