该发明涉及药物制剂领域，具体为一种甘磷酸胆碱的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
甘磷酸胆碱是一种精神刺激剂，可激活老年病人的中枢神经系统，其中含有胆碱和磷酸胆碱前体。它可以有效地作用于针对生物化学性病变的预防和治疗。它能够清晰地识别由器官退化引发的各种症状的病理因素，从而降低胆碱紧张度和改变神经粘膜的磷脂结构。与其它胆碱形式不同的是，甘磷酸胆碱在正常情况下能较容易进入血脑屏障。甘油基磷酰胆碱的化学结构和与其相关的化学物理特性，为保护脑组织完成正常的新陈代谢作用提供了充足的养料。药理试验和临床研究的结果都证实了，在针对由脑部退化引起的情绪和行为异常时，甘油基磷酰胆碱对认知功能和记忆功能有着不可比拟的强大干预能力。临床用于治疗10日内脑缺血发作(中风或短暂性脑缺血发作)，轻度至中度阿尔茨海默痴呆，以及多发性脑梗死性痴呆的患者。是保肝良药和治疗老年痴呆的处方药。
目前上市甘磷酸胆碱制剂中，主要还是以软胶囊、片剂为主，其崩解速度慢，不适用于有吞咽困难或特殊情况的病人服用，这些对于阿尔兹海默症患者实则是一个普遍问题，因为其多伴有吞咽困难或“假服药”的特点。为了方便患者，解决治疗中的实际问题，开发具有崩解速度快、药效发挥快等优点的口腔崩解片，能够有效提高患者顺应性，在口腔中即崩解以解决精神病人“假服药”问题，但还有一些问题没有解决，如口感不佳、长期放置后的溶出度下降明显带来的疗效降低、有关物质明显增加带来的安全性问题等。
采用硅化微晶纤维素作为甘磷酸胆碱口腔崩解片的主要填充剂之一，带来了一些顺滑细腻的口感，不仅解决了口腔崩解片存在颗粒感的问题，而且还让制剂的长期溶出度得到了改善，存在毒副作用危险的有关物质得到了降低。更让人惊喜的是，为了提高溶出稳定性和化学稳定性，采用经过改进的工艺生产出含硅化微晶纤维素的甘磷酸胆碱口腔崩解片，口感接受度更好，其长期放置后的溶出度变化更小，有关物质增加更少，既保证了疗效又提高了安全性。
技术实现要素：
为解决现有技术中仍然存在的一些关键问题，本发明提供了一种口感优良、具有更好的长期稳定性的甘磷酸胆碱口腔崩解片配方和制备工艺，所得产品的稳定性得到显著提高，长期放置后的药品有效性和安全性更有保障。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其中包含下述组分:作为活性成分的甘磷酸胆碱、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、填充剂、矫味剂和润滑剂;
其中所述的甘磷酸胆碱重量百分比为5-10%
其中所述的硅化微晶纤维素重量百分比为30-67%
其中所述的交联羧甲基纤维素钠重量百分比为3-5%
其中所述的二氧化硅重量百分比为0.8-1.5%
其中所述的填充剂重量百分比为14-62%
其中所述的矫味剂重量百分比为0.2-1.0%
其中所述的润滑剂重量百分比为0.5-1.5%
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其中填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉乳糖复合物、甘露醇淀粉复合物中的一种或几种，优选为甘露醇。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其中甜味剂选自阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜菊苷中的一种或几种，优选为三氯蔗糖。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山俞酸甘油酯中的一种或几种，优选为硬脂酸镁。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其制备方法步骤如下:
(1)取处方量甘磷酸胆碱、填充剂、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、矫味剂进行混合;
(2)取处方量的润滑剂加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。
本发明提供的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其优选的制备方法步骤如下：
1）取处方量甘磷酸胆碱与二氧化硅混合，过100-200目筛两次
2）取处方量填充剂、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、矫味剂加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中混合;
(3)取处方量的润滑剂加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。
本发明提供的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其优选的制备方法步骤如下:
(1)取处方量甘磷酸胆碱与二氧化硅混合，过100目-200目筛两次;
(2)取处方量填充剂、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、矫味剂加入至步骤
(3)取处方量的润滑剂加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，进一步地包含下述重量百分比的组分:
甘磷酸胆碱5-10%
甘露醇14-62%
硅化微晶纤维素30-67%
交联羧甲基纤维素钠3-5%
二氧化硅0.8-1.5%
三氯蔗糖0.2-1.0%
硬脂酸镁0.5-1.5%
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，进一步地包含下述重量百分比的组分:
甘磷酸胆碱5-10%
甘露醇38-50%
硅化微晶纤维素40-50%
交联羧甲基纤维素钠3-5%
二氧化硅0.8-1.5%
三氯蔗糖0.2%
硬脂酸镁0.5-0.7%
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其制备方法步骤如下:(1)取处方量甘磷酸胆碱、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖进行混合;（2）取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。
本发明提供的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其优选的制备方法步骤如下:
1）取处方量甘磷酸胆碱与二氧化硅混合，过100-200目筛两次
2）取处方量甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、矫味剂加入至步骤(1)所制得的混合颗粒中混合;
(3)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(2)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片，其进一步优选的制备方法步骤如下:(1)取处方量甘磷酸胆碱与二氧化硅混合，过100目-200目筛两次;(2)取处方量的硅化微晶纤维素加入步骤(1)所制得的颗粒中混合。(3)取处方量甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖加入至步骤(2)所制得的混合
(4)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(3)所制得的混合颗粒中，混合，压片即得。
本发明所述的甘磷酸胆碱口腔崩解片与现有技术相比，解决现有技术中甘磷酸胆碱口腔崩解片存在的口感不佳问题，使口感接受度更好，患者服药体验得到改善。
具体实施例
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
其中，下述具体实施例方式中的甘磷酸胆碱为同一批，并且对所有样品所涉及的指标测定方法如下：
本发明的崩解时限测定方法:参照《中国药典》2015年版四部通则0921测定。
本发明的脆碎度测定方法:取本品6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置脆碎度检查仪圆筒中，转动100次;取出，拣出断裂、龟裂及粉碎的片，同法除去粉末，精密称重，计算减失重量。
本发明的片重差异测定方法:取本品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重进行比较。
本发明的口感评价方法如下:选取6名无口腔炎症的健康志愿者，试验前用少量纯净水漱口。取药片1片放至舌上(无需用水，也不用咀嚼)对各处方进行口感评价。
注:口腔内崩解时间及口感评价方法为:试验前用少量纯净水漱口。取药片1片放至舌上(无需用水，也不用咀嚼)并开始计时，完成后每个志愿者对各处方的砂砾感(等级划分为:-无，+轻微，++明显，+++严重)、苦味进行口感评价(等级划分为:-无，+微苦，++中苦，+++极苦)。
制备方法：
(1)取处方量甘磷酸胆碱、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟;
2)取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。
实施例1
制备方法:(1)取处方量甘磷酸胆碱、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟;
（2）取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。
实施例2
(1)取处方量甘磷酸胆碱、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟;
（2）取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。
实施例3
对比实施例
(1)取处方量甘磷酸胆碱、甘露醇、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、三氯蔗糖于三维混合机中混合20分钟;
（2）取处方量的硬脂酸镁加入步骤(1)所制得的混合颗粒中，混合5分钟，压片即得。
按照上述对比例和实施例制备到的样品测试结果如下：