专利名称：八氢菲衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及三环的八氢菲衍生物，即具有如下通式Ⅰ的化合物，以及该化合物与酸形成的可作药用的盐 其中R1和R2各自独立地代表氢或非限制性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基;
R4和R5可同时代表氢原子或同时代表卤素或一个代表氢原子，另一个代表卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基或氨基，且R3代表氢原子，或当不存在伯或仲氨基时代表烷酰基。
除外消旋-顺-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢菲-8a-酚外，以上化合物均是新的，而且已证实它们具有有用的药效性质，即作为非竞争性NMDA拮抗剂。因此，可将它们作为神经保护剂，尤其用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾征、阿尔茨海默病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全。
本发明的目的就是要提供作为治疗活性物质的如上所定义的化合物及其可作药用的盐，含有该化合物或盐的药物，如上所定义的化合物或盐作为神经保护剂的应用，尤其是用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾征、阿尔茨海默病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全，如上所定义的化合物或盐在制药中的应用，如上所定义的化合物中的新化合物及其盐，以及制备这些化合物及其盐的方法及中间体。
术语“低级”代表最多含7个碳原子，优选最多含4个碳原子的化合物或基团。
术语“烷基”代表直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、丙基等。
术语“烷氧基”代表与氧原子相连的上面所定义的烷基，如甲氧基。
术语“环烷基”代表环状饱和烃基，如环丙基或环丁基。
术语“芳基”代表六元、芳香、通过碳原子非限制性地取代的环基，如非限制性取代的苯基，其中可以低级烷基作为取代基;以及杂芳基，即含有1-3个氮原子且可被低级烷基、硝基、卤素或氨基取代的或未取代的杂环基，如吡啶基。
术语“芳基甲氧基”代表被非限制性取代苯基取代的甲氧基，如苄氧基。
术语“烷酰基”代表与羰基相连的如上所定义的烷基，尤其包括低级烷酰基，如乙酰基或丙酰基。
术语“杂芳氧基”代表与氧原子相连的杂芳基。
术语“芳基甲氨基”代表被甲基取代的氨基，而其中甲基反过来又被芳基取代，如苄氨基。
术语“卤素”代表氟、氯、溴和碘。
术语“可作药用的酸加成盐”包括与如下无机酸和有机酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。根据现有技术并结合所要转化为盐的化合物性质，可以很容易地制备出这些盐类。
当式Ⅰ中符号R1-R5均不具有不对称中心时，本发明化合物可以对映体形式存在，否则可能出现各种非对映体。本发明包括所有可能的立体异构体及其混合物，尤其是外消旋混合物。
合适地，式Ⅰ中R1和R2各自独立地代表氢或非限制性地被C3-6环烷基取代的低级烷基，R3代表氢或烷酰基，R4和R5各自代表氢，或一个代表氢，另一个代表卤素、杂芳氧基、低级烷氧基或羟基。
式Ⅰ化合物中，优选其中R1和R2代表低级烷基、R3代表氢且R4和R5各自代表氢或一个代表氢，另一个代表卤素或羟基的化合物。
尤其优选的式Ⅰ化合物是
外消旋-顺-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
外消旋-顺-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
(-)-顺-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
(+)-顺-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚和外消旋-顺-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚。
其它优选的式Ⅰ化合物是外消旋-顺-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
外消旋-顺-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
外消旋-顺-4b-(2-氨基-乙基)-3-溴-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
外消旋-顺-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;
(+)-顺-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;
(-)-顺-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;
外消旋-顺-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
外消旋-顺-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;
乙酸外消旋-顺-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酚;
乙酸外消旋-顺-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酚;
外消旋-顺-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-1-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酚。
如上所定义的新的式Ⅰ八氢菲衍生物及其盐可按照本发明的方法制得a)为了制备其中R1、R2和R3均代表氢原子且R4和R5均代表卤素或一个代表氢原子，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物，还原下式化合物 其中R41和R51均代表卤素，或一个代表氢原子，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基，或b)为了制备其中R1和R2之一代表氢原子，另一个代表非限制性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基，或R1和R2均代表非限制性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基，R3代表氢且R4和R5均代表氢原子或卤素或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物，在伯氨基上对式Ⅰa化合物进行相应的单取代或双取代 其中R42和R52均代表氢或卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基;或c)为了制备其中R1和R2均代表非限制性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基，R3代表烷酰基，且R4和R5均代表氢原子或卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物，用一种产生烷酰基的化合物处理通式Ⅰb化合物 其中R11和R21均代表被芳基或C3-6环烷基非限制性取代的低级烷基，且R42和R52的定义同上;或d)为了制备其中R4和R5之一代表氢原子，另一个代表羟基的式Ⅰ化合物，在催化剂存在下氢化通式Ⅲ化合物，
其中R1、R2和R3的定义同上，且R43和R53之一代表氢，另一个代表芳基甲氧基，或e)为了制备其中R1和R2的定义同上，R3代表氢原子，R4和R5之一代表氢原子，另一个代表氨基的式Ⅰ化合物，在催化剂存在下氢化通式Ⅳ化合物 其中R1和R2的定义同上，且R44和R54之一代表氢，另一个代表芳基甲氨基，或f)为了制备其中R1、R2和R3的定义同上，且R4和R5之一代表氢，另一个代表杂芳氧基的式Ⅰ化合物，用式X-Z化合物处理通式Ⅰc化合物，其中Z代表离去基团，X代表杂芳基，
其中R1、R2和R3的定义同上，且R45和R55之一代表氢原子，另一个代表羟基，g)根据需要，分离所获得的非对映混合物和/或解析所获得的外消旋混合物，和/或h)根据需要，将所获得的式Ⅰ化合物转化为可作药用的盐。
其中R1、R2和R3的定义同上，且R4和R5均代表卤素或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物可按方法(a)制备。即在惰性溶剂(如二噁烷、THF或类似的惰性溶剂)存在下用氢化铝锂或氢硼化锂或类似的还原其中R41和R42均代表卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅱ化合物，然后与碱性氢氧化物水溶液，如NaOH溶液反应。该还原反应优选在室温至反应混合物的回流温度范围内进行，尤其适宜的是回流温度。
可按方法(b)制备其中R1和R2之一代表氢，另一个代表被芳基或C3-6环烷基非限制性地取代的低级烷基，或R1和R2均代表被芳基或C3-6环烷基非限制性地取代的低级烷基，R3代表氢且R4和R5均代表氢或卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物。
该方法可通过在伯氨基上对其中R42和R52均代表氢或卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰa化合物进行相应地单取代或双取代而完成，例如可用产生烷酰基的化合物酰化式Ⅰa化合物，该产生酰基的化合物可被芳基或C3-6环烷基、甲酰基或通过羰基相连的芳基或通过羰基相连的C3-6环烷基非限制性地取代，然后还原产物，再根据需要用被芳基或C3-6环烷基或甲酰基或通过羰基相连的芳基或通过羰基相连的C3-6环烷基非限制性地取代的产生酰基的化合物再次酰化所得产物，然后还原。存在于式Ⅰa化合物中的羟基同时被酰化，但在随后的还原过程中被释放。
相应羧酸的反应性衍生物，如羧酸氯化物尤其适用于酰化，该衍生物优选在少量N，N-二甲基甲酰胺的甲苯溶液存在下利用亚硫酰氯制得。该酰化反应在碱存在下进行，合适的碱包括胺(如三乙胺)、吡啶等。该反应优选在室温至反应混合物回流温度下进行，尤其是室温下进行。
甲酰基可通过将式Ⅰa化合物与甲酸乙酯和甲酸的混合物反应而引入，该混合物同时也作为溶剂使用。该反应优选在反应混合物的回流温度下进行。
氢化铝锂是合适的还原剂。该还原反应在惰性有机溶剂如THF或类似溶剂中进行。反应温度为室温至反应混合物回流温度之间，优选回流温度。
例如通过用甲酸水溶液和甲醛水溶液的混合物处理式Ⅰa化合物，也可使其一步双甲基化;该混合物同时也作为溶剂使用。该反应优选在反应混合物的回流温度下进行。
按照方法c)可制备出其中R1和R2代表被芳基或C3-6环烷基非限制性地取代的低级烷基，R3代表烷酰基，R4和R5均代表氢或卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物。例如，可通过将按已知方法制得的相应羧酸的反应性衍生物与其中R11和R21代表被芳基或C3-6环烷基非限制性地取代的低级烷基，且R42和R52的定义同前的式Ⅰb化合物反应而完成。所用反应性羧酸衍生物的例子是相应羧酸的氯化物，它是通过在少量N，N-二甲基甲酰胺的甲苯溶液存在下将相应羧酸与亚硫酰氯反应而制得。在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中用1，1′-羰基二咪唑处理羧酸也可制备出相应的咪唑化物。反应性羧酸衍生物与式Ⅰb化合物的反应在碱存在下进行。合适碱的例子有胺(如三乙胺)和吡啶等。反应温度优选在室温至反应混合物的回流温度之间，尤其适合的是室温。
按照方法d)可制备其中R1、R2和R3的定义同前，且R4和R5之一代表氢，另一个代表羟基的式Ⅰ化合物。
在该反应中，其中R1、R2和R3的定义同前，且R43和R53之一代表氢，另一个代表芳基甲氧基的式Ⅲ化合物在催化剂(如钯催化剂)存在下被氢化。尤其适用的溶剂是低级醇，如甲醇或乙醇。反应优选在室温下进行。
按照方法e)可制备其中R1和R2的定义同上，R3代表氢，且R4和R5之一代表氢，另一个代表氨基的式Ⅰ化合物。即在一种催化剂(如钯催化剂)存在下氢化其中R1和R2的定义同上，且R44和R54之一代表氢，另一个代表芳基甲氨基的式Ⅳ化合物。尤其合适的溶剂是低级醇，如甲醇或乙醇。该反应优选在室温及约50巴压力下进行。
按照方法f)可制备其中R1、R2和R3的定义同前，且R4和R5之一代表氢，另一个代表杂芳氧基的式Ⅰ化合物。该方法优选通过用反应性杂芳基衍生物，如杂芳基卤化物(如2-溴吡啶)处理其中R1、R2和R3的定义同上，R45和R55之一代表氢，另一个代表羟基的式Ⅰc化合物而完成。合适溶剂的例子有吡啶或在反应条件下为惰性的其它类似溶剂。反应优选在反应混合物的回流温度下进行。
方法g)所述的非对映混合物的分离和/或外消旋物的解析可按常规方法进行。这一步骤不仅可在式Ⅰ化合物上完成，而且也可在合成早期完成，如在式Ⅲ或Ⅳ化合物时期完成。
按照方法h)，可将式Ⅰ化合物转化为可作药用的酸加成盐。这些盐不仅包括与无机酸形成的盐，而且还包括与有机酸形成的盐。这类盐的例子有盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等。这些盐可按照本身已知、且本领域普通技术人员熟知的方法制得。
可按照以下的反应流程及随后的对各种反应的说明来制备作为起始物的式Ⅱ化合物
其中R41和R51均代表卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基。
通式A四氢萘酮是已知的，或可按与已知合成途径类似方式制得。已按如下方法制备出新的四氢萘酮;
1)8-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮a)按照Synthesis 1981，59中所述方法，利用丁基锂和N，N，N′，N′-四亚甲二胺(TMEDA)的已烷溶液使1，2，3，4-四氢萘-1-酚进行邻位金属取代;
b)按照V.Snieckus，Chem.Rev.1990，90，879中所述的方法用六氯乙烷终止反应;
c)进行Jones氧化。
2)7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮;
a)在催化量过氧化二苯甲酰存在下用溴代琥珀酰亚胺的四氯化碳溶液溴化4-氯-2-氟甲苯;
b)按照Tetr.Letters 1990，31，4825中所述的方法将其氧化为醛;
c)与2-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基-三苯基溴化噁和叔丁酸钾在DMSO/THF中进行Wittig反应;
d)在室温及正常压力下，在THF中用pd-c催化剂(10%)氢化烯烃;
e)按照Synthesis，1979，132中所述的方法，在4N盐酸溶液中用氯化铬(Ⅲ)使缩酮断裂为醛;
f)按照Tetr.Letters 1986，27，4537中所述的方法用高锰酸钾和磷酸二氢钠的叔丁醇进行氧化;
g)于约100℃用多磷酸环化。
3)5，7-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮a)在DMSO/THF中将2，4-二氯苯甲醛与2-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基-三苯基-溴化鏻反应;
b)在室温及正常压力下，于THF中用pd-c催化剂(10%)氢化烯烃;
c)按照Synthesis，1979，132中所述的方法在4N盐酸中用氯化铬(Ⅲ)使缩酮断裂为醛;
d)按照Tetr.Letters 1986，27，4537中所述的方法用高锰酸钾和磷酸二氢钠在叔丁醇中进行氧化;
f)于100℃用多磷酸环化。
其中R41和R51均代表氢原子的通式Ⅱ化合物是已知的，见Tetr.Letters 1969，1889。其中R41和R51定义如上的通式Ⅱ化合物可按与其类似的方法制得式B化合物可通过将式A四氢萘酮与碱(如叔丁醇钾)在合适有机溶剂(优选THF)中反应后接着与1，4-二溴丁烷反应得到。该反应优选在保护性气体环境下于低温，优选约-50℃至约-80℃之间进行。
在保护性气体环境下用(三苯基磷鎓基)甲烷化物处理式B化合物后得到式C化合物。(三苯基磷鎓基)甲烷化物优选于室温下在惰性溶剂(如THF)中由甲基三苯基卤化鏻/碱性酰胺混合物就地产生。
所需式Ⅱ化合物是通过在保护性气体环境下及低温(优选约-50℃至-80℃)下将式C化合物与异氰酸氯磺酰酯在合适溶剂(如醚)中反应得到。
可按类似方法制备式Ⅲ化合物，所不同的是起始物为其中R41和R51之一代表氢，另一个代表芳基甲氧基的式A化合物的类似物;随后的步骤类似于方法a)和可能的b)及可能的c)。
与上述方法相反，式Ⅳ化合物的合成按如下流程进行 a)首先，用硝化剂(如硫酸/硝酸混合物)处理式B′化合物。通常利用硫酸作为溶剂，且该反应优选在反应混合物的回流温度下进行。
b)在合适催化剂(如pd/c催化剂)存在下及在反应混合物的回流温度下，于惰性溶剂(如THF)中氢化所获得的式D硝基-螺旋化合物。
c)在惰性溶剂(优选醚)中，用甲基锂处理式E氨基化合物。该反应优选在回流温度下进行。
d)利用合适试剂(如碘)使式F化合物脱水为相应的式G亚甲基化合物。
e)在碱(如三乙胺)存在下，在惰性溶剂(如THF)或类似溶剂中使式G化合物与芳基羧酸衍生物反应，得到式H化合物。相应的式Ⅳ化合物可通过与异氰酸氯磺酰酯反应后用氢化铝锂还原得到，并根据需要重复类似方法b)的步骤。
作为中间产物的式Ⅱ化合物是新的，并且也是本发明的目的之一，其中R41和R51之一代表氢原子，另一个代表芳基甲氧基或芳基羰氨基的式Ⅱ化合物的类似物同样如此。而且，式Ⅲ和式Ⅳ中间产物也是新的，它们同样属于本发明的目的所在。
如前所述，式Ⅰ化合物以及外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚具有药理活性，可作为非竞争性NMDA拮抗剂。鉴于这一活性，式Ⅰ化合物或外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚以及它们可作药用的酸加成盐可用作神经保护剂，尤其是用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全。
可按照Europ.J.Pharmacol.135，261(1987)所述的方法，在体内测定本发明部分化合物及外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚的药理活性。按照该方法[即3H-MK801(dizocilpine)结合试验]，测定了相应试验化合物对dizocilpine与大鼠皮质中特定结合位点结合的抑制作用。IC50(“50%抑制浓度)是50%抑制dizocilpine与大鼠皮质中特异性结合位点特异结合的各个试验化合物的浓度。
从下表提供的IC50值可得出由此测得的本发明部分化合物的活性;而且，该表中也包含与其毒性有关的数据(最低致死剂量＝LLD，于小鼠中，P.O.)试验物质 [3H]-MK801结合, 毒性IC50[nM/1] LLD(mg/kg)外消旋-顺式-4b-(2-氨基- 84.7 500乙基)-3-氯-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐外消旋-顺式-4b-(2-氨基 107 1000-乙基)-3-氯-1-氟-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐外消旋-顺式-4b-(2-氨基 73.4 1000-乙基)-4b,5,6,7,8,
9,10-八氢-菲-3,8a-二酚盐酸盐外消旋-顺式-4b-(2-二 453 -甲氨基-乙基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐(一)-顺式-3-氯-4b-( 254 3752-二甲氨基-乙基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐外消旋-顺式-4b-(2-氨基 93 250-乙基)-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐式Ⅰ和外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b-5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚以及它们可作药用的盐可作为药物使用，如作为药学制剂。该药学制剂可经肠给药，如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液等形式口服;经鼻给药，如以鼻喷雾剂形式;直肠给药，如以栓剂形式。也可经非肠道途径给药，如皮下、肌内或静脉内给药，例如以注射液形式。为了制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊，可将上述化合物及其可作药用的盐与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。适用于软明胶胶囊的赋形剂是例如植物油、蜡、半固体、液体多元醇。适用于制备溶液或喷雾剂的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适用于注射溶液的赋形剂是例如水、醇、多元醇、乙二醇、植物油等。适用于栓剂的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。而且，该药学制剂还可含有防腐剂、加溶剂、加粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜化剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂层剂或抗氧化剂。它们也可含有其它具有治疗作用的物质。
按照本发明，通式Ⅰ化合物和外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚以及它们可作药用的酸加成盐可用作神经保护剂，尤其用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾症、阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全。剂量可在很宽的范围内变化，并根据各种具体情况而加以确定。在口服给药的情况下，日剂量为约50-500mg，但这一上限也可被超过。
以下实施例用于更详细地说明本发明，但是它们并不是以任何方式限定本发明的保护范围，所有温度均为摄氏度。
实施例11.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将43.7g叔丁酸钾(0.39mol)分批加到32.0g7-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.19mol)的320ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加40ml1，4-二溴丁烷(73g，0.338mol)的40ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用甲苯在硅胶上层析残余物。通过-20Cm Vigreux柱蒸馏产物，得到29.4g(76%)7′-氟-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为无色液体;b.p.98-102°/0.11Torr。
1.2.于室温及氩气条件下，将123g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.29mol)在500ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加29.4g7′-氟-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.13mol)的50ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用甲苯层析，得到26.3g(90%)7′-氟-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。
MSm/e(% basic peak)＝216(C15H17F+，20)，175(100)，159(24)，147(16)，133(15)，109(4).
1.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将12.9ml异氰酸氯磺酰酯(0.15mol)的40ml乙醚溶液滴加到26.3g7′-氟-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.12mol)的250ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其温热至室温，再搅拌15h。抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到27.1g(62%)外消旋-顺式-8-氟-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.161-162℃。
1.4.于氩气环境下将14.4g(0.38mol)氢化铝锂悬浮于300ml二噁烷中。向其中滴加27.1g8-氟-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.076mol)的300ml THF溶液，并将混合物回流煮沸17h。于室温下依次小心滴加15ml水、15ml15%NaOH水溶液和45ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，9∶1)。产物在乙腈中重结晶。得到14.4g(67%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.148-149℃。
1.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.81g，0.003mol)溶于10ml甲醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.63ml，0.003mol)，并浓缩混合物。从乙醚中重结晶残余物，得到0.68g(74%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.233-235℃。
实施例22.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将39.4g叔丁酸钾(0.35mol)分批加到31.7g7-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.17mol)的500ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加35.8ml1，4-二溴丁烷(65.4g，0.3mol)的100ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/甲苯(1∶1)在硅胶上层析残余物。得到29.8g(86%)7′-氯-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为无色液体;
MSm/e(% basic peak)＝234(C14H15ClO+，22)，193(100)，165(12)，152(19)，124(19)，89(18).
2.2.于室温及氩气条件下，将116g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.494mol)在1l THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加29.8g7′-氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.127mol)的100ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用甲苯层析，得到26.1g(88%)7′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。
MSm/e(% basic peak)＝232(C15H17Cl+，21)，217(5)，191(100)，175(12)，153(8)，141(8)，115(10).
2.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将11.9ml异氰酸氯磺酰酯(0.13mol)的30ml乙醚溶液滴加到26.1g7′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.11mol)的260ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其温热至室温，再搅拌15h。抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到26.2g(63%)外消旋-顺式-8-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁异-萘异[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.192-194℃。
2.4.于氩气环境下将13.3g(0.35mol)氢化铝锂悬浮于350ml二噁烷中。向其中滴加26.2g外消旋-顺式-8-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.070mol)的800ml THF溶液，并将混合物回流煮沸16h。于-40℃依次小心滴加70ml乙酸乙酯、14ml水、14ml15%NaOH水溶液和42ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，99∶1)。产物悬浮于乙醚，抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到6.9g(35%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.143-145℃。
2.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.54g，0.0055mol)溶于50ml甲醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.12ml，0.0055mol)，并浓缩混合物。从乙醚中重结晶残余物，得到1.56g(90%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.280-282℃。
实施例33.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将14.2g叔丁酸钾(0.126mol)分批加到14.2g7-溴-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.19mol)的250ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加12.7ml1，4-二溴丁烷(23.1g，0.107mol)的250ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用甲苯在硅胶上层析残余物。得到9.81g(56%)7′-溴-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为黄色油状物;
MSm/e(% basic peak)＝278，280(C14H15BrO+，21)，237，239(100)，196，198(17)，168，170(20)，128，130(18)，89(34).
3.2.于室温及氩气条件下，将38.1g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.091mol)在380ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加11.7g7′-溴-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.042mol)的140ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用石油醚层析，得到84.2g(77%)7′-溴-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝276，278(C15H17Br+，19)，235，237(100)，219，221(8)，156(20)，141(23)，128(27)，115(26).
3.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将3.02ml异氰酸氯磺酰酯(0.034mol)的30ml乙醚溶液滴加到8.42g7′-溴-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′-(1′H)-萘](0.12mol)的85ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其温热至室温，再搅拌16h。抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到5.08g(42%)外消旋-顺式-8-溴-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.195-197℃。
3.4.于氩气环境下将1.19g(0.054mol)氢化铝锂悬浮于95ml二噁烷中。向其中滴加5.08g外消旋-顺式-8-溴-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.012mol)的250ml THF溶液，并将混合物回流煮沸16h。于室温下依次小心滴加1.2ml水、1.2ml15%NaOH水溶液和3.6ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用异丙醇/氨，19∶1)。产物在乙腈中重结晶。得到1.29g(33%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-溴-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.135-136℃。
3.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-溴-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.57g，0.0017mol)溶于20ml甲醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.36ml，0.0017mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中重结晶残余物，得到0.23g(37%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-溴-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.283-286℃。
实施例44.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将10.2g叔丁酸钾(0.090mol)分批加到12.3g7-碘-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.045mol)的200ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加9.25ml1，4-二溴丁烷(16.9g，0.078mol)的25ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用甲苯在硅胶上层析残余物。得到8.67g(59%)7′-碘-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为无色液体;
MSm/e(% basic peak)＝326(C14H15lO+，30)，285(100)，243(14)，21(12)，89(14).
4.2.于室温及氩气条件下，将24.4g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.058mol)在200ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加7.19g7′-碘-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.13mol)的50ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用甲苯层析，得到8.16g(95%)7′-碘-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝324(C15H17l+，25)，283(100)，156(11)，141(15)，128(16)，115(15).
4.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将2.6ml异氰酸氯磺酰酯(0.030mol)的20ml乙醚溶液滴加到8.16g7′-碘-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.025mol)的80ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其温热至室温，再搅拌16h。抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到6.64g(57%)外消旋-顺式-8-碘-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.190-192℃。
4.4.于氩气环境下将1.53g(0.07mol)氢化铝锂悬浮于100ml二噁烷中。向其中滴加6.38g外消旋-顺式-8-碘-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.014mol)的100ml THF溶液，并将混合物回流煮沸2h。于室温下依次小心滴加1.5ml水、1.5ml15%NaOH水溶液和4.5ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，99∶1)。产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到1.43g(28%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-碘-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.144-146℃。
4.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-碘-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.39g，0.0037mol)溶于40ml甲醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.78ml，0.0037mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中重结晶残余物，得到1.26g(83%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-碘-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.271-273℃。
实施例55.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将88.5g叔丁酸钾(0.79mol)分批加到99.5g7-苄氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.39mol)的1l THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加80ml1，4-二溴丁烷(146g，0.67mol)的100ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙酸乙酯(9∶1)在硅胶上层析残余物。剧烈搅拌后得到悬浮液，抽滤并真空干燥。得到48.5g(77%)7′-苄氧基-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为白色晶体;m.p.61-63℃。
5.2.于室温及氩气条件下，将84.9g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.2mol)在840ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加28.6g7′-苄氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.093mol)的100ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，利用泵管蒸馏产物，得到28.7g(100%)7′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。p.p.230-250℃/0.04Torr。
5.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将8.5ml异氰酸氯磺酰酯(0.097mol)的50ml乙醚溶液滴加到25.7g7′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.084mol)的300ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到26.6g(70%)外消旋-顺式-8-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.191-192℃。
5.4.于氩气环境下将22.4g(0.59mol)氢化铝锂悬浮于800ml二噁烷中。向其中滴加52.7g外消旋-顺式-8-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.12mol)的2.2l THF溶液，并将混合物回流煮沸24h。于室温下依次小心滴加22.4ml水、22.4ml15%NaOH水溶液和67.2ml水形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇)。产物在乙腈中重结晶并真空干燥。得到18.7g(45%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.162-163℃。
5.5.将29g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0825mol)溶于550ml甲酸乙酯和35ml甲酸中。将混合物回流煮沸130h，浓缩并在硅胶上层析(利用甲醇/氨19∶1)。从THF/乙腈中结晶产物，得到17.6g(56%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]甲酰胺，为白色晶体;m.p.137-138℃。
5.6.于氩气环境下将4.8g(0.12mol)氢化铝锂悬浮于600ml THF中，向其中滴加77.6g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基]-甲酰胺(0.046mol)的200ml THF溶液，并将混合物回流煮沸5h。小心滴加20ml水和100ml THF的混合物，以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，利用CH2Cl2/甲醇/氨(90∶9∶1)在硅胶上层析残余物。从热己烷中结晶产物。得到13.1g(77%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.107-109℃。
5.7.将2.04g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.005mol)溶于150ml乙醇。加入0.55g10%pd-c催化剂后，于1个大气压及室温下氢化混合物1h。过滤并浓缩滤液。由甲醇中结晶产物。得到1.04g(68%)外消旋-顺式-4b-(2-甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-二酚，为白色晶体;m.p.200-201℃。
5.8.将外消旋-顺式-(2-甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(1g，0.0036mol)溶于25ml甲醇。向其中滴加1N乙醇的HCl溶液(3.65ml，0.0036mol)，并浓缩混合物。由乙醇中结晶产物。得到0.58g(51%)外消旋-顺式-4b-(2-甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.215-216℃。
实施例66.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将38.2g叔丁酸钾(0.34mol)分批加到30g7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.17mol)的350ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加34.2ml1，4-二溴丁烷(62.4g，0.289mol)的150ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙醚3∶2在硅胶上层析残余物。通过-20Cm Vigreux柱蒸馏产物，得到32g(82%)7′-甲氧基-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为无色液体;b.p.140℃/5Torr。
6.2.于室温及氩气条件下，将100g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.24mol)在500ml THF搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加46g7′-甲氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.20mol)的100ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用甲苯层析，将残余物悬浮于300ml热己烷中，冷却至0℃，并过滤(滤饼由三苯基氧化膦组成)。产物在硅胶上层析(己烷/乙醚3∶2)，并通过20Cm Vigreux柱蒸馏。得到33g(72%)7′-甲氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。b.p.155℃/9Torr。
6.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将15.2ml异氰酸氯磺酰酯(0.173mol)滴加到33g7′-甲氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.145mol)的300ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到24g(45%)外消旋-顺式-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.152-153℃。
6.4.于氩气环境下将2.57g(0.068mol)氢化铝锂悬浮于80ml二噁烷中。向其中滴加5g外消旋-顺式-8-甲氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.014mol)的80ml THF溶液，并将混合物回流煮沸11/2h。于室温下依次小心滴加2.6ml水、3.0ml15%NaOH水溶液和2.6ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，产物在己烷/乙醚中重结晶。得到2.3g(62%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.103-106℃。
实施例77.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将20.3g叔丁酸钾(0.181mol)分批加到26.8g5-苄氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.106mol)的270ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加25.2ml1，4-二溴丁烷(45.9g，0.212mol)的60ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙酸乙酯9∶1在硅胶上层析残余物。得到11.8g(36%)5′-苄氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为固体物质;m.p.67-70℃。
7.2.于室温及氩气条件下，将61.6g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.148mol)在600ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加20.5g5′-苄氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0672mol)的200ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用己烷/乙醚3∶1层析，得到19.8g(97%)5′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝304(C22H24O+，8，5)，263(17)，212(2)，171(1)，115(2)，91(100).
7.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将0.62ml异氰酸氯磺酰酯(0.0071mol)的10ml乙醚溶液滴加到1.80g5′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.0059mol)的20ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到1.2g(46%)外消旋-顺式-6-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为灰白色结晶;m.p.167-168℃。
7.4.于氩气环境下将7.0g(0.185mol)氢化铝锂悬浮于185ml二噁烷中。向其中滴加1.65g外消旋-顺式-6-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.037mol)的340ml THF溶液，并将混合物回流煮沸19h。于～40℃依次小心滴加50ml乙酸乙酯、7ml水、14ml15%NaOH水溶液和7ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨)。产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤，真空干燥。得到3.8g(29%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.164-165℃。
7.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(3.8g，0.0109mol)溶于100ml甲醇。加入0.6g10%pd-c催化剂后，于1个大气压及室温下氢化混合物16h。过滤混合物并浓缩滤液。得到2.9g(90%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-二酚，为白色泡沫状物。
7.6.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-1，8a-二酚(2.9g，0.0097mol)溶于60ml乙醇。滴加5N乙醇的HCl溶液(2.3ml，11.6mol)，并浓缩混合物。于乙醚中剧烈搅拌后得到一悬浮液，抽滤并真空干燥。得到2.85g(88%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-1，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体(88%)，m.p.244-246℃。
实施例88.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将3.8g叔丁酸钾(0.0338mol)分批加到5.0g6-苄氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.0198mol)的50ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加4.7ml1，4-二溴丁烷(8.55g，0.0396mol)的50ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用甲苯在硅胶上层析残余物。经己烷/乙醚重结晶产物并真空干燥后得到2.0g(33%)6′-苄氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为白色晶体;m.p.79-81℃。
8.2.于室温及氩气条件下，将5.9g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.0143mol)在60ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加2.0g6′-苄氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0065mol)的20ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用己烷/乙醚9∶1层析，得到1.8g(91%)6′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色固体。m.p.64-65℃。
8.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将0.62ml异氰酸氯磺酰酯(0.0071mol)的10ml乙醚溶液滴加到1.8g6′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.0059mol)的60ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，浓缩混合物，并将所得泡沫状物从乙醚中重结晶，得到1.3g(49%)外消旋-顺式-7-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为白色结晶;m.p.155-157℃。
8.4.于氩气环境下将8.6g(0.227mol)氢化铝锂悬浮于230ml二噁烷中。向其中滴加20.3g外消旋-顺式-7-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](45.3mol)的600ml THF溶液，并将混合物回流煮沸24h。于～40℃依次小心滴加60ml乙酸乙酯、9ml水、9ml15%NaOH水溶液和18ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，9∶1)。产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到2.1g(13%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.125-128℃。
8.5.将2.8g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.008mol)溶于80ml甲醇。加入0.28g10%pd-c催化剂，于1个大气压及室温下氢化混合物16h。过滤混合物，浓缩滤液。得到2.0g(96%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-2，8a-酚，为白色泡沫状物。
8.6.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-2，8a-酚(2.0g，0.067mol)溶于40ml甲醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(1.6ml，0.028mol)，并浓缩混合物。得到2.3g(97%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-2，8a-二酚盐酸盐，为白色泡沫状物。
MSm/e(% basic peak)＝261(C16H23NO2+，16)，217(43)，199(79)，187(31)，173(20)，157(37)，133(20)，107(22)，45(90)，30(100).
实施例99.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将0.95g叔丁酸钾(0.085mol)分批加到1.3g8-苄氧基-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.005mol)的15ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加1.2ml 1，4-二溴丁烷(2.15g，0.010mol)的6ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙酸乙酯9∶1在硅胶上层析残余物。得到0.5g(33%)8′-苄氧基-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为黄色液体;
MSm/e(% basic peak)＝306(C21H22O2+，10)，288(1)，265(2)，224(6)，197(3)，159(6)，91(100).
9.2.于室温及氩气条件下，将69g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.166mol)在700ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加20.3g8′-苄氧基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0663mol)的200ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用己烷层析，得到11.2g(55%)8′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色液体。
MSm/e(% basic peak)＝304(C22H24O+，5.6)，263(3.2)，222(39)，213(27)，200(10)，131(79)，91，(100).
9.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将0.62ml异氰酸氯磺酰酯(0.0071mol)的6ml乙醚溶液滴加到1.80g8′-苄氧基-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.0059mol)的60ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到1.2g(46%)外消旋-顺式-9-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为灰白色结晶;m.p.135-137℃。
9.4.于氩气环境下将44g(0.116mol)氢化铝锂悬浮于115ml二噁烷中。向其中滴加10.3g外消旋-顺式-9-苄氧基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.0231mol)的200ml二噁烷/THF(1∶1)溶液，并将混合物回流煮沸20h。于～40℃依次小心滴加50ml乙酸乙酯、4ml水、4ml15%NaOH水溶液和12ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，9∶1)。产物于-20℃乙醚/己烷中重结晶。得到3.55g(44%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.106-108℃。
9.5.将3.5g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00995mol)溶于100ml甲醇。加入0.35g10%pd-c催化剂后，于室温及一个大气压下氢化混合物70h。过滤混合物并浓缩滤液，得到2.66g(100%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-4，8a-二酚，为白色泡沫状物。
MSm/e(% basic peak)＝261(C16H23NO2+，18)，244(14)，226(29)，199(46)，187(30)，173(21)，157(23)，145(25)，133(21)，30(100).
9.6.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-4，8a-二酚(2.66g，0.0101mol)溶于60ml乙醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(2.5ml，0.0125mol)，并浓缩混合物。从乙醇中重结晶残余物，得到2.62g(87%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-4，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.248-249℃。
实施例1010.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将93.8g叔丁酸钾(0.837mol)分批加到75.6g5-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.419mol)的760ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加84ml1，4-二溴丁烷(134g，0.711mol)的350ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/甲苯(1∶1)在硅胶上层析残余物。得到54.4g(55%)5′-氯-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为无色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝234(C14H15ClO+，21)，193(100)，165(13)，152(21)，124(14)，89(14).
10.2.于室温及氩气条件下，将211g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.506mol)在1l THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加54.4g5′-氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.232mol)的500ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用石油醚层析，得到40.5g(75%)5′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。
MSm/e(% basic peak)＝232(C15H17Cl+，18)，191(100)，175(13)，155(8)，141(10)，128(10)，115(11).
10.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将18.2ml异氰酸氯磺酰酯(0.209mol)的180ml乙醚溶液滴加到40.5g5′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.173mol)的300ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到37.2g(58%)外消旋-顺式-6-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.179-181℃。
10.4.于氩气环境下将9.7g(0.0447mol)氢化铝锂悬浮于200ml二噁烷中。向其中滴加37.2g外消旋-顺式-6-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.099mol)的550ml THF溶液，并将混合物回流煮沸18h。于～40℃依次小心滴加10ml水、10ml15%NaOH水溶液和30ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，19∶1)。产物在热乙膦中重结晶。得到6.9g(25%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.161-162℃。
10.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(6.9g，0.0248mol)溶于200ml甲醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(10ml，0.05mol)，抽滤所得悬浮液。从乙醇/乙醚中重结晶产物，得到6.7g(85%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.269-271℃。
实施例1111.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将42.2g叔丁酸钾(0.377mol)分批加到40g6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.221mol)的400ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加52.4ml1，4-二溴丁烷(95.6g，0.443mol)的260ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙酸乙酯9∶1在硅胶上层析残余物。于-50℃结晶产物，得到15g(29%)6′-氯-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为白色晶体;m.p.31-33℃。
11.2.于室温及氩气条件下，将97.6g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.235mol)在1l THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加25g6′-氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.107mol)的250ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，残余物悬浮于1l热己烷中，冷却至0℃，并过滤(滤饼由氧化三苯膦组成)。产物在硅胶上利用己烷层析，得到22.7g(92%)6′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色液体。
MSm/e(% basic peak)＝232(C15H17Cl+，14)，191(100)，175(11)，153(9)，141(10)，128(12)，115(14).
11.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将10.2ml异氰酸氯磺酰酯(0.117mol)的100ml乙醚溶液滴加到22.6g6′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.12mol)的250ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到14.2g(39%)外消旋-顺式-7-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为白色结晶;m.p.123-125℃。
11.4.于氩气环境下将7.2g(0.189mol)氢化铝锂悬浮于190ml二噁烷中。向其中滴加14.1g外消旋-顺式-7-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.0376mol)的280ml THF溶液，并将混合物回流煮沸20h。于～40℃依次小心滴加7ml水、14ml15%NaOH水溶液和7ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨)。产物在热乙腈中结晶。得到3.6g(34%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-四氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.119-120℃。
11.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(3.6g，0.0129mol)溶于70ml甲醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(10ml，0.05mol)，并浓缩混合物。从异丙醇/乙醚中结晶残余物，得到3.9g(96%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.248-250℃。
实施例1212.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将18.2g叔丁酸钾(0.162mol)分批加到17.2g8-氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.0952mol)的170ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加22.5ml1，4-二溴丁烷(41.1g，0.190mol)的120ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物62h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙醚4∶1在硅胶上层析残余物。于-78℃从己烷中结晶产物，得到6.6g(30%)8′-氯-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为白色晶体;m.p.26-27℃。
12.2.于室温及氩气条件下，将52.3g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.126mol)在500ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加13.4g8′-氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.057mol)的130ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，残余物悬浮于300ml热己烷中，冷却至0℃，并过滤(滤饼由氧化三苯膦组成)并将产物在硅胶上利用己烷层析，得到4.9g(71%)8′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。
MSm/e(% basic peak)＝232(C15H17Cl+，32)，217(5)，191(100)，175(17)，164(29)，141(16)，129(21)，115(26).
12.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将4.2ml异氰酸氯磺酰酯(0.0481mol)的50ml乙醚溶液滴加到9.8g8′-氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.12mol)的100ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，从乙醚中结晶副产物，并抽滤。然后从乙醚中的母液中结晶产物。得到2.80g(19%)外消旋-顺式-9-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为白色结晶;m.p.110-112℃。
12.4.于氩气环境下将1.42g(0.0374mol)氢化铝锂悬浮于40ml二噁烷中。向其中滴加2.8g9-氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.0748mol)的30ml THF溶液，并将混合物回流煮沸22h。于～40℃依次小心滴加1ml水、2ml15%NaOH水溶液和4ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，9∶1)。产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到1.40g(67%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.112-116℃。
12.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.35g，0.00482mol)溶于40ml甲醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(1.0ml，0.005mol)，并浓缩混合物。从乙腈中结晶残余物，得到1.25g(82%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.248-250℃。
实施例1313.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将33.8g叔丁酸钾(0.301mol)分批加到35.2g7-氯-5-氟-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.177mol)的350ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加41.9ml1，4-二溴丁烷(76.5g，0.354mol)的200ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/甲苯(7∶3)在硅胶上层析残余物。得到18.4g(42%)7′-氯-5′-氟-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′酮，为黄色液体;
MSm/e(%basic peak)＝252(C14H14ClFO+，19)，211(100)，183(14)，170(15)，142(22)，107(19)，81(16).
13.2.于室温及氩气条件下，将36.5g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.0875mol)在400ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加18.4g7′-氯-5′-氟-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0729mol)的180ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，残余物悬浮于300ml热己烷中，冷却至0℃，并过滤(滤饼由氧化三苯膦组成)。浓缩产物，利用己烷在硅胶上层析。得到17.4g(95%)7′-氯-5′-氟-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。
MSm/e(%basic peak)＝250(C15H16ClF+，20)，209(100)，193(20)，174(10)，159(13)，146(16)，133(15).
13.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将1.9ml异氰酸氯磺酰酯(0.0219mol)的20ml乙醚溶液滴加到5.0g7′-氯-5′-氟-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.0199mol)的50ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，浓缩混合物，并从乙醚中结晶产物。得到2.85g(37%)外消旋-顺式-8-氯-6-氟-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为灰白色结晶;m.p.195-200℃。
13.4.于氩气环境下将1.3g(0.0347mol)氢化铝锂悬浮于35ml二噁烷中。向其中滴加2.7g外消旋-顺式-8-氯-6-氟-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.0069mol)的100ml THF溶液，并将混合物回流煮沸16h。于～40℃依次小心滴加1.3ml水、2.6ml15%NaOH水溶液和3.9ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，49∶1)。产物在乙腈中结晶。得到0.6g(29%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-1-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.158-162℃。
13.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-1-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(3.7g，0.0124mol)溶于90ml甲醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(2.95ml，0.0149mol)，并浓缩混合物。从乙醇中结晶残余物，得到3.83g(92%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-1-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.316-317℃。
实施例1414.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将16g叔丁酸钾(0.142mol)分批加到18g5，7-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.0837mol)的180ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加19.8ml1，4-二溴丁烷(36.1g，0.167mol)的100ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/乙酸乙酯9∶1在硅胶上层析残余物。得到7.9g(35%)5′，7′-二氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为黄色液体;
MSm/e(% basic peak)＝268(C14H14Cl2O+，24)，227(100)，186(19)，158(24)，123(29)，81(20).
14.2.于室温及氩气条件下，将41.5g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.0997mol)在410ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加12.2g5′，7′-二氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0453mol)的60ml THF溶液，然后搅拌混合物62h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用己烷层析，得到9.75g(81%)5′，7′-二氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。
MSm/e(% basic peak)＝266(C15H16Cl2+，18)，225(100)，209(12)，190(13)，175(8)，163(10)，152(10)14.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将5.84ml异氰酸氯磺酰酯(0.0669mol)的20ml乙醚溶液滴加到14.9g5′，7′-二氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.0556mol)的150ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤工出所得结晶(付产物)，并将母液在乙醚中结晶。得到4.82g(21%)外消旋-顺式-6，8-二氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.180-184℃。
14.4.于氩气环境下将2.06g(0.0543mol)氢化铝锂悬浮于50ml二噁烷中。向其中滴加4.48g外消旋-顺式-6，8-二氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.011mol)的50ml THF溶液，并将混合物回流煮沸17h。于～40℃依次小心滴加2.1ml水、2.1ml15%NaOH水溶液和6.3ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，99∶1)。将产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到1.08g(31%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.169-171℃。
14.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.11g，0.00353mol)溶于30ml甲醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.72ml，0.00353mol)，并浓缩混合物。从甲醇/乙醚中结晶残余物，得到1.09g(88%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-1，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.303-305℃。
实施例1515.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将24.7g叔丁酸钾(0.22mol)分批加到27.9g6，7-二氯-1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.13mol)的280ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加30.7ml1，4-二溴丁烷(56g，0.26mol)的150ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/甲苯(3∶2)在硅胶上层析残余物。得到17.8g(51%)6′，7′-二氯-3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为黄色液体。
MSm/e(% basic peak)＝268(C14H14Cl2O+，18)，227(100)，186(15)，158(12)，123(11)，81(11).
15.2.于室温及氩气条件下，将5.0g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.012mol)在50ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加2.7g6′，7′-二氯-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.010mol)的30ml THF溶液，然后搅拌混合物11/2h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用己烷/CH2Cl2层析，得到2.4g(90%)6′，7′-二氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为黄色液体。
MSm/e(%basic peak)＝266(C15H16Cl2+，15)，225(100)，209(9)，190(9)，175(6)，162(7)，152(8)，139(6).
15.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将0.92ml异氰酸氯磺酰酯(0.0206mol)的10ml乙醚溶液滴加到2.3g6′，7′-二氯-1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.0088mol)的25ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，浓缩混合物并从乙醚中结晶产物。得到1.65g(46%)外消旋-顺式-7，8-二氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为灰白色结晶;m.p.188-190℃。
15.4.于氩气环境下将0.74g(0.0196mol)氢化铝锂悬浮于20ml二噁烷中。向其中滴加1.6g外消旋-顺式-7，8-二氯-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]-呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.00391mol)的16ml THF溶液，并将混合物回流煮沸22h。于～40℃依次小心滴加0.8ml水、1.6ml15%NaOH水溶液和1.6ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇/氨，49∶1)。产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到0.64g(52%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.189-191℃。
15.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(2.4g，0.00763mol)溶于75ml甲醇。向其中滴加5N乙醇的HCl溶液(2ml，0.010mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶残余物，得到2.3g(86%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-2，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.290-295℃。
实施例1616.1.于25℃及氩气条件下将2.5g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0071mol)溶于50ml THF，并滴加5.07ml乙酰氯(0.071mol)的10ml THF溶液。回流煮沸混合物1h后将其倒入水中，并用乙醚萃取。于MgSO4上干燥有机相，过滤，浓缩，并将残余物进行硅胶层析(利用乙酸乙酯)。从乙醚中重结晶产物，得到1.56g(56%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-乙酰胺，为白色晶体;m.p.178-179℃。
16.2.于氩气环境下，将0.29g(0.0077mol)氢化铝锂悬浮于30ml THF中。向其中滴加1.5g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-乙酰胺(0.0038mol)的30ml THF溶液，并将混合物回流煮沸3h。于5℃小心滴加0.9ml12∶1的NaOH28%/水混合物，以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，硅胶层析残余物(利用乙腈)。从乙醚中结晶产物。得到0.98g(68%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-乙氨基乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.108-110℃。
16.3.于25℃及氩气环境下，将1.63g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-乙氨基乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0043mol)溶于80ml THF，加入0.64ml(0.0046mol)三乙胺，并滴加0.32ml乙酰氯(0.0045mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物11/2h后将其倒入水中，并用乙醚萃取。有机相于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用THF硅胶层析残余物。得到2.09g(100%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)乙基]-N-乙基-乙酰胺，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝421(C27H35NO3+，0.6)，312(2.4)，290(6.6)，225(5.6)，199(3.6)，115(85)，100(29)，91(100)，58(56).
16.4.于氩气环境下将0.73g(0.019mol)氢化铝锂悬浮于50ml THF。向其中滴加2.0g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)乙基]-N-乙基-乙酰胺(0.0047mol)的20ml THF溶液，并将混合物回流煮沸11/2h。于室温下依次小心滴加20ml乙酸乙酯、0.7ml水、0.7ml15%NaOH水溶液和2.1ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，硅胶层析残余物(利用THF)。得到1.56g(81%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝407(C27H37NO2+，0.42)，145(33)，86(77)，57(100).
16.5.将1.51g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0037mol)溶于150ml乙醇。加入0.15g10%pd-C催化剂后将混合物于室温及一个大气压下氢化1h。过滤混合物，浓缩滤液，并将特殊残余物进行硅胶层析(利用甲醇)。从乙醚中结晶产物，得到0.91g(78%)外消旋-顺式-4b-(2-二乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.197-199℃。
16.6.将外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(0.96g，0.003mol)，溶于25ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl的溶液(0.61ml，0.003mol)，并浓缩混合物。从乙腈中结晶残余物。得到0.98g(92%)外消旋-顺式-4b-(2-二乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.155-157℃。
实施例1717.1.将1.22g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.003mol)溶于100ml甲醇。加入0.35g10%pd-C催化剂后，将混合物于室温及一个大气压下氢化2h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物在硅胶上层析(利用乙醇)。浓缩后得到一个白色固体。得到0.80g(86%)外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;m.p.189-191℃。
17.2.将外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(0.8g，0.0027mol)溶于40ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.56ml，0.0027mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶残余物。得到0.76g(84%)外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.219-221℃。
实施例1818.1.于25℃及氩气环境下，将2.5g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-二酚(0.0071mol)溶于50ml THF，并滴加1.24ml丙酰氯(0.014mol)的5ml THF。回流煮沸混合物1h。浓缩混合物，并将残余物在硅胶上层析(利用乙酸乙酯)。从乙醚中重结晶产物，得到1.75g(60%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]丙酰胺，为白色晶体;m.p.154-155℃。
18.2.于氩气环境下将0.18g(0.0047mol)氢化铝锂悬浮于30ml THF中。滴加0.5g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]丙酰胺(0.0012mol)的10ml THF溶液，并将混合物回流煮沸2h。于25℃滴加0.9ml2∶1NaOH28%/水混合物以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用乙醇)。于己烷中剧烈搅拌所得固体15h，抽滤并真空干燥。得到0.36g(81%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-丙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.99-101℃。
18.3.将1.14g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-丙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0029mol)溶于100ml甲醇。加入0.25g10%pd-C催化剂后，将混合物在室温及1个大气压下氢化1h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物在硅胶上层析(利用乙醇)。从乙醚中结晶产物，得到0.66g(75%)外消旋-顺式-4b-(2-丙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.185-187℃。
18.4.将外消旋-顺式-4b-(2-丙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(0.66g，0.0021mol)溶于30ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.44ml，0.0021mol)并浓缩混合物。从乙腈中结晶残余物。得到0.58g(78%)外消旋-顺式-4b-(2-丙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.182-184℃。
实施例1919.1.于25℃及氩气环境下，将2.5g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0071mol)溶于50ml THF，并滴加1.3ml环丙烷羧酰氯(0.0142mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物1h后将其倒入水中并用乙醚萃取。于MgSO4上干燥有机相，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上层析(用乙酸乙酯)。浓缩后得到一白色固体，得到2.0g(67%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丙烷羧酰胺;m.p.176-178℃。
19.2.于氩气环境下将0.67g(0.0178mol)氢化铝锂悬浮于120ml THF溶液中，滴加1.87g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丙烷羧酰胺(0.0044mol)的30ml THF溶液，并将混合物回流煮沸11/2h。于室温下滴加3.6ml2∶1NaOH28%/水混合物以形成完全的白色沉淀。过滤并浓缩，残余物在硅胶上层析(用乙醇)。从热己烷中结晶产物，得到1.85g(100%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-环丙甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝405(C27H35NO2+，6.2)，349(1.3)，296(6.1)290(6.6)，217(17)，199(13)，98(22)，91(100)，84(65)，55(38).
19.3.将1.73g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-环丙基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0042mol)溶于40ml甲醇。加入0.46g10%pd-C催化剂，将混合物于室温及一个大气压下氢化1h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物进行硅胶层析(利用乙醇)。从乙醚中结晶产物。得到0.59g(44%)外消旋-顺式-4b-(2-环丙基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.167-169℃。
19.4.将外消旋-顺式-4b-(2-环丙基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(1g，0.003mol)溶于40ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.65ml，0.003mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到1.02g(91%)外消旋-顺式-4b-(2-环丙甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.207-209℃。
实施例2020.1.于25℃及氩气环境下，将3.0g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0085mol)溶于30ml THF，加入1.3ml(0.0094mol)三乙胺，并滴加1.13g环丁烷羧酰氯(0.0094mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物1h后将其倒入水中，并用CH2Cl3萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并将残余物进行硅胶层析(利用乙酸乙酯)。将所得晶体物质悬浮于乙醚中，抽滤并真空干燥。得到3.15g(85%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丁烷羧酰胺，为白色晶体;m.p.111-113℃。
20.2.于氩气环境下将1.08g(0.0286mol)氢化铝锂悬浮于120ml THF中。滴加3.1g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丁烷羧酰胺(0.0071mol)的20ml THF溶液中，并将混合物回流煮沸11/2h。于10℃小心滴加5.9ml2∶1NaOH48%/水混合物以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后残余物进行硅胶层析(利用乙腈)。在球管中蒸馏产物，得到3.16g(100%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物;b.p.250℃/0.04Torr。
MSm/e(%basic peak)＝419(C28H37NO2+，7.4)，363(1.9)，346(6.3)，308(6.5)，290(9)，217(23)，199(15)，157(5.5)，112(24)，98(56)，91(100).
20.3.将3.1g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0074mol)溶于100ml乙醇。加入0.4g10%pd-C催化剂后，将混合物于室温及一个大气压下氢化1h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物进行硅胶层析(利用乙醇)。从乙醚中结晶产物。得到1.56g(69%)外消旋-顺式-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.140-142℃。
20.4.外消旋-顺式-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(1.52g，0.0046mol)溶于50ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.94ml，0.0046mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶残余物。得到1.62g(96%)外消旋-顺式-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.210-212℃。
实施例2121.1.于25℃及氩气环境下将2.0g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0057mol)溶于50ml THF，并滴加1.5ml苯基乙酰氯(0.0113mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物11/2h。浓缩混合物，并将残余物进行硅胶层析(利用CH2Cl2/乙酸乙酯1∶1)。产物悬浮于乙醚中，过滤，并真空干燥。得到1.5g(56%)外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-苯基乙酰胺，为白色晶体;m.p.114-116℃。
21.2.在氩气环境下将0.5g(0.0013mol)氢化铝锂悬浮于40ml THF中。滴加1.55g外消旋-顺式-N-[2-(6-苄氧基-10a-羟基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-苯基乙酰胺(0.0033mol)的15ml THF溶液，并将混合物回流煮沸11/2h。于室温下小心滴加1.8ml2∶1NaOH28%/水混合物以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，硅胶层析残余物(利用乙醇)。得到0.66g(44%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-苯乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝445(C31H37NO2+，1.75)，364(26)，346(48)，289(11)，134(13)，105(24)，91(100)，58(19)，44(20).
21.3.将0.66g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-苯乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0014mol)溶于60ml乙醇。加入0.16g10%pd-C催化剂，将混合物于室温及一个大气压下氢化11/2h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物进行硅胶层析(利用乙醇)。从己烷中结晶产物。得到0.29g(56%)外消旋-顺式-4b-(2-苯乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.82-84℃。
21.4.将外消旋-顺式-4b-(2-苯乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-二酚(0.15g，0.004mol)溶于10ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.084ml，0.0004mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶产物，得到0.16g(100%)外消旋-顺式-4b-(2-苯乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.160-162℃。
实施例2222.1.于0℃及氩气环境下，将5.5g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.020mol)溶于40mlCH2Cl2，向其中加入3.35ml三乙胺(0.024mol)并滴加1.7ml乙酰氯(0.024mol)。回流煮沸混合物1h后将其倒入水中，并用乙醚萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩，并硅胶层析残余物(利用CH2Cl2/甲醇10∶1)。从乙醚中重结晶产物，得到2.7g(43%)外消旋-顺式-N-[2-(10a-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基]-乙酰胺，为白色晶体。
MSm/e(%basic peak)＝317(C19H27NO3+，2.4)，299(3.4)，240(8)，213(68)，171(15)，121(18)，87(100).
22.2.于氩气环境下将3.16g(0.084mol)氢化铝锂悬浮于60ml二噁烷中。向其中滴加5.3g外消旋-顺式-N-[2-(10a-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-乙酰胺(0.017mol)的60ml THF溶液，并将混合物回流煮沸20h。于室温下依次小心加入3.2ml水，3.5ml15%NaOH水溶液及3.2ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，硅胶层析残余物(利用CH2Cl2/甲醇10∶1)。从热己烷中结晶产物。得到5.0g(98%)外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10，10a-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体。
MSm/e(%basic peak)＝303(C19H29NO2+，13)，232(39)，214(16)，171(6)，121(5)，58(100).
22.3.将外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10，10a-八氢-菲-8a-酚(5.0g，0.016mol)溶于50ml乙醚。通入HCl气体并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到5.0g(88%)外消旋-顺式-4b-(2-乙氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10，10a-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.217-219℃。
实施例2323.1.于25℃及氩气条件下将8.2g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0298mol)溶于60mlTHF，向其中加入5ml三乙胺(0.0357mol)并滴加3.1ml环丙烷羧酰氯(0.0357mol)。回流煮沸混合物1h。将其倒入水中，用乙醚萃取，并用1N盐酸洗涤。于MgSO4上干燥有机相，过滤并浓缩，得到10g(97%)外消旋-顺式-N-[2-(10a-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丙烷羧酰胺，为粗品。
MSm/e(%basic peak)＝343(C21H29NO3+，2.6)，325(4.3)，255(16)，240(14)，213(100)，171(41)，121(31)，113(100)，98(76)，69(79).
23.2.于氩气环境下，将1.1g(0.029mol)氢化铝锂悬浮于20ml THF中。向其中滴加2.0g外消旋-顺式-N-[2-(10a-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丙烷羧酰胺(0.006mol)的20ml THF溶液，并将混合物回流煮沸20h。于室温下依次小心滴加1.1ml水、1.5ml15%NaOH水溶液和1.1ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，硅胶层析残余物(利用乙醇)。从热己烷中结晶产物，得到1.4g(73%)外消旋-顺式-4b-(2-环丙基甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体。
MSm/e(%basic peak)＝329(C21H31NO2+，24)，232(65)，214(37)，171(12)，121(13)，99(17)，84(100)，55(58).
23.3.将外消旋-顺式-4b-(2-环丙基甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(6.4g，0.019mol)溶于70ml乙醚中。通入HCl气体，并浓缩混合物。从CH2Cl2/乙醚中结晶残余物，得到4.6g(54%)外消旋-顺式-4b-(2-环丙基甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.180-182℃。
实施例2424.1.于0℃及氩气环境下将4.0g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0145mol)溶于30mlCH2Cl2，向其中加入2.4ml三乙胺(0.0174mol)并滴加1.8ml环丁烷羧酰氯(0.0174mol)。于室温下搅拌混合物20h后，将其倒入水中，用乙醚萃取并用1N盐酸洗涤。有机相于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并硅胶层析残余物(利用CH2Cl2/甲醇10∶1)。得到3.7g(70%)外消旋-顺式-N-[2-(10a-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丁烷羧酰胺，为一油状物。
MSm/e(% basic peak)＝357(C22H31NO3+，4.9)，339(2.6)，240(14)，214(30)，171(11)，159(9)，127(100)，72(48)，56(61).
24.2.于氩气环境下将3.45g(0.091mol)氢化铝锂悬浮于70ml二噁烷中。滴加6.5g外消旋-顺式-N-[2-(10a-羟基-6-甲氧基-1，2，3，4，4a，9，10，10a-八氢-菲-4a-基)-乙基]-环丁烷羧酰胺(0.018mol)的80ml THF溶液，并将混合物回流煮沸20h。于室温下依次滴加3.5ml水、4.5ml15%NaOH水溶液及3.5ml水以形成完全的白色沉淀。过滤混合物，并浓缩滤液。得到6.2g(98%)外消旋-顺式-4b-(2-环丁基甲氨基-丁基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为无色油状物粗品。
MSm/e(%basic peak)＝343(C22H33NO2+，33)，270(17)，232(81)，214(40)，171(16)，159(12)，147(9)，121(17)，98(100).
24.3.将外消旋-顺式-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(6.2g，0.018mol)溶于100ml乙醚。通入HCl气体，并浓缩混合物。从CH2Cl2/乙醚中结晶残余物，得到5.7g(83%)外消旋-顺式-4b-(2-环丁基甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.156-158℃。
实施例2525.1.将2.2g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.009mol)溶于10ml85%甲酸水溶液。向其中加入3ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸16h。冷却混合物至室温，倒入50ml水中，用50ml4NNaOH碱化，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液萃取，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇1∶4)。得到1.23(50%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色粘稠油状物。
MSm/e(% basic peak)＝273(C18H27NO+，5.0)，217(2.3)，184(2.3)，129(2.9)，128(2.9)，91(2.3)，72(4)，58(100).
25.2.将外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.2g，0.00439mol)溶于30ml乙酸乙酯。向其中滴加4.8N乙醇的HCl溶液(1.05ml，4.83mol)，结晶出产物。得到1.17g(86%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.161-164℃。
实施例2626.1.将10g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.038mol)溶于28ml85%甲酸水溶液中。加入5.6ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸16h。冷却混合物至室温，倒入50ml水中，用2N NaOH碱化，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并在硅胶上层析(CH2Cl2/甲醇/氨90∶9∶1)。得到2.34g(49%)外消旋-顺式-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝291(C18H26FNO+，2.3)，235(0.4)，159(1.9)，146(1.4)，133(1.55)，72(14)，58(100).
26.2.将外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(2.81g，0.0096mol)溶于50ml乙醇中。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.96ml，0.0096mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到2.73g(86%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.194-196℃。
实施例2727.1.将6.9g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.024mol)溶于18.1ml85%甲酸水溶液。加入3.63ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸16h。冷却混合物至室温，倒入50ml水中，用2N NaOH碱化，用CH2Cl2萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并在硅胶上层析(CH2Cl2/甲醇10∶1)。在球管中蒸馏产物。得到4.41g(58%)外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为无色油状物(58%);m.p.220-230℃/0.01-Torr。
MSm/e(%basic peak)＝307(C18H26ClNO+，2.3)，251(0.75)，128(1.1)，115(1)，72(4.5)，58(100).
27.2.将外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(3.56g，0.011mol)溶于60ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(2.36ml，0.011mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶残余物。得到3.43g(86%)外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.240-242℃。
实施例2828.1.将2.0g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0057mol)溶于40ml乙醇中。加入0.4g10%pd-C催化剂后，于室温及一个大气压下氢化混合物1h。过滤混合物并浓缩滤液。从乙腈中结晶产物。得到1.31g(88.5%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.141-143(分解)。
28.2.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(1.76g，0.0067mol)溶于30ml THF。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.38ml，0.0067mol)并浓缩混合物。从THF/乙醚中结晶残余物。得到1.74g(87%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.130-132℃。
实施例2929.1.将1.39g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(1.98g，0.015mol)、1.05g碳酸钾(0.0076mol)和125mg铜粉(0.00197mol)的混合物于100ml吡啶中回流煮沸48h。浓缩后，在硅胶上层析(甲醇/氨19∶1)。在乙腈中重结晶产物，得到0.77g(43%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为米色晶体;m.p.157-159℃。
29.2.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-酚(1.0g，0.00322mol)溶于20ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.66ml，0.00323mol)并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶残余物，得到1.04g(86%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.170-172℃。
实施例3030.1.将1.8g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00532mol)溶于6ml85%甲酸水溶液。向其中加入1.8ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸21/2h。将混合物冷却至室温，倒入50ml水中，用27ml4N NaOH碱化，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并进行硅胶层析(利用甲醇)。得到1.6g(82%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝366(C23H30N2O2+，3.9)，295(3.7)，278(7.2)，141(1.0)，128(1.7)，115(2.2)，72(6.5)，58(100).
30.2.将外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.6g，0.00437mol)溶于30ml乙酸乙酯。滴加4.78N乙醇的HCl溶液(1.0ml，0.00478mol)，结晶出产物。得到1.62g(92%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-(吡啶-2-基氧)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.209-210℃。
实施例3131.1.将1.1g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00284mol)溶于2ml85%甲酸水溶液。向其中加入0.4ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸4h。冷却混合物至室温，倒入20ml水中，用2N NaOH碱化，用乙醚萃取，有机相用水萃取，于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并在硅胶上层析(利用甲醇和甲醇/氨9∶1)。得到0.74g(69%)外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为浅黄色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝379(C25H33NO2+，7.4)，308(5.8)，288(4.5)，217(9)，91(25)，58(100)
31.2.于25℃及氩气条件下将2.75g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0072mol)溶于80mlTHF，向其中加入2.2ml三乙胺(0.015mol)，并滴加1.1ml乙酰氯(0.015mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物2h，然后倒入水中，并用CH2Cl2萃取。有机相于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并在硅胶上层析残余物(利用甲醇)。得到2g(66%)乙酸外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝421(C27H35NO3+，0.9)，362(1.4)，290(3)，270(2.8)，199(7.1)，91(26)，58(100).
31.3.将2.34g乙酸外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二乙氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(0.0055mol)溶于20ml甲醇。加入0.23g10%pd-C催化剂后，将混合物于室温及一个大气压下氢化2h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物进行硅胶层析(甲醇/氨，19∶1)。从乙醚中结晶产物。得到1.84g(90%)乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-羟基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为白色晶体;m.p.229-230℃。
31.4.将乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-羟基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(0.95g，0.0029mol)溶于50ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.6ml，0.0029mol)并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到0.97g(91%)乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-羟基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯盐酸盐，为白色晶体;m.p.222-224℃。
实施例3232.1.将0.6g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00158mol)溶于20ml甲醇。加入0.1g10%pd-C催化剂后，将混合物于室温及一个大气压下氢化1h。过滤混合物，浓缩滤液，残余物进行硅胶层析(甲醇)。从乙醚中结晶;得到0.33g(72%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-酚，为白色晶体;m.p.189-190℃。
32.2.将外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(2.2g，0.0076mol)溶于100ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.55ml，0.076mol)，并浓缩混合物。从甲醇/乙醚中结晶残余物。得到2.4g(97%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.222-224℃。
实施例33
33.1.于25℃及氩气环境下将1.4g外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氧基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0037mol)溶于20mlTHF，向其中加入1.11ml三乙胺(0.0079mol)并滴加0.86ml丁酰氯(0.0082mol)的5ml THF溶液。回流煮沸3h，然后倒入水中，并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩。得到1.59g(96%)丁酸外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为棕色油状物。
MSm/e(% basic peak)＝449(C29H39NO3+，1.2)，362(3.1)，334(1.5)，290(6.6)，270(4.9)，199(9.5)，149(3)，141(4.5)，91(39)，73(13)，58(100).
33.2.将1.59g丁酸外消旋-顺式-3-苄氧基-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(0.0035mol)溶于20ml甲醇。加入0.1610%pd-C催化剂后，于室温及一个大气压下氢化混合物1h。过滤混合物，浓缩滤液，并将残余物硅胶层析(利用MeOH)。从乙醚中结晶产物。得到0.87g(70%)丁酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-羟基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为白色晶体;m.p.158-160℃。
33.3.将丁酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-羟基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(0.9g，0.0025mol)溶于30ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.51ml，0.0025mol)并浓缩混合物。从乙腈/乙醚中结晶残余物。得到0.92g(95%)丁酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-羟基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯盐酸盐，为白色晶体;m.p.210-212℃。
实施例3434.1.将2.0g外消旋-顺式-4b-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0072mol)溶于5.1ml85%甲酸水溶液中。加入1ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸16h。冷却混合物至室温，倒入5ml水中，用8ml2N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并在硅胶上层析(使用乙酸乙酯/甲醇/氨90∶9∶1)。得到0.99g(45%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝303(C19H29NO2+，4)，232(9)，214(3.5)，58(100).
34.2.将外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.99g，0.0032mol)溶于10ml乙醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.67ml，0.0032mol)，并浓缩混合物。从乙腈/乙醚中结晶残余物。得到0.9g(82%)外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.159-161℃。
实施例3535.1.将4.5g外消旋-顺式-4b-(2-氨乙基)-2，3-二氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0143mol)溶于16ml85%甲酸水溶液。向其中加入3.0ml37%甲醛水溶液，并将混合物回流煮沸19h。冷却混合物至室温，倒入100ml水中，用120ml4N NaOH碱化，用CH2Cl2萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩并硅胶层析(异丙醇/乙酸乙酯3∶1)，得到1.5g(31%)外消旋-顺式-2，3-二氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝341(C18H25Cl2NO+，1.0)，117(5.3)，72(4)，58(100).
35.2.将外消旋-顺式-2，3-二氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.5g，0.00438mol)溶于30ml乙醇。滴加5N乙醇的HCl溶液(1.0ml，0.005mol)，并浓缩混合物。从异丙醇/乙醚中结晶残余物。得到1.22g(74%)外消旋-顺式-2，3-二氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.211-215℃。
实施例3636.1.于25℃及氩气环境下将2.34g外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.008mol)溶于50mlTHF，加入5ml三乙胺(0.036mol)并滴加2.5ml乙酰氯(0.035mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物4h，然后倒入水中，并用CH2Cl2萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并进行硅胶层析(利用甲醇)。得到1.69g(63%)乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝333(C20H28FNO2+，0.25)，274(2.3)，202(1.4)，159(3.2)，146(1.6)，133(1.65)，109(1.05)，73(5)，71(4)，58(100).
36.2.将乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(1.69g，0.005mol)溶于40ml乙醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.03ml，0.005mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到1.25g(67%)乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯盐酸盐，为白色结晶;m.p″203-205℃。
实施例3737.1.于25℃及氩气环境下，将2.5g外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.008mol)溶于50mlTHF，向其中加入5ml三乙胺(0.035mol)，并滴加2.5ml乙酰氯(0.035mol)的10ml THF溶液。于MgSO4上干燥有机相，过滤，浓缩并进行硅胶层析(利用甲醇)。得到1.62g(57%)乙酸外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝349(C20H28CINO2+，0.35)，290(2.8)，218(2.1)，175(2.2)，149(3.5)，97(6)，85(7)，83(8)，71(16)，58(100).
37.2.将乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(1.76g，0.005mol)溶于30ml乙醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.02ml，0.005mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到1.57g(81%)乙酸外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯盐酸盐，为白色晶体;m.p.192-194℃。
实施例3838.1.于25℃及室温条件下，将2.0g外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0065mol)溶于50mlTHF，向其中加入2ml三乙胺，并滴加1.5ml丁酰氯(0.014mol)的5ml THF溶液。回流煮沸混合物3h后将其倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机相，过滤，浓缩并硅胶层析残余物(甲醇)。得到2.02g(82%)丁酸外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯，为黄色油状物。
MSm/e(%basic peak)＝377(C22H32CINO2+，0.3)，290(3.7)，218(1.5)，183(1.4)，73(7.5)，71(6.5)，58(100).
38.2.将丁酸外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯(2.47g，0.0065mol)溶于40ml乙醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.33ml，0.0065mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到2.2g(82%)丁酸外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯盐酸盐，为白色晶体;m.p.164-166℃。
实施例3939.1.向7.14g(-)-2，2′-(1，1′-联萘基)-磷酸(0.0205mol)于900ml丙酮的悬浮液中加入12g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0341mol)的500ml丙酮溶液。回流加热后得到-无色溶液，它于室温下结晶。从甲醇/异丙醇(1∶1)中三次重结晶后得到4.74g白色晶体，m.p.293-295℃。
将该晶体溶于200ml水中，用28%NaOH水溶液碱化溶液，过滤，用CH2Cl2萃取，用水洗涤有机相，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。从乙腈/乙醚中结晶残余物，得到1.67g(14%)(+)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.124-125℃，[α]D20＝+13.5°(CHCl3，c＝1%)。
39.2.将1.57g(+)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00446mol)溶于60ml乙醇。加入0.35g10%pd-C催化剂后，于室温及一个大气压下氢化混合物1hr。过滤混合物，浓缩滤液。从乙腈中结晶产物。得到1.0g(86%)(+)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体;m.p.186-188℃，[α]D20＝+38.4°(MeOH，c＝1%)。
39.3.将(+)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(0.96g，0.0037mol)溶于30ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(0.75ml，0.0037mol)并浓缩混合物。从乙醚中结晶产物。得到1.07g(98%)(+)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.109-111℃。[α]D20＝-167°(MeOH，c＝1%)。
实施例4040.1.将6.18g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0176mol)的250ml丙酮溶液加至3.68g(+)-2，2′-(1，1′-联萘基)-磷酸(0.0106mol)的460ml丙酮悬浮液。回流加热后得到一无色溶液，它于室温下结晶。从甲醇/异丙醇(1∶1)中重结晶三次后，得到5.29g白色晶体，m.p.291-293℃。
将该晶体溶于300ml水中，用28%NaOH水溶液碱化，过滤，用CH2Cl2萃取，有机相用水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。于硅胶上层析(利用甲醇)，从乙腈/乙醚中结晶残余物，得到2.63g(42%)(-)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.124-125℃，[α]D20＝+11.9°(CHCl3，c＝1%)。
40.2.将2.94g(-)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00758mol)溶于100ml甲醇。加入0.7g10%pd-C催化剂，于室温及一个大气压下氢化混合物1h。过滤混合物，并浓缩滤液。从乙腈中结晶产物。得到1.67g(84%)(-)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚，为白色晶体(84%);m.p.185-187℃，[α]D20＝-37.6°(MeOH，c＝1%)。
40.3.将(-)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚(1.84g，0.007mol)溶于20ml甲醇。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.44ml，0.007mol)并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物。得到1.93g(92%)(-)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.115-117℃。[α]D20＝-17.6°(MeOH，c＝1%)。
实施例4141.1.将14ml硫酸/硝酸65%1∶1混合物缓慢滴加至20g3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮的60ml硫酸溶液中。于室温下搅拌2h后，将混合物倒入200g水上，用乙醚萃取，用NaHCO3饱和水溶液和水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并硅胶层析(环己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到12.7g(52%)。将样品从热异丙醚中重结晶，得到7′-硝基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为白色晶体;m.p.69-70℃。
41.2.将7.04g7′-硝基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0287mol)溶于100ml THF。加入1g10%pd-C催化剂后，于室温及一个大气压下氢化混合物3/4h。过滤混合物，浓缩滤液。并将残余物进行硅胶层析(CH2Cl2)。从正己烷中结晶产物，得到4.95g(80%)7′-氨基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为米色晶体;m.p.78-80℃。
41.3.于0℃将100ml1，6N甲基锂的己烷(0.16mol)溶液加至8.28g7′-氨基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.0385mol)的100ml无水乙醚溶液中，并将混合物于室温下搅拌2h。将该悬浮液倒入200g冰上，用乙醚萃取，用水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤，浓缩并硅胶层析(乙醚)。从异丙醚中重结晶产物。得到4.47g(50%)(RS)-7′-氨基-1′-甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酚，为米色晶体;m.p.119-120℃。
41.4.将4.27g(RS)-7′-氨基-1′-甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酚(0.0185mol)和0.47g碘(0.00185mol)的150ml甲苯溶液回流煮沸1/4h。冷却混合物，水洗，Na2SO4干燥，过滤，浓缩并在硅胶上层析(CH2Cl2)。通过-10Cm Vigreux柱蒸馏产物。得到2.51g1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-7′-胺，为无色油状物;b.p.113-115℃/0.08Torr。
41.5.在冰冷却条件下将3.6ml苯甲酰氯(4.35g，0.0309mol)加到6.0g1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-7′-胺(0.0281mol)和4.2ml三乙胺(3.13g，0.0309mol)的150ml甲苯于100ml THF的溶液中，并回流煮沸2h。将100ml水倒入冷却浴液中。用乙醚萃取混合物，用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩并进行硅胶层析(CH2Cl2)。于乙醚中剧烈搅拌所得固体2h，抽滤并真空干燥。得到6.98g(78%)N-[1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-7′-基]-苯甲酰胺，为白色固体;m.p.160-161℃。
41.6.于-78℃及氩气环境下将2.3ml异氰酸氯磺酰酯(3.73g，0.0264mol)的5ml THF溶液滴加到6.98gN-[1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-7′-基]-苯甲酰胺(0.022mol)的70ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，在1h内温热至室温，36h后浓缩溶液。得到17.9g外消旋-顺式-8-苯甲酰氨基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色油状物，它直接用于下一步骤。样品从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色晶体;m.p.185-187℃。
41.7.于氩气环境下将6.8g(0.18mol)氢化铝锂悬浮于250ml二噁烷中。向其中滴加17.9g外消旋-顺式-8-苯甲酰氨基-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯粗品[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.022mol)的250 THF溶液，并将混合物回流煮沸24h。于～40℃依次小心滴加70ml乙酸乙酯、7ml水、7ml15%NaOH水溶液和21ml水以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后将残余物在硅胶上层析(利用甲醇和甲醇/氨，9∶1)。将产物悬浮于乙醚中，抽滤，用乙醚洗涤并真空干燥。得到2.58g(33%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氨基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.152-154℃。
41.8.将3.0g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-苄氨基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.00856mol)溶于300ml乙醇。加入1.5g10%pd-C催化剂后，于室温及一个大气压下氢化混合物20h。过滤混合物，浓缩滤液并硅胶层析残余物(利用甲醇/氨，9∶1)。从乙醇/乙醚中重结晶产物。得到1.5g外消旋-顺式-3-氨基-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.160-162℃。
41.9.将外消旋-顺式-3-氨基-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.5g，0.00576mol)溶于30ml乙醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.18ml，5.77mol)，于Norit上过滤混合物，并浓缩。于乙醚中剧烈振荡残余物18h，抽滤并真空干燥。得到1.32g(77%)外消旋-顺式-3-氨基-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为米色无定形固体;m.p.105-107℃。
实施例4242.1.将9.37g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0304mol)的100ml丙酮溶液加到7.0g(+)-2，2′-(1，1′-联萘基)-磷酸(0.0201mol)的500ml丙酮悬液中。微热后，得到一浅黄色溶液，将其浓缩。
将无定形残余物溶于1h热乙酸乙酯中，倾折并于室温下结晶。自乙醇中三次重结晶后得到4.01g白色晶体;m.p.166-168℃。
将该晶体溶于150ml水中，用2N NaOH水溶液碱化，过滤，用CH2Cl2萃取，有机相用水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。得到1.86g(20%)(-)-顺式-3-氯-4b-[2-(二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为浅黄色油状物，[α]D20＝-15.2°(MeOH，c＝1%)。
42.2.将(-)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(1.78g，0.0058mol)溶于50ml乙醇中。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.18ml，0.0058mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶残余物。得到1.67g(84%)(+)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.225-227℃。[α]D20＝+2.8°(MeOH，c＝1%)。
实施例4343.1.将10.4g外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(0.0337mol)的100ml丙酮溶液加到7.74g(-)-2，2′-(1，1′-联萘基)-磷酸(0.0222mol)的550ml丙酮悬浮液中。微热后，得到一浅黄色溶液，将其浓缩。
将无定形残余物(18.8g)溶于560ml热乙酸乙酯中，倾折并于室温下结晶。自乙醇中三次重结晶后，得到5.01g白色晶体;m.p.166-168℃。将该晶体溶于200ml水中，用2N NaOH水溶液碱化，过滤，用CH2Cl2萃取，有机相用水洗涤，于Na2SO4上干燥，过滤并浓缩。得到2.3g(22%)(+)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为浅黄色油状物，[α]D20＝+16.2°(MeOH，c＝1%)。
43.2.(+)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(2.22g，0.007mol)溶于50ml乙醇中。滴加4.89N乙醇的HCl溶液(1.47ml，0.007mol)，并浓缩混合物。从乙醇/乙醚中结晶中残余物。得到2.11g(85%)(-)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.225-226℃。[α]D20＝+2.8°(MeOH，c＝1%)。
实施例4444.1.在通入氩气的情况下，于-78℃将76.7g叔丁酸钾(0.68mol)分批加到50g1，2，3，4-四氢-萘-1-酮(0.34mol)的700ml THF溶液中。于-78℃搅拌混合物2h，然后滴加70ml1，4-二溴丁烷(128g，0.59mol)的150ml THF溶液。移去冷却浴，于室温搅拌混合物16h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并利用己烷/甲苯(2∶1)在硅胶上层析残余物。通过-20Cm Vigreux柱蒸馏产物，得到29.6g(76%)3′，4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮，为无色液体;b.p.92-94℃/0.08Torr。
44.2.于室温及氩气条件下，将134g甲基三苯基溴化鏻/氨基化钠混合物(0.32mol)在700ml THF中搅拌3/4h，向所得黄色悬浮液中滴加29.5g3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]-1′-酮(0.147mol)的200ml THF溶液，然后搅拌混合物18h。加水，用乙醚萃取混合物，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，于MgSO4上干燥，过滤，浓缩，并将残余物在硅胶上利用甲苯层析，通过-20Cm Vigreux柱蒸馏产物。得到26.6g(91%)1′-亚甲基-3′4′-二氢-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘]，为无色液体。b.p.78℃/0.09Torr。
44.3.于-78℃及通入氩气的条件下，将11.6ml异氰酸氯磺酰酯(0.133mol)的30ml乙醚溶液滴加到22g1′-亚甲基-3′4′-二氯-螺旋[环戊烷-1，2′(1′H)-萘](0.111mol)的200ml乙醚溶液中。于-78℃搅拌混合物15min，让其在1h内温热至室温，抽滤出所得结晶，用乙醚洗涤并真空干燥。得到31.7g(84%)外消旋-顺式-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物]，为黄色结晶;m.p.141-144℃。
44.4.于氩气环境下将18.4g(0.48mol)氢化铝锂悬浮于500ml二噁烷中。向其中滴加32.9g外消旋-顺式-1，2，4，5-四氢-3a，9b-丁并-萘并[2，1-b]呋喃-2-叉基-氨基磺酰氯[(E)或(Z)或(E/Z)混合物](0.097mol)的300ml THF溶液，并将混合物回流煮沸11/2h。于室温下小心滴加60ml2∶1NaOH28%/水混合物以形成完全的白色沉淀。过滤及浓缩后，将残余物在硅胶上层析(利用甲醇)。产物在乙腈中结晶。得到9.9g(42%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚，为白色晶体;m.p.157-158℃。
44.5.将外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚(5g，0.024mol)溶于100ml甲醇。向其中滴加4.89N乙醇的HCl溶液(4.9ml，0.024mol)，并浓缩混合物。从乙醚中结晶残余物，得到5.71g(84%)外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚盐酸盐，为白色晶体;m.p.222-224℃。
权利要求
1.通式Ⅰ所示的化合物及其与酸形成的可作药用的盐， 其中R1和R2各自代表氢原子或非限制性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基；R4和R5或者均代表氢原子，或者均代表卤素，或者一个代表氢原子，另一个代表卤素、羟基、低级烷氧基、芳氧基或氨基，且R3代表氢原子，或当不存在伯或仲氨基时为烷酰基；但其中不包括外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10，-八氢-菲-8a-酚。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地代表氢原子或非限制性地被C3-6环烷基取代的低级烷基，R3代表氢原子或烷酰基，且R4和R5均代表氢原子，或一个代表氢原子，另一个代表卤素、杂芳氧基、低级烷氧基或羟基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2代表低级烷基，R3代表氢，R4和R5均代表氢原子，或一个代表氢原子，另一个代表卤素或羟基。
4.外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚。
5.外消旋-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚。
6.(-)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚。
7.(+)-顺式-3-氯-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚。
8.外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-3，8a-二酚。
9.外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-溴-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;(+)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;(-)-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-3，8a-二酚;外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-甲氧基-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚;乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯;乙酸外消旋-顺式-4b-(2-二甲氨基-乙基)-3-氯-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-基酯;外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-3-氯-1-氟-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚。
10.以下通式所示的化合物 其中R1、R2和R3的定义同权利要求1，R41和R51均代表卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素，低级烷氧基或芳氧基，R43和R53之一代表氢，另一个代表芳甲氧基，R44和R54之一代表氢原子，另一个代表芳基甲氧基;以及式Ⅱ化合物的类似物，其中R41和R51之一代表氢原子，另一个代表芳基甲氧基或芳基羰基氨基。
11.权利要求1-9中任一项所述的化合物和外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚及其可作药用的盐作为治疗活性物质的应用。
12.权利要求1-9中任一项所述的化合物和外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚及其可作药用的酸加成盐作为神经保护剂的应用，用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛状态、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾症、阿尔茨海默病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全。
13.一种制备权利要求1-9中任一项所述的化合物的方法，该方法包括(a)为了制备其中R1、R2和R3各自代表氢原子，R4和R5均代表卤素或一个代表氢原子，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物，还原通式Ⅱ化合物 其中R41和R51均代表卤素，或一个代表氢原子，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基，或b)为了制备其中R1和R2之一代表氢原子，另一个代表可非限定性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基，R3代表氢原子，R4和R5均代表氢原子或卤素，或一个代表氢原子，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物，在伯氨基位置上对通式Ⅰa的化合物进行相应地单取代或双取代 其中R42和R52均代表氢原子或卤原子，或一个代表氢原子，另一个代表卤原子、低级烷氧基或芳氧基;或c)为了制备其中R1和R2代表非限定性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基，R3代表烷酰基，R4和R5均代表氢原子或卤素，或一个代表氢，另一个代表卤素、低级烷氧基或芳氧基的式Ⅰ化合物，用一种产生烷酰基的化合物处理通式Ⅰb化合物， 其中R11和R21代表非限定性地被芳基或C3-6环烷基取代的低级烷基，R42和R52的定义同上;或d)为了制备其中R4和R5之一代表氢，另一个代表羟基的式Ⅰ化合物，在催化剂存在下氢化通式Ⅲ化合物 其中R1、R2和R3的定义同权利要求1，且R43和R53之一代表氢原子，另一个代表芳基甲氧基，或e)为了制备其中R1和R2的定义同权利要求1，R3代表氢，R4和R5之一代表氢，另一个代表氨基的式Ⅰ化合物，于催化剂存在下氢化通式Ⅳ化合物 其中R1和R2的定义同权利要求1，R44和R54之一代表氢原子，另一个代表芳基甲氨基，或f)为了制备其中R1、R2和R3的定义同权利要求1，R4和R5之一代表氢，另一个代表杂芳氧基的式Ⅰ化合物，用式X-Z化合物处理通式Ⅰc化合物 式Ⅰc中R1、R2和R3的定义同权利要求1，R45和R55之一代表氢，另一个代表羟基，Z代表离去基团，X代表杂芳基，g)根据需要，分离所获得的非对映体混合物和/或解析所获得的外消旋混合物，和/或h)根据需要，将式Ⅰ化合物转化为可作药用的盐。
14.一种药物，尤其是用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾征、阿尔茨海默病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全的药物，它含有权利要求1-9中任一项所述的化合物或外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚或其可作药用的盐和无治疗作用的载体物质。
15.权利要求1-9中任一项的化合物和外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10，-八氢-菲-8a-酚及其可作药用的酸加成盐在治疗或预防疾病方面的应用，尤其是作为神经保护剂用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾征、阿尔茨海默病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全。
16.将权利要求1-9中任一项所述的化合物和外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚或其可作药用的酸加成盐用于制备具有神经保护作用的药物，该药物可用于治疗或预防局部缺血、低血糖、缺氧、大脑血管痉挛、痉挛、外伤、出血、(病毒、细菌、阿米巴、锯齿刺科)感染、癫痫发作、自体免疫紊乱、脱瘾征、阿尔茨海默病、帕金森疾病、肌萎缩性侧索硬化、享廷顿舞蹈病、中毒、橄榄体脑桥小脑萎缩、脊柱损伤、精神分裂症、抑郁症、焦虑症、依赖症、疼痛、孤独症以及精神发育不全。
全文摘要
通式I化合物及其与酸形成的可作药用的盐具有有用的药效性质，可作为非竞争性NMDA拮抗剂，从而可作为神经保护剂。除外消旋-顺式-4b-(2-氨基-乙基)-4b，5，6，7，8，8a，9，10-八氢-菲-8a-酚外，以上化合物均是新化合物。
文档编号A61P25/26GK1097727SQ9410062
公开日1995年1月25日 申请日期1994年1月13日 优先权日1993年1月15日
发明者T·格德尔, E·M·古特耐特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司