专利名称：二氮杂双环烯烃衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新的具有特优的钾通道开放活性的二氮杂双环烯烃化合物，和治疗高血压、心绞痛、哮喘的药剂，该药剂含二氮杂双环烯烃化合物作为活性成分。
高血压是通过长期给患者服用抗高血压药物进行治疗的。由于长期服用，要求抗高血压药物不仅表现有效的抗高血压活性，而且无不希望的副作用。即，抗高血压药物要求(1)有有效和持续时间长的抗高血压活性;(2)抗高血压作用起动缓慢，因为该作用启动快将明显改变循环器官的体内环境恒定(见生命科学，47卷，1693-1705页(1990))，容易引起心搏过速反射作用(参见日本药理杂志，58卷(Suppl.1)36页(1992));并希望(3)增加肾血流量，因为肾血流紊乱与高血压发作过程密切相关，预计肾血流量增加可缓和高血压(参见循环，69卷，1142-1145页(1984))。
已知结构式(Ⅳ)代表的化合物
其中R代表氢原子、烷基、芳基、芳烷基等，具有有效的和持续时间长的属于钾通道开放活性的抗高血压活性并可作为抗高血压药物(见JP-A-2-145584，JP-A-3-20275，和药物化学杂志，33卷，2759-2767页(1990);这里所用术语“JP-A”意思是“未审查的公开的日本专利申请”)。
虽然结构式(Ⅳ)的化合物对于抗高血压活性的有效性和持续时间的要求基本令人满意，但在抗高血压作用启动的方式和增加肾血流量活性方面仍不能令人满意。
本发明和一个目的是提供一种化合物，该化合物具有有效的和持续时间长的抗高血压活性，作用启动缓慢和极好的增加肾血流量活性。
本发明的另一个目的是提供含该化合物的药物。
从以上提到的关于现状的观点，本文发明者已合成了不同的二氮杂双环烯烃化合物并研究了它们的药理活性。作为研究结果，他们发现下面给出的由结构式(Ⅰ)代表的二氮杂双环烯烃化合物有很好的钾通道开放活性和有效的、作用启动缓慢、持续时间长的抗高血压活性，并有强的增加肾血流量的活性，因此可用作治疗高血压的药剂。本文发明者还发现，结构式(Ⅰ)的化合物可用作治疗因血管或细支气管平滑肌收缩引起的其它疾病如心绞痛和哮喘，本发明的完成基于这些发现。
本发明涉及的二氮杂双环烯烃化合物由结构式(Ⅰ)代表
其中R1代表的基团由结构式(Ⅱ)或(Ⅲ)代表
其中R11和R12分别代表低级烷基，或它们加在一起形成一个低级亚烷基;R13代表一个羟基，一个低级酰氧基或低级烷氧基;R14代表氢原子或低级烷基;A代表一个氮原子或C-R16;R15和R16分别代表一个氢原子、一个卤原子、一个氰基、一个硝基、一个三氟甲氧基、一个五氟乙基、一个低级烷基、一个低级烯基、一个低级炔基、一个低级酰基、一个羧基、一个低级烷氧羰基、被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨基甲酰基、被低级烷基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代的亚磺酰基或磺酰基、或被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨磺酰基
其中R21和R22分别代表一个低级烷基、或它们加在一起形成一个低级的亚烷基;R23代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基;R24代表一个氢原子或一个低级烷基;R25代表一个氢原子、一个低级烷基、一个低级烯基、一个低级炔基、一个芳烷基、或在芳基部分至少有一个杂原子的芳烷基;
X代表一个氧原子，一个硫原子或N-R31，其中R31代表一个氢原子、一个低级烷基，一个低级酰基或一个芳烷基;R2代表一个氢原子、一个低级烯基、一个低级炔基、一个取代的或未取代的低级烷基、一个取代的或未取代的芳基、一个取代的或未取代的芳烷基、或在芳基部分至少带一个杂原子的芳烷基;R3和R4分别代表一个氢原子、一个卤原子或一个低级烷基;n代表1或2。
本发明还涉及治疗高血压、心绞痛或哮喘的药剂和组合物，该药剂和组合物含结构式(Ⅰ)的二氮杂双环烯烃化合物作为活性成分。
在结构式(Ⅰ)以及以下对结构式(Ⅰ)的描述中，每个命名的基团是未取代的基团，除非它们被明确指出包括取代的基团。
下面将更详细地描述在结构式(Ⅰ)中提到的各个基团。
“低级烷基”包括直链或支链的1到6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
“低级烯基”包括直链或支链的2到6个碳原子的烯基，例如乙烯基和丙烯基。
“低级炔基”包括直链或支链的含2到6个碳原子的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。
“低级亚烷基”包括那些含2到6个碳原子的亚烷基，例如亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基。
“芳烷基”包括苄基、苯乙基、和萘甲基。
“在芳基部分至少含一个杂原子的芳烷基”包括含至少一个(优选1到3个杂原子)选自氮原子、氧原子或硫原子的5元或6元杂环，该环与一个含1到4个碳原子的亚烷基相连。该环可以含例如1到3个氮原子。具体实例为吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶甲基、嘧啶乙基、哌嗪甲基、哌嗪乙基、三嗪甲基、三嗪乙基、吡唑甲基、吡唑乙基、吡唑丙基、咪唑甲基、咪唑乙基、咪唑丙基、噁唑甲基、噁唑乙基、噁唑丙基、异噁唑甲基、异噁唑乙基、异噁唑丙基、噻唑甲基、噻吩甲基、吖丙啶甲基和吖丙啶乙基。
“芳基”包括苯基、萘基、和联苯基。
“低级烷氧基”包括含1至4个碳原子的那些烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
“低级酰基”包括含从1至8个碳原子的酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
“低级酰氧基”包括含从1至8个碳原子的酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。
“低级烷氧羰基”包括含2至6个碳原子的那些烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基和丙氧羰基。
“可以被低级烷基取代的亚磺酰基”，即，低级烷基亚磺酰基，包括含1至5个碳原子的那些基团，例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基和丙亚磺酰基。
“可以被低级烷基取代的磺酰基”，即，低级烷基磺酰基，包括含1个至5个碳原子的那些基团，例如甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基。
“可以被低级烷氧基取代的磺酰基”，即，低级烷氧基磺酰基，包括含1至5个碳原子的那些基团，例如甲氧磺酰基、乙氧磺酰基和丙氧磺酰基。
“可以被低级烷氧基取代的亚磺酰基”包括含1至5个碳原子的那些基团，例如甲氧亚磺酰基、乙氧亚磺酰基和丙氧亚磺酰基。
“可以被芳基取代的磺酰基”包括苯磺酰基和萘磺酰基。
“可以被芳基取代的亚磺酰基”包括苯基亚磺酰基和萘基亚磺酰基。
“可以被芳氧基取代的磺酰基”包括苯氧基磺酰基和萘氧基磺酰基。
“可以被芳氧基取代的亚磺酰基”包括苯氧基亚磺酰基和萘氧基亚磺酰基。
“卤原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
当R2是一个取代的低级烷基时，典型的例子包括甲酰基取代的低级烷基、羧基取代的低级烷基，羟基取代的低级烷基、低级烷氧基取代的低级烷基、低级酰基取代的低级烷基、低级烷氧羰基取代的低级烷基、低级酰氧基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、硝基取代的低级烷基、氰基取代的低级烷基、低级烷磺酰基取代的低级烷基、低级烷亚磺酰基取代的低级烷基、芳磺酰基取代的低级烷基、芳亚磺酰基取代的低级烷基、氨磺酰基取代的低级烷基，单低级烷基氨磺酰基取代的低级烷基、双低级烷基氨磺酰基取代的低级烷基、甲氨基酰基取代的低级烷基、单低级烷基甲氨酰基取代的低级烷基、双低级烷基甲氨酰基取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、单低级烷基氨基取代的低级烷基、双低级烷基氨基取代的低级烷基、巯基取代的低级烷基、低级烷硫基取代的低级烷基、芳硫基取代的低级烷基、低级酰氨基取代的低级烷基、三氟甲氧基取代的低级烷基。
当R2是取代的芳基时，典型的例子包括甲酰芳基、羧基芳基、低级烷氧芳基、低级酰基芳基、低级烷氧羰基芳基、低级酰氧基芳基、卤代芳基、硝基芳基、氰基芳基、低级烷磺酰基芳基、低级烷基亚磺酰基芳基、芳基磺酰基芳基、芳基亚磺酰基芳基、氨磺酰基芳基、单低级烷基氨磺酰基芳基、双低级烷基氨磺酰基芳基、甲氨酰基芳基、单低级烷基、甲氨酰基芳基、双低级烷基甲氨酰基芳基、氨基芳基、单低级烷基氨基芳基、双低级烷基氨基芳基、巯基芳基、低级烷硫基芳基、芳硫基芳基、低级酰氨基芳基和三氟甲氧芳基。
当R2是取代的芳烷基时，典型的例子包括芳基部分被以下取代基取代的那些基团卤原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氰基、低级酰基、低级烷氧羰基、硝基、三氟甲氧基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷氧基亚磺酰基、甲氨酰基、单低级烷基甲氨酰基、双低级烷基甲氨酰基、氨磺酰基、单或双低级烷基氨磺酰基或羧基。
结构式(Ⅰ)的化合物可按常规方法，用无机酸(例如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸或硝酸)或有机酸(例如，乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸或抗坏血酸)进行处理，使其转化成可药用的盐或水合物或不同的溶剂化物。
结构式(Ⅰ)的化合物，当其中R1代表结构式(Ⅱ)的基团时优选在结构式(Ⅱ)中，R11和R12分别优选甲基;R13优选羟基或低级酰氧基;R14优选氢原子或甲基;R15优选氢原子;A优选C-R16，其中R16优选氰基、硝基或五氟乙基。
R2优选氢原子、甲基、乙基、丙基、2-丙炔基、异丁基、烯丙基、未取代的苄基或被含1至4个碳原子的低级烷基取代的苄基、卤原子、烷氧基或氰基与苯基部分相连的苄基。
R3和R4分别优选卤原子。X优选氧原子。n优选为1。
结构式(Ⅰ)的化合物分别包括下面给出的结构式(Ⅰa)-(Ⅰd)代表的旋光异构体，其中标出了不对称碳原子。这些旋光活性化合物以及它们的混合物也包括在本发明范围内。特别优选的旋光活性化合物是那些结构式(Ⅰa)或(Ⅰb)代表的化合物。例如，在以后将叙述的实施例21中合成的化合物属于结构式(Ⅰa)范围内。特别优选的旋光活性化合物的混合物是结构式(Ⅰa)化合物和结构式(Ⅰc)的化合物的外消旋混合物、以及结构式(Ⅰb)化合物和结构式(Ⅰd)化合物的外消旋混合物
其中R2、R13、R14、R15、A、X和n如上面在结构式(Ⅰ)中的定义。
结构式(Ⅰ)的化合物的特例如下所示。
1)3，4-反-4-(3-苄基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]-庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈(Ⅰa)和(Ⅰc)或(Ⅰb)和(Ⅰd)的外消旋体，其中R2＝苄基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;并且X＝O2)3，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈(Ⅰa)和(Ⅰc)或(Ⅰb)和(Ⅰd)的外消旋体，其中R2＝CH3;R13＝OH、R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;并且X＝O3)3，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6，7-二羧基酰亚胺(Ⅰe)和(Ⅰg)或(Ⅰf)和(Ⅰh)的外消旋体
4)(3S，4R，1′S，6′R)-4-(3-苄基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)，其中R2＝苄基;R13＝OH;R14，R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O5)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈;
一种光学活性化合物(Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝CH3;
R13＝OH;R14，R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O6)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-烯丙基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝烯丙基;
R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O7)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧-3-(2-丙炔-1-基)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2-丙炔-1-基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O8)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2-甲氧基乙基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O9)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-(2-羟乙基)-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2-羟乙基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O10)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-异丁基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝异丁基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O11)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-正丁基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝正丁基;
R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O12)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-(2-氯代苄基)-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2-氯代苄基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O13)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-(2，6-二氯代苄基)-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2，6-二氯代苄基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O14)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-(2，4-二氯代苄基)-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2，4-二氯代苄基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O15)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-(2-甲苄基)-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝2-甲苄基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O16)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈;
一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝H;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O17)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-氰甲基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝氰甲基;
R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O18)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-乙氧羰基甲基-2-氧3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝乙氧羰基甲基;R13＝OH;R14＝R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O
19)(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈一种旋光化合物 (Ⅰa)或(Ⅰb)，其中R2＝R14＝CH3;R13＝OH;R15＝H;A＝C-CN;n＝1;X＝O本发明化合物可以用如下描述的(a)到(c)方法制备。
方法(a)
其中R2、R3、R4、R11、R12、R14、R15、R21、R22、R24、R25、n和A如上在结构式(Ⅰ)中定义。
化合物(Ⅰi)或化合物(Ij)可以分别通过化合物(Ⅴ)与化合物(Ⅵa)或化合物(Ⅶ)反应制备。
反应通常在惰性溶剂如低级脂肪醇(例如，甲醇或乙醇)，乙腈或二甲基甲酰胺(DMF)，优选乙醇或DMF中和作为催化剂的有机碱(例如吡啶)或无机碱(例如，氢氧化钠或碳酸钾)，优选吡啶存在下，在温度50～150℃，优选80～110℃，反应时间5～48小时，优选10到20小时条件下进行。
起始化合物(Ⅵa)或(Ⅶ)是否是外消旋体或旋光化合物决定产物(Ⅰi)或(Ⅰj)是否是外消旋体或旋光化合物。
外消旋体化合物(Ⅵa)可以通过JP-A-52-122372或JP-A-61-293984中公开的方法得到。(3S，4S)构型的化合物(Ⅵa)、(Ⅵb)可通过JP-A-2-42074或药物化学杂志，34卷，3074页(1991)公开的方法合成。从如下所示的旋光化合物(Ⅵb)开始可得到结构式(Ⅰk)化合物如下
其中R2、R3、R4、R11、R12、R14、R15、n和A如上在结构式(Ⅰ)中定义。
可通过化合物(Ⅵa)得到的化合物(Ⅰi)包括4种光学异构体，即，吡喃环的3，4-位具有反式构型和与二氮杂双环烯烃环的1′-和6′-位连接的氢原子的顺-α或β-构型，这四种光学异构体由两对对映体组成。两对对映体的每对外消旋体可以很容易地用硅胶色谱柱柝分。
由化合物(Ⅵb)得到的化合物(Ⅰk)包括2个非对映体，由二氮杂双环烯烃上1′-和6′-位上连接的氢原子的构型所决定。这两个非对映体可以容易地用硅胶色谱柱分开。
用于以上反应步骤中的化合物(Ⅴ)是通过下面的化合物(Ⅷ)与肼衍生物在低级脂肪醇(例如，甲醇或乙醇)，乙腈，乙酸等中反应得到。
其中R2、R3、R4和n如上在结构式(Ⅰ)中定义。
化合物(Ⅷ)是通过文献中公开的方法得到。例如，其中n＝1的化合物(Ⅷ)是依据JustusLiebigsAnnalenderChemie，606卷，1页(1957)，TetrahedronLetters，Vol.21，1847页(1978)或ibid.，28卷，267页(1987)制备，其中n＝2的化合物(Ⅷ)是依据TetrahedronLetters，28卷267页(1987)制备的。
用已知方法，例如，通过催化还原或脱烷基化，用其它想要的取代基置换特定化合物的结构式(Ⅴ)上的取代基R2是可行的。
方法(b)
其中R2、R3、R4、R11、R12、R14、R15、R21、R22、R24、R25、n和A如上在结构式(Ⅰ)中定义。
化合物(Ⅰl)或(Ⅰm)可以通过化合物(Ⅸ)与化合物(Ⅵa)或(Ⅶ)反应制备。
反应在惰性溶剂，例如低级脂肪醇(例如甲醇或乙醇)、乙腈或DMF，优选DMF中，在作为催化剂的有机碱(例如吡啶)或无机碱(例如氢氧化钠、碳酸钾或氢化钠)，优选氢化钠存在下，温度20到150℃，优选50到110℃，反应时间5到48小时，优选10到20小时条件下进行。
化合物(Ⅸ)可以依据公开的方法合成，例如，见杂环化学杂志，21卷，961-968页(1984)，有机化学杂志，36卷，3356-3361页(1971)，或ChemischeBerichte，100卷，2719-2729页(1967)。
类似于方法(a)，起始化合物(Ⅵa)或(Ⅶ)是否是外消旋体或旋光化合物决定生成的化合物(Ⅰl)或(Ⅰm)是否是外消旋体或光学活性化合物，当用外消旋体作起始物，生成的化合成(Ⅰl)包括四个旋光异构体，即，吡喃环上3，4-位的反式构型和连接在二氮杂双环烯烃环1′-和6′-位上的氢原子的顺α-或β-构型。这四个旋光异构体由两对对映体组成。两对对映体每对外消旋物可以容易地用硅胶色谱柱柝分。
另一方面，由起始化合物(Ⅵb)得到的化合物包括2个非对映体，由连地1′-和6′-位上的氢原子的构型所决定。这两个非对映体可以容易地用硅胶色谱柱分离。
在方法(a)和(b)中，如想要的话，生成化合物中的取代基R2可以用已知方法，用其它需要的取代基置换。例如，R2是氢原子的化合物可以从R2是通常作可脱除基团，例如，对-甲氧苄基的相应化合物得到，即，使其与释放剂例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应。更进一步地，R2是氢原子的化合物可以与不同卤素化合物反应，转变成R2为不同取代基的相应化合物。
方法(c)
其中R2、R3、R4、R11、R12、R14、R15、X、A和n如上在结构式(Ⅰ)中定义;R17代表一个低级烷基;R18代表一个氢原子或一个低级烷基;Y代表一个卤原子。
这就是，化合物(Ⅰo)是由从方法(a)或(b)可以得到的化合物(Ⅰn)，依据JP-A-3-20275公开的方法，与酰化剂反应制备。可以使用的合适的酰化剂优选包括低级烷基羧酸酐、低级烷基酰卤和甲酸。酰化反应是在惰性溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃(THF)或DMF)，优选二氯甲烷中，在作为催化剂的无机碱(例如碳酸钾)或有机碱(例如吡啶或三乙基胺)，优选三乙基胺存在下，在温度20到150℃，优选20到80℃，反应时间1到48小时，优选3到20小时条件下进行。
在方法(c)中，化合物(Ⅰj)或(Ⅰm)用作起始化合物，得到结构式(Ⅰ)中R1具有式(Ⅲ)结构的化合物。
当用光学活性化合作为起始原料，或用外消旋体作为起始原料，通过(a)到(c)的方法可以得到本发明的化合物的纯旋光异构体，并且生成的异构体混合物可以通过拆分技术的适当组合进行拆分，例如柱色谱，用光学拆分剂进行光学拆分，利用两个非对映体在溶剂中的溶解性不同以及高压液相色谱。
结构式(Ⅰ)的化合物有时可分离出水合物或溶剂化物或无定形化合物，所有这些变化形式都包括在本发明范围中。
如此制备的结构式(Ⅰ)的化合物具有优秀的钾通道开放活性，因而对由血管收缩和支气管平滑肌收缩等引起的各种疾病很有效，例如，心脏局部贫血疾病具体如心绞痛、哮喘、尿频繁症、蜘蛛膜下出血后发症，末梢动脉梗塞，等等。该化合物具有有效的和持续时间长的抗高血压活性，同时作用启动缓慢，并对增加肾血流量表现优秀的活性。另外，该化合物安全性很高。因此，该化合物作为治疗高血压药剂特别有用。
本发明化合物可以配制成口服或非口服的任何想要的药剂形状，如片、粒、粉、胶囊、溶液、糖浆、油或水悬浮液，等等。在配制剂型和含该化合物的组合物时，可加入通常使用的赋型剂或佐药，如润滑剂、溶剂和表面活性剂。
该化合物的剂量通常为成人每天口服0.001到1.0mg，更优选0.01到0.5mg，虽然在某种程度上依据给药途径、病症和服用期变化。
对照参考实施例，实施例和试验实施例，更详细地说明本发明，但应理解，本发明并不解释为局限于此。
参考实施例1(±)-3-苄基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮在150毫升乙腈中溶解42克(374毫摩尔)1，2-环丙烷二甲酸酐，逐滴加入溶于50毫升乙腈的45.8克(374毫摩尔)苄基肼，该混合物加热回流15小时。在减压下通过蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化。用乙酸乙酯结晶得到24.1克(29.7%)标题化合物。
熔点186～188℃NMR(CDCl3，TMS)δppm1.15(1H，m)，1.69(1H，m)，2.10(1H，m)，2.28(1H，m)，4.66(1H，d，J＝15.6Hz)，4.84(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(5H，s)参考实施例2到24在表1中的化合物用参考实施例1同样的方法合成。
参考实施例25(±)-3，7，7-三甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮在5毫升乙醇中加949毫克(6.77毫摩尔)3，3-二甲基-1，2-环丙二甲酸酐和0.36毫升(6.77毫摩尔)甲基肼，该混合物加热回流16小时。溶剂在减压下蒸馏除去，残留物用硅胶色谱柱纯化。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到312毫克(27.3%)标题化合物。熔点151-154℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.21(3H，s)，1.34(3H，s)，1.98(1H，d，J＝7.3Hz)，2.10(1H，d，J＝7.3Hz)，3.24(3H，s)参考实施例26(±)-3-(4-羟苄基)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮在5毫升二氯甲烷中加462毫克(1.87毫摩尔)得自参考实施例19的(±)-3-(4-甲氧苄基)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮。混合物在干冰/乙醇浴中冷却，逐滴加入0.1毫升(1.1毫摩尔)三溴化硼。温度升至室温，混合物搅拌2小时。反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇/氯仿重结晶得到120毫克(29.6%)标题化合物。
NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)0.87-0.91(1H，m)，1.56-1.62(1H，m)，1.97-2.02(1H，m)，2.07-2.12(1H，m)，4.43(1H，d，J＝15.1Hz)，4.57(1H，d，J＝15.1Hz)，6.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，9.01(1H，brs)参考实施例27(±)-3-异丁基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮在40毫升乙醇中加2.03克(11.28毫摩尔)得自参考实施例23的(±)-3-(2-甲基-2-丙烯-1-基)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮，和230克5%(W/W)的钯/碳催化剂，以便在常压下产生催化还原反应。反应完成后，通过过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯/庚烷结晶得到1.6克(30%)标题化合物。
熔点150～152℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.91(3H，d，J＝6.4Hz)，0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.17(1H，m)，1.71(1H，m)，2.05(1H，m)，2.13(1H，m)，2.25(1H，m)，3.23(1H，dd，J＝6.8，14.2Hz)，3.68(1H，dd，J＝7.8，14.2Hz)，10.14(1H，brs)
参考实施例28(±)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮在1升甲醇中溶解20.0克(92.5毫摩尔)得自参考实施例1的(±)-3-苄基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮，加入29.2克(462毫摩尔)甲酸铵和29.2克10%(W/W)的钯/碳催化剂，接着加热回流2小时，过滤除去催化剂，减压蒸馏除去溶剂得到12.33克(100%)标题化合物。
熔点193-195℃。
NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)0.99(1H，m)，1.58(1H，m)，1.91(2H，m)，10.05(2H，brs)参考实施例29(±)-2-氨基-4-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-5-酮在25毫升苯中溶入13.77克(97毫摩尔)氯磺酰异氰酸酯，在该溶液中加入12.7克(88毫摩尔)由《有机化学杂志》36卷3356-3361页(1971)的方法合成的顺-甲基氢环丙烷-1，2-二甲酸酯。混合物置于油浴上，在60℃搅拌30分钟。冷却后，加入13.6毫升(176毫摩尔)DMF，接着搅拌30分钟。加入水，用苯萃取反应混合物。有机层顺序用不和饱和氯化钠水溶液充分洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物减压蒸馏得到6.14克(55.7%)顺-2-氰基环丙基甲酸甲酯。
沸点94-98℃/4毫米汞柱。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.43(1H，m)，1.69(1H，m)，1.86(1H，m)，2.15(1H，m)，3.80(3H，s)在150毫升甲醇中溶解2.2克(96毫摩尔)钠，在该溶液中加入溶于5毫升甲醇中的6.01克(48毫摩尔)上述制备的化合物和溶于5毫升甲醇中的2.21克(48毫摩尔)甲基肼溶液，在室温下搅拌67小时。减压浓缩反应混合物，用硅胶色谱柱纯化浓缩液。用乙醇重结晶得557毫克(8.6%)标题化合物。
熔点197～200℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.84(1H，m)，1.54(1H，m)，1.97(1H，m)，2.17(1H，m)，3.18(3H，s)，4.18(2H，brs)参考实施例303，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酰亚胺1)3，4-二氢-2，2-二甲基-4-氧-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酸甲酯
在100毫升丙酮中溶解4.2克用BulletinoftheChemicalSocietyofJapan57卷3221页(1984)的方法合成的4-乙酰基-5-羟基邻苯二甲酸二甲酯。在该溶液中加1.0毫升吡咯烷和少量分子筛(3A)，在室温下搅拌3天。通过过滤除去所有不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱柱纯化得到4.6克(86.3%)黄色油状物。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.48(6H，s)，2.77(2H，s)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，7.09(1H，s)，8.41(1H，s)2)3，4-二氢-2，2-二甲基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酸二甲酯在4毫升甲醇中溶解0.15克(0.51毫摩尔)上述(1)中得到的化合物，在冰冷却下加入23毫克硼氢化钠，在同样温度下搅拌10分钟。反应混合物倾入水中，用稀释盐酸弱酸化，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥萃取液，减压蒸馏除去溶剂得到0.141克(93.8%)浅黄色油状物。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.30(3H，s)，1.45(3H，s)，1.86(1H，dd，J＝9.5，13.4Hz)，2.19(1H，dd，J＝6.4，13.4Hz)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，4.83(1H，dd，J＝6.4，9.5Hz)，6.96(1H，s)，7.99(1H，s)
3)2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酸二甲酯在5毫升苯中溶解0.14克(0.475毫摩尔)得自上述(2)的化合物，加入10毫克对-甲苯磺酸，接着加热回流1小时。冷却后，加入乙酸乙酯，反应混合物顺序用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂得到0.123克(93.5%)浅黄色油状物。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.44(6H，s)，3.85(3H，s)，3.88(3H，s)，5.71(1H，d，J＝9.8Hz)，6.32(1H，d，J＝9.8Hz)，6.96(1H，s)，7.45(1H，s)4)2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酸酐在10毫升乙醇中溶解2.0克(7.2毫摩尔)由上述(3)得到的化合物。加入10毫升(20毫摩尔)的2N氢氧化钠水溶液，接着在室温搅拌1.5小时。减压蒸馏除去乙醇，残留物用50毫升10%(W/W)盐酸酸化，用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂得到2.2g棕色油状物，将其溶于10毫升乙酸酐中，该溶液加热回流7.5小时。冷却后，减压蒸馏除去溶剂，得到1.62克(79.4%)黄色固体。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.51(6H，s)，5.90(1H，d，J＝10.2Hz)，6.43(1H，d，J＝10.2Hz)，7.26(1H，s)，7.54(1H，s)
5)2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酰亚胺在溶于10毫升二噁烷的0.50克(2.17毫摩尔)由上述(4)得到的化合物中加入5毫升浓氨水，接着加热回流7.5小时，冷却后，蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化得到0.23克(46%)白色结晶。熔点201～202℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.48(6H，s)，5.79(1H，d，J＝9.9Hz)，6.40(1H，d，J＝9.9Hz)，7.17(1H，s)，7.43(1H，s)6)3，4-反式-3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酰亚胺在由3毫升二甲基亚砜和0.1毫升水组成的混合溶剂中溶解99.6毫克(0.43毫摩尔)由上述(5)得到的化合物，加入150毫克(0.84毫摩尔)N-溴代琥珀酰亚胺，接着在室温下搅拌4天。反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，接着用稀盐酸洗并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物用氯仿洗涤并过滤得到0.114克(80.5%)白色结晶。熔点230～232℃。
NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)1.42(3H，s)，1.58(3H，s)，4.34(1H，d，J＝8.3Hz)，4.88(1H，dd，J＝8.3，6.8Hz)，6.50(1H，d，J＝6.8Hz)，7.13(1H，s)，7.83(1H，s)
7)3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酰亚胺在20毫升DMF中溶解1.02克(3.13毫摩尔)由上述(6)中得到的化合物，加入0.27克(6.75毫摩尔)60%(W/W)(油状)氢化钠，接着在室温下搅拌2小时。反应混合物被倾入由饱和氯化铵水溶液与乙酸乙酯组成的混合物中，接着搅拌。分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液干燥，减压蒸馏除去溶剂，残留物用己烷洗涤，得到0.62克(80.8%)标题化合物。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.32(3H，s)，1.63(3H，s)，3.59(1H，d，J＝4.4Hz)，4.02(1H，d，J＝4.4Hz)，7.24(1H，s)，7.86(1H，s)下面描述的从实施例1到19得到的化合物是由下面给出的化合物(Ⅰp)组成的外消旋体，在3-、4-、1′-和6′-位的构型分别是S、R、S和R，及其光学对映体，或该化合物组成的外消旋体，在3-、4-、1′-和6′-位的构型分别是S、R、R和S，及其光学对映体。从下面描述的实施例21到57得到的化合物是一种光学活性化合物(Ⅰp)，其中3-、4-、1′-和6′-位的构型分别为S、R、S和R或分别为S、R、R和S。
其中R2、R3、R4、R11、R12、R13、R14、R15、A、n和X如上定义。
实施例13，4-反-4-(3-苄基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在100毫升乙醇中加入3.00克(13.8毫摩尔)得自参考实施例1的(±)-3-苄基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮，2.79克(13.8毫摩尔)(±)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈和1.1毫升(13.8毫摩尔)吡啶，该混合物加热回流16小时。减压蒸馏除去溶剂，残留物中加乙醇。用甲醇重结晶不溶的粗结晶，得到1.41克(24.3%)标题化合物。
熔点242～245℃(分解)Rf值＝0.50(硅胶薄层色谱(TLC);展开剂氯仿/甲醇＝20∶1，V/V)
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.01(1H，m)，1.25(3H，s)，1.44(3H，s)，1.73(1H，m)，2.18(1H，m)，2.33(1H，m)，3.00(1H，d，J＝4.3Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.3，7.3Hz)，4.75(1H，d，J＝14.4Hz)，4.85(1H，d，J＝14.4Hz)，5.60(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.52(1H，s)实施例2到8表2中所列化合物用实施例1同样的方法合成。这些化合物的熔点(m.p.)，在硅胶TLC上的Rf值和NMR数据示如表2所列。除另外注明外，NMR谱是在CDCl3作出的。在表2中，EtOAC代表乙酸乙酯，MeOH代表甲醇(以后相同)。
实施例93，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-6-三氟甲氧基-2H-1-苯并吡喃-3-醇在20毫升乙醇中溶解1.0克(3.84毫摩尔)依照JP-B-1-151571(术语“JP-B”意思是“已审查公告的日本专利申请”)方法合成的(±)-3-甲基-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-三氟甲氧基-2H-1-苯并吡喃，并在该溶液中加入0.6克(4.28毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和0.35毫升(4.34毫摩尔)吡啶。该混合物加热回流16小时。减压蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱柱纯化残留物并用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.32克(20.6%)标题化合物。熔点189-190℃。
Rf值0.33(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.99(1H，m)，1.32(3H，s)，1.51(3H，s)，1.68(1H，m)，2.15-2.30(2H，m)，3.25(3H，s)，3.90-3.96(2H，m)，5.71(1H，d，J＝7.3Hz)，6.85(1H，d，J＝9.3Hz)，7.10(1H，d，J＝9.3Hz)，7.15(1H，s)实施例103，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-6-苯磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-醇在15毫升乙醇中悬浮0.96克(3.03毫摩尔)依照JP-B-1-287083方法合成的(±)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-苯磺酰基-2H-1-苯并吡喃和0.81克(5.78毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮，并加入0.3毫升(3.9毫摩尔)吡啶。该混合物加热回流6小时。减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱柱纯化。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到0.181克(13%)标题化合物。熔点118～121℃。
Rf值0.24(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.99(1H，m)，1.32(3H，s)，1.51(3H，s)，1.66-1.72(1H，m)，2.14-2.26(2H，m)，3.23(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝3.4，7.3Hz)，4.23(1H，brs)，5.76(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48-7.58(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.88-7.94(3H，m)实施例113，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺在20毫升DMF中加入2.5克(7.44毫摩尔)依照JP-B-2-300182方法合成的反-3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-磺酰胺，以及加入0.75克(18.75毫摩尔)60%(W/W)氢化钠，接着在室温下搅拌20分钟，反应混合物被倾入饱和氯化铵水溶液中，用盐酸调节到pH为5。反应混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化铵水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得2.6克浅褐色油状物。该油状物溶于40毫升乙醇，加入1.05克(7.50毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和1.0毫升(12.3毫摩尔)吡啶，接着加热回流15小时。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化并用氯仿重结晶产生0.262克(8.9%)标题化合物。
熔点236-238℃。
Rf值0.40(CHCl3/MeOH＝10∶1，V/V)NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)0.86-0.92(1H，m)，1.27(3H，s)，1.40(3H，s)，1.62-1.67(1H，m)，2.15-2.24(2H，m)，3.13(3H，s)，3.78(1H，dd，J＝5.4，6.4Hz)，5.73(1H，d，J＝6.4Hz)，5.88(1H，d，J＝5.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz).
实施例123，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-6-乙酰胺在20毫升乙醇中加556毫克(2.0毫摩尔)依照-JP-B-59-1475方法合成的(±)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-6-乙酰胺、280毫克(2.0毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和0.16毫升(2.0毫摩尔)吡啶，该混合物加热回流16小时。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化，接着用乙酸乙酯重结晶得到123毫克(14.7%)标题化合物。
熔点239-240℃Rf值0.34(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.17(1H，m)，1.32(3H，s)，1.56(3H，s)，1.70(1H，m)，2.21(2H，m)，2.25(3H，s)，3.25(3H，s)，3.75(1H，d，J＝3.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.4，7.8Hz)，5.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，8.76(1H，s)，10.00(1H，brs)实施例133，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-7-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇在20毫升乙醇中加442毫克(2.0毫摩尔)依照J.Med.Chem.，26卷，1582-1589页(1983)的方法合成的(±)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-7-硝基-2H-1-苯并吡喃、280毫克(2.0毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和0.16毫升(2.0毫摩尔)吡啶，该混合物加热回流16小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶色谱柱纯化残留物并用乙醇重结晶得到127毫克(17.5%)标题化合物。
熔点236-237℃Rf值0.29(乙酸乙酯)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.00(1H，m)，1.34(3H，s)，1.54(3H，s)，1.69(1H，m)，2.21(1H，m)，2.28(1H，m)，3.25(3H，s)，3.84(1H，d，J＝3.4Hz)，3.97(1H，dd，J＝3.4，7.3Hz)，5.78(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)实施例143，4-反-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10毫升乙醇中加入266毫克(1.23毫摩尔)依照J.Med.Chem.，34卷3074-3085页(1991)的方法合成的(±)-二氢-3，4-环氧-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈、173毫克(1.23毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和0.1毫升(0.13毫摩尔)吡啶，该混合物加热回流7天。减压蒸馏除去溶剂。用硅胶色谱柱纯化残留物。用乙酸乙酯重结晶得到125毫克(28.4%)标题化合物。
熔点226～227℃Rf值0.21(乙酸乙酯)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.03(1H，m)，1.24(3H，s)，1.42(3H，s)，1.50(3H，s)，1.73(1H，m)，2.22-2.31(2H，m)，3.24(3H，s)，3.95(1H，s)，5.83(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)实施例153，4-反-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2，2-四亚甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈 1/2 水合物标题化合物用与实施例1相同方法制备，只是用JP-B-1-294677方法合成的(±)-3，4-二氢-3，4-环氧-2，2-四亚甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
熔点207-210℃Rf值0.30(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.99-1.03(1H，m)，1.64-1.98(8H，m)，2.08-2.28(3H，m)，3.24(3H，s)，3.87(1H，d，J＝3.9Hz)，4.13(1H，dd，J＝3.9，6.8Hz)，5.73(1H，d，J＝6.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)实施例163，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-吡喃[3，2-c]吡啶-3-醇标题化合物是用实施例1相同方法制备的，只是用JP-B-61-293984方法合成的(±)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-吡喃[3，2-c]吡啶代替(±)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
Rf值0.46(CHCl3/MeOH＝10∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.97-1.01(1H，m)，1.32(3H，s)，1.54(3H，s)，1.67-1.73(1H，m)，2.24-2.37(2H，m)，3.26(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝2.0，7.8Hz)，4.82(1H，d，J＝2.0Hz)，5.66(1H，d，J＝7.8Hz)，6.77(1H，d，J＝5.4Hz)，8.36(1H，d，J＝5.4Hz)，8.50(1H，s)实施例173，4-反-4-(3-(2-氨基乙基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10毫升THF中加入303毫克(0.8毫摩尔)在实施例6中制备的3，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈、456毫克(1.6毫摩尔)咪唑二甲酸二苄酯、419毫克(1.6毫摩尔)三苯基膦、以及逐滴加入溶于2毫升THF中的278毫升(1.6毫摩尔)偶氮二甲酸二乙酯的溶液。该混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱柱纯化并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到312毫克(61.1%)3，4-反-4-(3-(2-(N，N-二(苄氧羰基))氨基乙基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
熔点148～149℃NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.91(1H，m)，1.37(3H，s)，1.47(3H，s)，1.54(1H，m)，1.91(2H，m)，3.46(1H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.4，6.8Hz)，3.85(1H，d，J＝6.8Hz)，3.91(1H，m)，4.14(1H，m)，4.26(1H，m)，5.18(2H，d，J＝12.2Hz)，5.25(2H，d，J＝12.2Hz)，5.71(1H，d，J＝6.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(10H，m)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)在20毫升甲醇中溶解291毫克(0.455毫摩尔)以上得到的化合物和30毫克10%(W/W)碳载钯催化剂以进行常压下氢解反应。反应完成后，过滤除去催化剂，减压蒸馏除去溶剂，得到168毫克(100%)标题化合物。
Rf值0.15(CHCl3/MeOH＝4∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.03(1H，m)，1.32(3H，s)，1.50(3H，s)，1.73(1H，m)，1.60-2.70(3H)，2.21(1H，m)，2.30(1H，m)，3.00(2H，m)，3.54(1H，m)，3.88(1H，d，J＝7.3Hz)，3.89(1H，m)，5.82(1H，d，J＝7.3Hz)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例183，4-反-4-(3-(2-乙酰氨基乙基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10毫升二氯甲烷中加入108毫克(0.29毫摩尔)在实施例17中制备的3，4-反-4-(3-(2-氨基乙基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-5-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，并加入0.04毫升(0.29毫摩尔)三乙胺和溶于2毫升二氯甲烷的23毫克(0.29毫摩尔)乙酰氯，接着在室温搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，接着用硅胶色谱柱纯化并用乙酸乙酯重结晶，得到55毫克(45.8%)标题化合物。
熔点230-231℃Rf值0.58(CHCl3/MeOH＝5∶1，V/V)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.08(1H，m)，1.37(3H，s)，1.54(3H，s)，1.73(1H，m)，1.95(3H，s)，2.25(2H，m)，3.09(1H，m)，3.22(1H，m)，3.85(1H，dd，J＝7.3，7.8Hz)，4.13(1H，m)，4.32(1H，m)，4.64(1H，d，J＝7.3Hz)，5.75(1H，brs)，6.06(1H，d，J＝7.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)
实施例193，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-醇在1.5升乙醚中加12.63克(33.67毫摩尔)依照JP-B-2-237985方法合成的化合物3-溴-3，4-二氢-2，2-二甲基-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-4-醇和30.2克氢氧化钾，接着在室温搅拌54小时，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂，生成9.5克(96.2%)3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-6-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.30(3H，s)，1.60(3H，s)，3.54(1H，d，J＝4.4Hz)，3.94(1H，d，J＝4.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.0Hz)在100毫升乙醇中加2.50克(8.50毫摩尔)以上得到的化合物、1.20克(8.56毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和0.672克(8.50毫摩尔)吡啶，该混合物加热回流20小时。减压蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶色谱柱纯化。得到1.22克(33.0%)标题化合物。
熔点190～191℃
Rf值0.31(乙酸乙酯)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.99(1H，m)，1.35(3H，s)，1.53(3H，s)，1.69(1H，m)，2.17-2.30(2H，m)，3.25(3H，s)，3.79(1H，d，J＝3.4Hz)，3.96(1H，dd，J＝3.4，7.3Hz)，5.75(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，s)实施例203，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酰亚胺上述确定的化合物中由以下给出的在3-、4-、1′-、6′-位的构型分别为S、R、S和R，及其光学对映体的化合物(Ⅰq)组成的外消旋体，或者是由以上各位置构型分别为S、R、R和S及其光学对映体的化合物(Ⅰq)组成的外消旋体。
在20毫升DMF中溶解0.76克(3.10毫摩尔)在参考实施例30中得到的3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6，7-二甲酰亚胺、0.44克(3.14毫摩尔)(±)-3-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮和0.6毫升(7.43毫摩尔)吡啶。该混合物在90℃搅拌38小时。该反应混合物在减压下浓缩。加入乙酸乙酯和水，接着搅拌。分离有机层，水层进一步用乙酸乙酯萃取。合并有机层并干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化并用甲醇和异丙醚混合溶剂重结晶得62毫克标题化合物。
熔点250～253℃Rf值0.40(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)NMR(DMSO-d6，TMS)δ(ppm)0.8-1.1(1H，m)，1.30(3H，s)，1.43(3H，s)，1.5-1.9(1H，m)，2.0-2.4(2H，m)，3.14(3H，s)，3.85(1H，t，J＝5.4Hz)，5.77(1H，d，J＝7.0Hz)，5.98(1H，d，J＝5.3Hz)，7.16(1H，s)，7.65(1H，s)，11.23(1H，s)实施例21(3S，4R，1′S，6′R)-4-(3-苄基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在20毫升乙醇中加入800毫克(3.7毫摩尔)从参考实施例1得到的(±)-3-苄基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮、774毫克(3.7毫摩尔)(-)-(3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈和0.4毫升吡啶，混合物加热回流16小时。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化并用异丙醚重结晶得到490毫克(31.7%)标题化合物。
X射线结构分析确定了分别在1′-和6′-位的S和R构型。
熔点118-120℃Rf值0.50(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)[α]25D-212.8°(C＝1，MeOH)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.01(1H，m)，1.25(3H，s)，1.44(3H，s)，1.73(1H，m)，2.18(1H，m)，2.33(1H，m)，3.00(1H，d，J＝4.3Hz)，3.76(1H，dd，J＝4.3，7.3Hz)，4.75(1H，d，J＝14.4Hz)，4.85(1H，d，J＝14.4Hz)，5.60(1H，d，J＝7.8Hz)，6.88(1H，d，J＝8.3Hz)，7.30(5H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.52(1H，s)实施例22到46以下表3所列化合物是用实施例21的方法合成的。化合物的熔点(m.p.)，在硅胶TLC上的Rf值、旋光率和NMR数据亦如表所列。除非另外注明，NMR光谱用CDCl3。旋光率在25℃测定，除另外注明。
实施例47(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈方法A在500毫升乙醇中加12.33克(97.7毫摩尔)参考实施例28中制备的(±)-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚烷-2，5-二酮、18.6克(92.5毫摩尔)(3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈和7.5毫升(92.5毫摩尔)吡啶，接着加热回流14小时。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱和高效液相色谱纯化，得到2.4克(7.9%)标题化合物。
Rf值0.29(乙酸乙酯)[α]25D-168.1°(C＝1，MeOH)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.18(1H，m)，1.33(3H，s)，1.52(3H，s)，1.60-2.10(1H，brs)，1.81(1H，m)，2.21(2H，m)，3.92(1H，d，J＝7.3Hz)，5.71(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(1H，s)方法B在450毫升1，2-二氯乙烷中加入5.91克(13.2毫摩尔)在实施例40中得到(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-(4-甲氧苄基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈、17.7克(78毫摩尔)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和0.9毫升(50毫摩尔)水，接着加热回流8小时。过滤除去不溶物，滤液在减压下浓缩。用硅胶色谱柱纯化得到2.81克(65.1%)标题化合物。
实施例48(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-氰甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在3毫升丙酮中加入200毫克(0.61毫摩尔)在实施例47得到的(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2H-1-苯并吡喃-6-腈和85毫克(0.61毫摩尔)碳酸钾，接着搅拌。在该混合物中加入147毫克(1.22毫摩尔)溴乙腈溶于2毫升乙腈组成的溶液，接着加热回流4小时。在该混合物中再加585毫克(4.88毫摩尔)溴乙腈和170毫克(1.22毫摩尔)碳酸钾，接着加热回流3小时。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。在残留物中加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氢化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化得81毫克(36.3%)标题化合物。
Rf值0.47(乙酸乙酯)[α]25D-168.4°(C＝1，MeOH)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.18(1H，m)，1.39(3H，s)，1.50(3H，s)，1.82(1H，m)，2.26(1H，m)，2.34(1H，m)，2.82(1H，d，J＝5.4Hz)，3.97(1H，dd，J＝5.4，6.9Hz)，4.36(1H，d，J＝17.1Hz)，4.79(1H，d，J＝17.1Hz)，5.82(1H，d，J＝6.9Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)实施例49到52以下表4所列化合物是用实施例48相同的方法合成的。并列出了化合物的熔点(m.p.)、在硅胶TLC的Rf值、旋光率和NMR数据。除另注明，NMR光谱用CDCl3作。除另注明，旋光率在25℃测定。
实施例53(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氨基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在25毫升二甲亚砜中溶解557毫克(4.0毫摩尔)得自参考实施例29的(±)-2-氨基-4-甲基-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-2-烯-5-酮，160毫克(4毫摩尔)60%氢化钠和885毫克(4.4毫摩尔)(3S，4S)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3，4-环氧-2H-1-苯并吡喃-6-腈加入该溶液，接着在室温下搅拌4小时。反应混合物中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化并用乙酸乙酯重结晶，得到152毫克(11.1%)标题化合物。
熔点157～158℃Rf值0.24(CHCl3/MeOH＝10∶1，V/V)[α]25D-217.0°(C＝1，MeOH)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.00(1H，m)，1.28(3H，s)，1.52(3H，s)，1.66(1H，m)，2.00(1H，m)，2.21(1H，m)，3.22(3H，s)，3.73(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，4.39(1H，d，J＝7.8Hz)，4.82(1H，d，J＝2.0Hz)，4.91(1H，dd，J＝7.8，8.3Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.67(1H，brs)实施例54(3S，4R，1′S，6′R)-3-乙酰氧基-4-(3-苄基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10毫升二氯甲烷中加0.31克(0.74毫摩尔)得自实施例21的(3S，4R，1′S，6′R)-4-(3-苄基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，逐滴加入0.16毫升(2毫摩尔)吡啶和0.16毫升(2毫摩尔)乙酰氯，接着在室温下搅拌1天。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化并用二异丙基醚重结晶，得到0.145克(42.6%)标题化合物。
熔点149-151℃Rf值0.74(EtOAC)[α]25D-92.9°(C＝1，MeOH)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.94(1H，m)，1.35(3H，s)，1.42(3H，s)，1.64(1H，m)，1.99(3H，s)，2.06(1H，m)，2.29(1H，m)，4.62(1H，d，J＝14.1Hz)，4.97(1H，d，J＝14.1Hz)，5.34(1H，d，J＝5.9Hz)，5.74(1H，d，J＝5.9Hz)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.35(5H，m)，7.50(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)实施例55(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3-乙酰氧基-4-(3-(2-氯苄基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈标题化合物用与实施例54相同的方法获得，只是用得自实施例33的(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-(2-氯苄基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈代替得自实施例21的化合物。
Rf值0.64(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)[α]25D-132.0°(C＝1，CHCl3)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)0.99-1.03(1H，m)，1.32(3H，s)，1.41(3H，s)，1.64-1.70(1H，m)，2.05(3H，s)，2.07-2.12(1H，m)，2.29-2.35(1H，m)，4.67(1H，d，J＝14.6Hz)，5.22(1H，d，J＝14.6Hz)，5.30(1H，d，J＝5.4Hz)，5.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.35(5H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)
实施例56(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在15毫升甲醇中溶解300毫克(0.85毫摩尔)得自实施例14的3，4-反-3，4-二氢-3-羟基-4-(3-甲基-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-2，2，3-三甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，用高效液相色谱(“CHIRALPAKAD”;DaicelChemicalIndustries，LTD.，乙醇/己烷＝15∶85，V/V)分离成对映体。从乙酸乙酯/己烷重结晶得到102毫克(34.0%)标题化合物。
熔点192-193℃Rf值0.21(EtOAC)[α]25D-162.2°(C＝1，EtOAC)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.04(1H，m)，1.25(3H，s)，1.42(3H，s)，1.50(3H，s)，1.74(1H，m)，2.22-2.35(2H，m)，3.25(3H，s)，3.90(1H，s)，5.83(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.30Hz)，7.51(1H，dd，J＝1.95，8.30Hz)，7.66(1H，s)
实施例57(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-(2-氯苄基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-乙酰氧基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在15毫升苯中加1.5克(3.3毫摩尔)得自实施例33的(3S，4R，1′R＊，6′S＊)-4-(3-(2-氯苄基)-2-氧代-3，4-二氮杂双环[4.1.0]庚-4-烯-5-基氧)-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和5毫升(132.6毫摩尔)甲酸，接着加热回流19小时。该反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液顺序用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶色谱柱纯化得到0.706克(44.3%)标题化合物。
Rf值0.64(CHCl3/MeOH＝20∶1，V/V)[α]25D-100.6°(C＝1，MeOH)NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)1.00-1.04(1H，m)，1.33(3H，s)，1.43(3H，s)，1.65-1.71(1H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.29-2.35(1H，m)，4.70(1H，d，J＝15.1Hz)，5.18(1H，d，J＝15.1Hz)，5.40(1H，d，J＝6.3Hz)，5.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，s)
试验实施例1钾通道开放活性1)列于表5的试验化合物的钾通道开放活性是据Naunyn-Schmiede berg′s Archives of Pharmacology，338卷319-326页(1988)的试验方法测定的。86Rb被置入Wister鼠被切除的主动脉部分，这部分表面撒满含测试化合物的溶液10分钟。试验化合物的钾通道开放活性是用86Rb释放率的峰面积达到0.2(ECAUCO·2)时的有效浓度来表示。得到的结果列于表5。
表5试验化合物实施例号 ECAUC0.2220.18230.18470.21560.021EMD572830.16Cromakalim2.8注EMD57283(3S，4R)-3，4-二氢-4-((1，6-二氢-1-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)氧)-2，2-二甲基-3-羟基-2H-1-苯并吡喃-6-腈Cromakalim3，4-反-3，4-二氢-2，2-二甲基-3-羟基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈
2)给22周龄的患自发性高血压的雄鼠(体重，350～420克)以30mg/Kg剂量静脉内注射具有对抗钾通道开放剂活性的优降糖(SigmaChemicalCompany)，或者作为对照，注射一种溶剂。十分钟后，0.1mg/Kg的实施例1化合物通过静脉给药，给药后6小时观察到血压变化(见，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics，Vol.248，P1261(1989))。得到结果列于表6。
表6平均血压降(mmHg)1Hr.2Hrs.3Hrs.4Hrs.
实施例1化合物41.4±6.150.4±4.455.9±4.355.1±4.7(0.1mg/kg)+溶剂(i.v)实施例1化合物15.9±3.722.0±5.728.0±5.326.9±5.7(0.1mg/kg)+优降糖(30mg/kg)(i.v)这些结果可以证明实施例1，22，23，47和56的化合物具有钾通道开放活性。
试验实施例2对自发性高血压鼠的抗高血压活性对随意喂食的患有自发性高血压的雄鼠(16到20周龄;体重300～400g)强行口服喂给悬浮于0.5%(W/V)羧甲基纤维素水溶液的试验化合物。给药后1，2，4，6，8，24，30或48小时用Arzneimittel-Forschung，Vol.18，PP.1285-1287(1987)描述的尾根套箍法(tail-Cuff)测定心脏收缩血压。
试验化合物的抗高血压活性用使血压降低50mmHg(ED50mmHg)的有效剂量表示。进一步地，测出在在使血压降低到50到60mmHg的剂量下，最大活性的启动时间和心率的最大增加。所得结果列于下表7。
表7实施例最大活性启动心率最大增加值化合物 ED50mmHg时间(mg/Kg)(小时)(%)210.0536.4±0.5**19.7±3.0**240.0205.6±1.222.2±2.3**320.0766.0±0.6*22.3±5.9*330.0316.6±0.5*19.4±3.1**360.406.8±0.5**9.6±1.6**370.0357.6±0.4**9.2±1.7**560.00236.4±0.4**19.2±0.5**EMD0.00642.8±0.741.3±2.857283＊P＜0.05，＊＊P＜0.01VS.EMD57283
试验化合物和EMD57283之间的统计差异通过Studentt-测试法加以分析。
与参考药物比较，实施例21、24、32、33、36、37和56的每个化合物表现了有效的抗高血压活性、作用启动慢，和在增加心率方面的副作用较小。更进一步地，这些化合物有长的活性持续时间。
试验实施例3对肾血流量的作用二十周龄的自发性高血压雄患鼠(体重350-430克)用戊巴比妥(30mg/Kg，i.p.)麻醉。在左腹部切一个切口，一个用来测血流的Doppler探针安装在左肾动脉上，探针的记录码(金属导线)从背部皮肤下通过，从颈背部穿出。手术后一周，探针记录码与Doppler血流仪相连，开始测定肾血流量。当肾血流达稳定状态后，口服给入试验化合物，观察直到9小时的肾血流变化。试验化合物的剂量为使血压降低约50mmHg的剂量。结果见下面表8。
表8实施例化合物给药后1hr肾血流增加值(%)134.0±6.1*2159.4±9.7**3314.4±4.03615.4±4.54724.3±13.7EMD5728310.8±4.1＊P＜0.05，＊＊P＜0.01VS.EMD57283(Studentt-测验法)
可以看出实施例1，21，33，36和47和每个化合物在增加肾血流量方面比参考药物表现出更有效的活性。
试验实施例4剧毒性悬浮于1%(W/V)甲基纤维素水溶液的试验化合物以单独剂量为2g/Kg口服喂给三只雄鼠，对生存情况和一般症状进行14天观察以得到LD50。得到的结果在以下表9给出。
表9实施例化合物 LD50(g/Kg)1>2.02>2.033>2.0实施例1、2和33的化合物被证明十分安全。
试验实施例5抗心绞痛活性本试验是参照Hiramatsu，等的方法(见JapaneseJournalofPharmacology，Vol.20，P.313(1970))进行的。
经戊巴比妥钠(50mg/Kg，i，p.)麻醉后，测ECG的电极被装在雄性HOS-Donryu鼠(体重300～350g)的四肢，导线Ⅱ的ECG被记录。用于测量血压的插管被插入左股骨动脉。给药的插管插入左股骨静脉。三十分钟后，给用实施例47的化合物。之后5分钟，给用心痛定或Cromakalim;0.5U/Kg的后叶加压素(SigmaChemicalCompany)静脉内给药。这样，在5分钟内，每隔30秒作出ECG，观察ST段降低情况。对照组给溶液代替药物(5%二甲亚砜，5%聚乙二醇200和1%Cremophor溶于生理盐水的溶液)。用一条直线将每30秒得到的ST段的降低(△μV)连起来，将由画面的曲线围成的面积(S值;μV.min)作为五分钟内降低的幅度。每种试验化合物的剂量为使平均血压降低约30mmHg的剂量。
表10试验化合物剂量S值(mg/Kg,i.v.)(μV.min)对照-526实施例47化合物0.01109**心痛定0.03393Cromakalim0.01562注:**P<0.01VS.对照(Student t-测验法)如表10表示，实施例47的化合物明显减少S值，有效地抑制了ST段的降低，这表示有抗心绞痛活性。
试验实施例6对豚鼠乞管的舒张活性雄豚鼠(体重400-650g)通过流血过多杀死，切下气管。按Takagi，et.al.所述方法进行制备，(见ChemicalPharmacologicalBull.，Vol.6，pp.716-720(1958))。
制备的气管被放入一个充满Tyrode的溶液的器官浴里(37℃，通入95%O2/5%CO2混合气体)。气管的反应性用一个电功率传送器“EF-601G”(由Nihon Koden Kogyo Co.，Ltd.制造)等容测定，并用多一笔记录器“R64 GP”(由Rika Denki Co.，Ltd.制造)记录。该制备样品平衡约60分钟后，使该制备的气管的初始拉伸定在1g，加入30mM氯化钾引起收缩。当收缩反应达到平衡状态，试验化合物累积式地加入。作为对比，使用对支气管平滑肌有舒张活性的Cromakalim(见Japanese Journal of Pharmacology，Vol.56，PP.13-21(1991))。
舒张活性用引起50%舒张的浓度(EC50)表示，将由10-8g/ml异丙基肾上腺素(Sigma Chemical Company)引起的舒张作为100%，结果见表11。
表11对豚鼠气管的舒张活性试验化合物实施例号 EC50(X10-6M)235.5293.0325.0Cromakalim49与Cromakalim相比，实施例23，29和32化合物都表现出更有效的舒张气管平滑肌的活性。
本发明已详细地对照具体实施例作了描述，所属领域技术人员显然可在不背离本发明精神和范围的情况下，进行各种变换和改动。
权利要求
1.一种结构式(Ⅰ)代表的二氮杂双环烯烃化合物或其可药用的盐
其中R1代替的基团由结构式(Ⅱ)或(Ⅲ)表示
其中R11和R12分别代表一个低级烷基或两者一起形成一个低级亚烷基；R13代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基；R14代表一个氢原子或低级烷基；A代表一个氮原子或C-R16；R15和R16分别代表一个氢原子、一个卤原子、一个氰基、一个硝基、一个三氟甲氧基、一个五氟乙基、一个低级烷基、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个低级酰基、一个羧基、一个低级烷氧羰基、被1或2个碳原子的低级烷基取代的甲氨酰基、被低级烷基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代的亚磺酰基或磺酰基、或被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨磺酰基
其中R21和R22分别代表一个低级烷基、或它们一起形成一个低级的亚烷基；R23代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基、R24代表一个氢原子或一个低级烷基；R25代表一个氢原子、一个低级烷基、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个芳烷基或一个在芳环部位至少有一个杂原子的芳烷基；X代表一个氧原子，一个硫原子或N-R31，其中R31代表一个氢原子、一个低级烷基，一个低级酰基或一个芳烷基；R2代表一个氢原子、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个取代的或未取代的低级烷基、一个取代的或未取代的芳基、一个取代的或未取代的芳烷基、或在芳基部分至少有一个杂原子的芳烷基；R3和R4分别代表氢原子，卤原子或低级烷基；n代表1或2。
2.如权利要求1的化合物，其中R1是由结构式(Ⅱ)代表的基团。
3.如权利要求1的化合物，其中R1是结构式(Ⅱ)代表的基团，其中A是C-R16;X是氧原子;n是1。
4.权利要求1的化合物，是由(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)代表的一种旋光化合物，或它们的混合物，
其中R2、R13、R14、R15、A、X和n如权利要求1所定义的。
5.一种包含由结构式(Ⅰ)代表的二氮杂双环烯烃化合物的药物组合物或与可制药用的载体一起的作为活性成分的该化合物的可药用的盐
其中R1代表一个由结构式(Ⅱ)或(Ⅲ)代表的基团
其中R11和R12分别代表一个低级烷基或它们一起形成一个低级亚烷基;R13代表一个羟基、一个低级酰氨基或一个低级烷氧基;R14代表一个氢原子或低级烷基;A代表一个氮原子或C-R16;R15和R16分别代表一个氢原子、卤原子、氰基、硝基、三氟甲氧基、五氟乙基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级酰基、羧基、低级烷氧羰基、可以被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨甲酰基、可以被低级烷基、低级烷氧基、芳基或芳氧基取代的亚磺酰基或磺酰基、可以被1或2个碳原子的低级烷基取代的氨磺酰基
其中R21和R22分别代表一个低级烷基、或它们一起形成一个低级的亚烷基;R23代表一个羟基、一个低级酰氧基或一个低级烷氧基、R24代表一个氢原子或一个低级烷基;R25代表一个氢原子、一个低级烷基、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个芳烷基或一个在芳基部分至少含一个杂原子的芳烷基;X代表一个氧原子，一个硫原子或N-R31，其中R31代表一个氢原子、一个低级烷基，一个低级酰基或一个芳烷基;R2代表一个氢原子、一个低级链烯基、一个低级炔基、一个取代的或未取代的低级烷基、一个取代的或未取代的芳基、一个取代的或未取代的芳烷基、或在芳基部分至少有一个杂原子的芳烷基;R3和R4分别代表一个氢原子，一个卤原子或一个低级烷基;n代表1或2。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所说的二氮杂双环烯烃化合物是结构式(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)或(Ⅰd)代表的一种光学活性化合物或其混合物，或其可药用的盐
其中R2、R13、R14、R15、A、X和n如权利要求5定义。
7.如权利要求5所述的药物组合物，该组合物是一种治疗高血压的药物。
8.如权利要求5所述的药物组合物，该组合物是一种治疗心绞痛的药物。
9.如权利要求5所述的药物组合物，该组合物是一种治疗哮喘的药物。
全文摘要
结构式(I)的化合物具有很好的钾通道开放活性，对由血管收缩，支气管平滑肌收缩等引起的各种疾病有效，例如，缺血性心脏病如心绞痛，哮喘，尿频繁症，蜘蛛膜下出血续发症，动脉末梢梗塞，等等。这些化合物有有效的持续时间长的抗高血压活性，作用启动慢，很好的增加肾血流活性，高安全性，因此是一种特别有用的抗高血压化合物。取代基如说明书中所定义。
文档编号A61K31/502GK1082042SQ9310721
公开日1994年2月16日 申请日期1993年5月13日 优先权日1992年5月13日
发明者三村哲哉, 久保英夫 申请人:第一制药株式会社