专利名称：组合使用具有fkbp12亲和性的化合物和神经营养因子刺激轴突生长的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及刺激神经细胞中轴突生长的方法和药物组合物。该组合物包含神经营养量的化合物和神经营养因子，例如神经生长因子(NGF)。该方法包括用上述组合物或含有该化合物但不含神经营养因子的组合物处理神经细胞。本发明的方法可用于促进由于疾病或身体创伤导致的神经元损害的修复。
背景技术：
神经疾病与神经元细胞的死亡和损伤有关。黑质中多巴胺能神经元的损失是帕金森病的病因。虽然早老性痴呆中神经退化的分子学机理尚未确立，但脑部炎症、β-淀粉样蛋白和其它这类物质的沉积可抑制神经元的存活和减缓用于神经元间传达的轴突的生长是清楚的。在患脑局部缺血或脊髓损伤的患者中，观察到大量神经元细胞的死亡。目前，对这类疾病尚缺乏满意的治疗。
神经疾病的典型治疗包括使用可抑制神经元细胞死亡的药物。新近的一种方法包括通过促进轴突长出(outgrowth)而促进神经再生。
轴突长出对神经元的存活十分重要，其在体外由神经生长因子(NGF)刺激。例如胶质细胞系衍化的神经营养因子(GDNF)在体内和体外均表现出神经营养活性，目前正被研究用于治疗帕金森病。胰岛素和胰岛素样生长因子显示出刺激大鼠嗜铬细胞瘤PC12细胞中以及在培养的交感和感觉神经元中的轴突生长[Recio-Pinto等，神经科学杂志(J.Neurosci.)，6，第1211-1219页(1986)]。胰岛素和胰岛素样生长因子在体内和体外还刺激损伤运动神经的再生[Near等，PNAS，pp.89，11716-11720(1992)；和Edbladh等，大脑研究(Brain Res.)，641，pp.76-82(1994)]。同样，成纤维细胞生长因子(FGF)刺激神经增殖[D.Gospodarowicz等，细胞分化(Cell Differ.)，19，p.1(1986)]和生长[M.A.Walter等，淋巴因子和细胞因子研究(Lymphokine Cytokine Res.)，12，p.135(1993)]。
然而，使用神经生长因子治疗神经疾病存在某些缺陷。它们不易穿透血脑屏障。它们在血浆中不稳定。此外，它们还具有较差的药物释放特性。
最近显示，有些小分子在体内也刺激轴突长出。在患神经疾病的个体中，这种对轴突长出的刺激作用避免了神经元的进一步退化并加速神经细胞的再生。例如雌激素显示出促进轴索和树突的生长，它们是在发育或受损的成人大脑中通过神经细胞发送的彼此传达的轴突[C.Dominque Toran-Allerand等，甾体生物化学和分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol.)，56，pp.169-78(1996)；和B.S.McEwen等，大脑研究进展(Brain Res.Dev.Brain.Res.)，87，pp.91-95(1995)]。在服用雌激素的妇女中，早老性痴呆的发展减慢了。设想雌激素可补充NGF和其它神经营养蛋白，因此有助于神经元的分化和存活。
藤霉素(Tacrolimus)，一种免疫抑制药，与NGF在刺激PC12细胞以及感觉神经节的轴突长出中表现出协同作用[Lyons等，PNAS，91，pp.3191-3195(1994)]。该化合物还对脑局部缺血病灶表现出神经保护作用[J.Sharkey和S.P.Butcher，自然(Nature)，371，pp.336-339(1994)]并提高损伤坐骨神经中轴索的再生速率[Gold等，神经科学杂志(J.Neurosci.)，15，pp.7509-16(1995)]。
虽然各种神经变性疾病可通过刺激轴突长出进行治疗，但已知仅有极少的药物具有这种性质。因此，仍十分需要具有刺激患者轴突长出能力的新型可药用化合物和组合物。
发明概述申请人通过发现先前由一个共同申请人发明的可用于逆转多种抗药性的化合物也惊奇和出人意料地具有向神经活性而解决了上述问题。这些化合物公开在美国专利5543423和共同未决的序列号为08/377283的美国申请中，这些文献均被结合到本文中以供参考。
在外源性或内源性NGF的存在下，这些化合物刺激轴突长出。本文公开的组合物包含一种上述的这类化合物和一种神经元生长因子。本文公开的刺激轴突长出的方法单独采用上述化合物或结合采用上述化合物与神经元生长因子。这些方法用于治疗由各种神经疾病和身体创伤引起的神经损害以及应用在离体神经的再生中。
发明详述本发明提供包含三种成分的药物组合物。第一种成分是式(I)化合物及其可药用衍生物
其中A是CH2、氧、NR1；其中R1、 B和D独立地是Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、被(C5-C7)-环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、被(C5-C7)-环烯基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基或者Ar-取代的(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基，其中所述烷基链中的任一个CH2可任意地被选自O、S、SO、SO2和NR的杂原子替代，其中R选自氢、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C3-C4)-直链或支链链烯基或炔基或(C1-C4)-桥连烷基，其中桥在氮和所述含杂原子链的碳原子间形成以形成环，并且其中所述环可任意地与Ar基稠合；
J选自氢、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基或-CH2Ar；K选自(C1-C4)-直链或支链烷基、-CH2Ar或环己基甲基；或者J和K一起形成5-7元的可任意包含选自O、S、SO或SO2的杂原子的杂环；Z是O或S；Y是O或N，其中Y是O时，则R1是孤电子对(lone pair)(本文采用的术语“孤电子对”是指一对孤电子，如存在于二价氧上的孤电子对)并且R2选自Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基；和Y是N时，则R1和R2独立地选自Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基；或者R1和R2一起形成选自吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶或哌嗪的5-6元杂环；其中Ar选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、芴基或蒽基，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基；其中Ar可任意地含有一至三个取代基，所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C3-C4)-直链或支链链烯基]、0-苄基、0-苯基、1，2-亚甲二氧基、-NR3R4、羧基、N-(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5-直链或支链链烯基)羧酰胺、N，N-二(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5-直链或支链链烯基)羧酰胺、吗啉基、哌啶基、O-Z、CH2-(CH2)q-Z、O-(CH2)q-Z、(CH2)q-Z-O-Z或CH＝CH-Z；其中R3和R4独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基、氢或苄基；或者其中R3和R4一起形成5-6元或8-11元杂环，如哌啶基、吗啉基或吡咯烷基；其中Z选自4-甲氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、喹啉基、3，5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基；其中q是0-2；并且n是0或1。
本文在R3和R4中采用的术语“杂环”是指稳定的5-6元单环或8-11元双环杂环，它们可以是饱和的或不饱和的；如果是单环，它们可任意地被苯并稠合。各杂环由碳原子和一至四个选自氮、氧和硫的杂原子组成。术语“氮和硫杂原子”包括氮和硫的任何氧化形式和任何碱性氮的季铵化形式。杂环可通过环的任意杂原子连接，其结果应能产生稳定结构。这类杂环的典型实例包括哌啶基、吗啉基或吡咯烷基。
B和D中的至少一个优选独立地为末端为芳基的直链，即式-(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar所示基团，其中r是1-4；s是0-1；Ar如上述所定义；并且每个X独立地选自CH2、O、S、SO、SO2或NR，其中R选自氢、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C3-C4)-直链或支链链烯基或炔基或者其中桥是在氮原子和Ar基间形成的(C1-C4)桥连烷基。
本发明的优选Ar基包括苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、异氮杂茚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和1，2，3，4-四氢喹啉基。Ar基可含有一至三个独立地选自下述的取代基氢、羟基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、卤素、SO3H、或NR3R4，其中R3和R4如上述所定义。
本发明的化合物包括所有旋光异构体和外消旋异构体。
本文中采用的“可药用衍生物”是指本发明化合物或在对患者给药时能直接或间接提供本发明化合物的任何其它化合物的任何可药用盐、酯或这类酯的盐，或者它们的具有促进或增强轴突长出能力的代谢物或残留物。
按照一种优选实施方案，本发明的药物组合物包含式(II)化合物
和其可药用衍生物，其中R1、R2、Y、w和Ar如上述所定义。
按照另一种优选实施方案，本发明的药物组合物包含式(III)化合物
和其可药用衍生物，其中R1、R2、Y、w和Ar如上述所定义。
按照另一种优选实施方案，本发明的药物组合物包含式(IV)化合物
和其可药用衍生物，其中R1、R2、Y、w和Ar如上述所定义，并且J是氢、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基。
按照另一种优选实施方案，本发明的药物组合物包含式(V)化合物
和其可药用衍生物，其中R1、R2、Y、w和Ar如上述所定义，并且J是氢、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基。
如果采用化合物的可药用盐，那些盐优选由无机或有机酸和碱衍生。这类酸的盐包括下述乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如钙和镁盐)、与有机碱形成的盐(如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺的盐)和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。此外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化，所述试剂是低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物和其它。由此可获得水溶性、油溶性或者水或油可分散性产物。
用于本发明组合物和方法的化合物也可通过增加适当的功能基而改性以提高选择性生物特性。这类改性是本领域已知的，包括增强向确定生物系统(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增强口服利用度、增强溶解性以便于注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
上述各药物组合物中的第二种成分是神经营养因子。本文采用的术语“神经营养因子”是指能刺激神经组织生长或增殖的化合物。本申请中采用的术语“神经营养因子”不包括本文所述的化合物。
本领域中已鉴别出许多种神经营养因子，任何这类的因子均可用于本发明的组合物。这类神经营养因子包括，但不限于神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子(IGF-1)及其活性截断衍生物(如gIGF-1)、酸性和碱性的成纤维细胞生长因子(分别为aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)。本发明组合物中最优选的神经营养因子是NGF。
本发明的可药用组合物中的第三种成分是可药用载体。可用于这些药物组合物中的可药用载体包括，但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道给药或通过植入储库给药。术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内、颅内注射或输注技术。所述组合物优选口服、经腹膜内或静脉内给药。
本发明组合物的无菌注射形式可以是水或油悬浮液。这些悬浮液可根据本领域已知的技术，用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒性的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可采用的有水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任何温和的固定油均可采用。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物和天然的可药用油，如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化物一样可用于注射剂中。这些油的溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，如Ph.Helv或类似的醇。
本发明的药物组合物可以任何可口服的剂型口服给药，所述剂型包括，但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或水溶液。在口服片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，如硬脂酸镁。以胶囊形式口服给药时，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当需要口服水悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的药物组合物可以栓剂形式经直肠给药。栓剂可通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而可在直肠中熔化而释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可局部给药，尤其是当所治疗的靶位包括适于局部应用的患面或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。用于这些患面和器官的适合的局部制剂很容易制备。
可以直肠栓剂(见上)或以适合的灌肠剂局部应用于下部肠道。还可使用局部经皮贴剂。
局部给药的药物组合物可配制成含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏。将本发明化合物局部给药的载体包括，但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，本发明的药物组合物可配制成含有悬浮或溶于一种或多种可药用载体中的活性成分的合适洗剂或霜剂形式。适宜的载体包括，但不限于矿物油、脱水山梨醇一硬脂酸酯、多乙氧基醚60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡基硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科应用，药物组合物可配制成在等渗的调节过pH的无菌盐水中的微粉悬浮液或优选配制成在等渗的调节过pH的无菌盐水中的溶液，其中可含或不含防腐剂，如氯苄烷铵。或者可将眼科用药物组合物配制成软膏，如凡士林软膏。
本发明的药物组合物还可通过鼻用气雾剂或吸入给药。这类组合物可采用制药领域熟知的技术制备，可用苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂配制为盐水溶液。
可与载体材料结合生产单一剂型的化合物与神经营养因子二者的量根据所治疗的宿主、特定给药方式的不同而不同。本发明药物组合物的两种活性成分协同作用以刺激轴突长出。因此，神经营养因子在这类组合物中的量将低于仅使用该因子的单一治疗所需的量。对接受该类组合物的患者而言，组合物优选配制成的给药剂量为0.01-100mg化合物/kg体重/天和0.01-100μg神经营养因子/kg体重/天。
应该理解，对于特定患者的特定给药剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括使用的特定化合物活性、年龄、体重、健康状况、性别、日常饮食、给药时间、排泄率、联合用药和治疗医师的判断以及所治疗疾病的严重程度。活性成分的量也取决于组合物中具体的化合物和神经营养因子。
根据另一种实施方案，本发明提供刺激轴突长出的方法。在该实施方案的一方面，所述方法用于刺激患者的轴突长出，并通过向患者施用含有上述任何化合物和可药用载体的可药用组合物来实现。化合物在这些方法中的用量为约0.01-100mg/kg体重/天。
在该实施方案的另一方面中，所述方法用于刺激离体神经的生长。在此，可将上述化合物直接应用于培养物中的神经细胞。本发明的该方面可用于离体神经的再生。
根据另一种实施方案，刺激轴突长出的方法包括用神经营养因子，例如在上述的本发明药物组合物中包含的那些治疗患者或处理在培养物中的离体神经细胞的附加步骤。该方案包括当施用于患者时，所述化合物和神经营养剂可以单一剂量形式或独立的多次剂量形式给药。如果采用独立的剂量形式，它们可同时、顺次或在彼此低于约5小时的时间内给药。
本发明的方法和组合物可用于治疗由各种疾病或身体创伤引起的神经损害。这些包括，但不限于早老性痴呆、帕金森病、ALS、多发性硬化症、中风和与中风有关的局部缺血、neural paropathy、其它神经退化性疾病、运动性神经元疾病、坐骨神经痛(sciatic crush)、外周神经病、尤其是与糖尿病有关的神经病、脊髓损伤和面神经痛。
为便于充分理解本发明，给出下面的实施例。应该理解，这些实施例仅是说明性的，而不是以任何方式对本发明的范围构成限制。实施例通用方法在Bruker AMX500上于500MHz记录质子核磁共振(1HNMR)光谱。报告的化学位移值以相对于四甲基硅烷(δ0.0)的百万分之一为单位表示(δ)。分析高效液相色谱在Waters600E或Hewlett Packard1050液相色谱仪上进行。
实施例11，7-二吡啶-3-基-庚-1，6-二炔-4-醇(1)将1，6-庚二炔-4-醇(25g，0.231mol)、乙酸钯(II)(2.6g，11.0mol)、碘化铜(I)(3.3g，11.0 mmol)和三苯基膦(9.1g，35.0 mmol)在脱气的三乙胺(300ml)中的混合物用3-溴吡啶(77g，0.49mol)处理。在室温搅拌24小时后，将反应物滤过硅藻土滤垫，硅藻土用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到深棕色的油。将其溶于2N盐酸中，用乙酸乙酯洗涤两次。加入3N氢氧化钠将水层调至pH＞8，然后用乙酸乙酯萃取两次。将萃取液合并，用半饱和的氯化钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使残余物通过硅胶(SiO2)柱，用乙酸乙酯洗脱，经干燥得到33.1 g固体化合物1。
实施例21，7-二吡啶-3-基-庚烷-4-醇(2)将氧化铂(280mg)在无水乙醇(1ml)中的悬浮液用无水甲醇(10ml)稀释，然后加入化合物1(2.81g，10.73mmol)。将该悬浮液在40psi的氢气压下放置。待氢气消耗停止后，用氮气置换氢气，过滤反应物并浓缩，得到2.87g粘稠油状的化合物2。
实施例3(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-(1-(3-吡啶-3-基-丙基)-4-吡啶-3-基)-丁基酯(3)在0℃下，往化合物2(9.5g，35.18mmol)和(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯(12.1g，52.78mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(427mg，3.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(10.1g，52.78mmol)。使反应物温热到室温并搅拌16小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水、5％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩，得到16.67g粘稠油状的化合物3。
实施例4(S)-哌啶-2-羧酸2-(1-(3-吡啶-3-基-丙基)-4-吡啶-3-基)-丁基酯(4)在0℃下，往化合物3(16.67g，34.66mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(40ml)。添加完毕后，使反应物温热到室温并搅拌4小时。浓缩反应物，将残余物溶于水中，用固体碳酸钾使其碱化。产物用二氯甲烷萃取两次。将萃取液合并并用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到13.20g粘稠油状的化合物4。
实施例5(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯(5)往N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺(130mg，0.66mmol)和二异丙基乙基胺(215μl，1.2mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中加入1.2M光气的甲苯(1.65ml)溶液。搅拌2小时后，浓缩反应物并在真空放置以除去残余光气。往化合物4(225mg，0.59mmol)在含有二异丙基乙基胺(215μl，1.2mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入上述制备的酰氯的二氯甲烷(1.5ml)液。搅拌1小时后，反应物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粘稠的油。残余物经硅胶色谱分离(用30％-60％的丙酮己烷溶液洗脱)，得到238mg(67％)粘稠油状的化合物5。1H NMR(500MHz，CDCL3)δ8.44-8.40(m，4H)，7.35(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，6.43(brs，2H)，4.98(m，1H)，4.74(m，1H)，3.84(s，9H)，3.42(brs，1H)，3.18(s，3H)，2.92(m，1H)，2.65-2.56(m，5H)，2.06-1.98(m，1H)，1.70-153(m，15H).
实施例6(S)-1-((3-三氟甲基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯(6)除用N-甲基-3-三氟甲基苯胺代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例5的方案制备化合物6。1NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42-8.39(m，4H)，7.50-6.16(m，1OH)，4.99(m，1H)，4.64(m，1H)，3.29(m，1H)，3.20(s，3H)，2.93(m，1H)，2.67-2.53(m，4H)，2.03-1.99(m，1H)，1.69-1.53(m，13H).
实施例7(S)-1-((4-叔丁基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯(7)除用N-甲基-4-叔丁基苯胺代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例5的方案制备化合物7。1NMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(m，4H)，7.49-7.42(m，2H)，7.30(d，2H)，7.17(m，2H)，7.05(d，2H)，4.99(m，1H)，4.64(m，1H)，3.35(m，1H)，3.1 4(s，3H)，2.84(dt，1H)，2.64-2.52m，4H)，2.00-1.95(m，1H)，1.70-1.48(m，11H)，1.27(s，9H)，1.20-1.02(m，2H).
实施例8(S)-1-((4-异丙基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯(8)除用N-甲基-4-异丙基苯胺代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例5的方案制备化合物8。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42-8.39(m，4H)，7.49-7.43(m，2H)，7.18(m，2H)，7.14(d.2H)，7.06(d，2H)，4.99(m，1H)，4.64(m，1H)，3.35(brd，1H)，3.15(s，3H)，2.85(m，2H)，2.59(m，4H)，1.97(m，1H)，1.70-1.49(m，11H)，1.21(d，6H)，1.20-1.02(m，2H).
实施例9(S)-1-(哌啶-1-羰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯(9)除用N-哌啶代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例5的方案制备化合物9。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42-8.39(m，4H)，7.50-7.43(m，2H)，7.24-7.16(m，2H)，4.98(m，1H)，4.67(t，1H)，3.32-3.09(m，8H)，2.64-2.52(m，6H)，2.01-1.96(m，1H)，1.80-1.30(m，15H).
实施例10(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-1-基-1-(3-吡啶-1-基-丙基)-丁基酯(10)除用1-溴吡啶代替3-溴吡啶外，按照实施例1-5的方案制备化合物10。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(t，2H)，7.56(dq，2H)，7.18-7.08(m，4H)，6.43(s，2H)，4.97(q，1H)，4.78(m，1H)，3.83(s，9H)，3.4 4(brd，lH)，3.19(s，3H)，2.89(dt，1H)，2.82-2.73(m，4H)，2.07(brd，1H)，1.81-1.52(m，12H).
实施例11(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯2-(4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基)酯(11)除用3，4，5-三甲氧基苯酚代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例5的方案制备化合物11。获得的化合物11为旋转异构体(rotomers)混合物形式1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.42-8.35(m)，7.50-7.32(m)，7.28-7.18(m)，6.34(s)，6.27(s)，5.34-4.90(m)，4.19-4.01(m)，3.78(s)，3.75(s)，3.22(br dt)，3.14(quintet)，3.05-2.90(m)，2.65-2.53(m)，2.27-2.21(m)，2.02(s)，1.80-1.45(m).
实施例12(S)-哌啶-2-羧酸2-(1-(2-苯基-乙基)-3-苯基-丙基酯(12)除用1，5-二苯基戊烷-3-醇代替实施例3中的化合物2外，按照实施例3-4的方案制备化合物12。
实施例13(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸1-(2-苯基-乙基)-3-苯基-丙基酯(13)除用化合物12代替化合物4外，按照实施例5的方案制备化合物13。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27(m，4H)，7.20-7.14(m，6H)，6.47(s，2H)，5.01(m，1H)，4.87(m，1H)，3.84(s，6H)，3.83(s，3H)，3.48(brd，1H)，3.23(s，3H)，2.94(dt，1H)，2.72-2.4 4(m，4H)，2.17-2.10(m，1H)，2.00-1.85(m，4H)，1.67-1.60(m，2H)，1.45-1.40(m，1H)，1.30-1.18(m，2H).
实施例144-(甲基-(2-(1-苯乙基-3-苯基-丙氧羰基)-哌啶-1-羰基)-氨基)-苯(S)-哌啶-1，2-三羧酸2-(2-苄氧基-1-(苄氧甲基)-乙基)酯1-喹啉-5-基酯(18)除用5-羟基喹啉代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例16的方案制备化合物18。化合物18为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.89(dd)，8.86(dd)，8.90(d)，8.24(d)，7.89(t)，7.67(t)，7.63(t)，7.36-7.18(m)，5.44(quintet)，5.36(quintet)，5.20(d)，5.02(d)，4.56-4.44(m)，4.34(br d)，4.14(br d)，3.72-3.56(m)，3.39(dt)，3.09(dt)，2.38(brt)，1.90-1.49(m)，1.40-1.29(m).
实施例19(S)-哌啶-1，2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-(苄氧甲基)-乙基)酯1-吡啶-3-基酯(19)除用3-羟基吡啶代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例16的方案制备化合物19。化合物19为旋转异构体的混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.46-8.41(m)，7.48(dt)，7.43(dt)，7.34-7.24(m)，7.18(dd)，5.40-5.33(m)，5.03(dd)，4.57-4.47(m)，4.17(brd)，3.69-3.66(m)，3.27(dt)，3.05(dt)，2.33(brd)，1.81-1.71(m)，1.69-1.64(m)，1.56-1.43(m)，1.35-1.27(m).
实施例202-(1，3-二甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)-3-苯基-丙酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯(20)除用N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸代替(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯外，按照实施例3-5的方案制备化合物20。
实施例212-(1，3-二甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)-3-苯基-丙酸3-吡啶-3-基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基酯(21)除用N-(叔丁氧羰基)-L-苯丙氨酸代替(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-磺酸(14)除用N-甲基-4-氨基苯磺酸代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例13的方案制备化合物14。
实施例15(S)-哌啶-2-羧酸1-苄氧甲基-2-苄氧乙基酯(15)除用1，3-二苄氧基丙烷-2-醇代替实施例3中的化合物2外，按照实施例3-4的方案制备化合物15。
实施例16(S)-1-(甲基-(4-吗啉-1-基-苯基)-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸2-苄氧基1-(苄氧基-甲基)-乙基酯(16)除用化合物15代替化合物4，用N-甲基-4-吗啉代苯胺代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例5的方案制备化合物16。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.34-7.11(m，10H)，7.09(d，2H)，6.84(d，2H)，5.29(quintet，1H)，4.81(brt，1H)，4.54(d，2H)，4.49(dd，2H)，3.84(t，2H)，3.67(t，2H)，3.40(brd，1H)，3.15(s，3H)，3.09(t，4H)，2.86(dt，1H)，2.08-2.05(m，1H)，1.60-1.44(m，2H)，1.27-1.08(m，3H).
实施例17(S)-1-(甲基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸2-苄氧基-1-(苄氧基-甲基)-乙基酯(17)除用N-甲基-4-哌啶子基苯胺代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例16的方案制备化合物17。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.3 6-7.25(m，10H)，7.06(d，2H)，6.8 6(d，2H)，5.29(quintet，1H)，4.79(m，1H)，4.55-4.48(m，4H)，3.66(m，4H)，3.41(br d，1H)，3.14(s，3H)，3.10(m，4H)，2.87(dt，1H)，2.05(brd，1H)，1.73-1.67(m，4H)，1.61-1.45(m，4H)，1.25-1.08(m，3H).
实施例18叔丁酯和用1，5-二吡啶-3-基-戊烷-3-醇代替1，7-二吡啶-3-基-庚烷-4-醇外，按照实施例3-5的方案制备化合物21。
实施例22N-甲基-2-苯乙基胺-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯2-(4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基)酯(22)除用3，4，5-三甲氧基苯酚代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例20的方案制备化合物22。
实施例23N-甲基-2-苯乙基胺-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯2-(3-吡啶-3-基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基)酯(23)除用3，4，5-三甲氧基苯酚代替N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯胺外，按照实施例21的方案制备化合物23。
实施例24为直接测定本发明中描述的化合物的神经营养活性，用如Lyons等(1994)描述的嗜铬细胞瘤PC12细胞进行轴突长出分析。
将PC12细胞在37℃和5％CO2下在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)中保持，所述培养基中补加有10％加热灭活的马血清、5％加热灭活的胎牛血清(FBS)和1％谷氨酸盐。然后将细胞以每孔105个细胞的密度置于涂有5μ/cm2大鼠尾胶原的96孔板上并放置过夜。然后用DMEM、2％加热灭活的马血清、1％甘氨酸盐、1-5 ng/ml NGF(Sigma)和不同浓度的化合物(0.1nM-10nM)替换培养基。将不加化合物的105ng/ml NGF单独加到背景对照培养液中。将高浓度的NGF(50ng/ml)加到阳性对照培养液中。
与背景对照培养液相比，本发明中描述的化合物可明显增强轴突长出。
虽然我们在上文中提供了许多本发明的实施方案，但显然可以改变基本结构，从而提供利用本发明方法的其它实施方案。因此，应该清楚本发明的范围由附加的权利要求书限定，而非由上文以实施例提供的具体实施方案限定。
权利要求
1.一种可药用组合物，包含a)神经营养量的式(I)化合物及其可药用衍生物
其中A是CH2、氧、NR1；其中R1、B和D独立地是氢、Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基或炔基、被(C5-C7)-环烷基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、被(C5-C7)环烷基取代的(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、被(C5-C7)-环烯基取代的(C1-C6)-直链或支链烷基、被(C5-C7)环烯基取代的(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、Ar-取代的(C1-C6)-直链或支链烷基或者Ar-取代的(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基，其中所述烷基链中的任-个CH2可任意地被选自O、S、SO、SO2和NR的杂原子替代，其中R为氢、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C3-C4)-直链或支链链烯基或炔基或(C1-C4)-桥连烷基，其中桥在氮和所述烷基链的碳原子间形成以形成环，并且其中所述环可任意地与Ar基稠合；J选自氢、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基或-CH2Ar；K选自(C1-C4)-直链或支链烷基、-CH2Ar或环己基甲基；或者J和K与分别与它们相连的氮和碳原子一起形成5-7元的可包含选自O、S、SO或SO2的杂原子的杂环；Z是O或S；Y是O或N，其中Y是O时，则R1是孤电子对并且R2选自Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基；和Y是N时，则R1和R2独立地选自Ar、(C1-C6)-直链或支链烷基或(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基；或者R1和R2一起形成选自吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶或哌嗪的5-6元杂环；其中Ar是羧酸芳基(carboxylic aromatic group)，选自苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、甘菊环基、芴基、蒽基，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异氮杂茚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪基；其中Ar可任意地用一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、-SO3H、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-直链或支链烷基、(C2-C6)-直链或支链链烯基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、O-[(C3-C4)-直链或支链链烯基]、O-苄基、O-苯基、1，2-亚甲二氧基、-NR3R4、羧基、N-(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5-直链或支链链烯基)羧酰胺、N，N-二(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5-直链或支链链烯基)羧酰胺、吗啉基、哌啶基、O-Z、CH2-(CH2)q-Z、O-(CH2)q-Z、(CH2)q-Z-O-Z或CH＝CH-Z；其中R3和R4独立地选自(C1-C6)-直链或支链烷基、(C3-C6)-直链或支链链烯基或炔基、氢或苄基；或者其中R3和R4一起形成5-6元杂环；其中Z选自4-甲氧苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、喹啉基、3，5-二甲基异噁唑基、异噁唑基、2-甲基噻唑基、噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基或嘧啶基；其中q是0-2；并且n是0或1；b)神经营养因子；和c)可药用载体。
2.权利要求1的可药用组合物，其中在式(I)化合物中，B和D中的至少一个独立地由式-(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar表示，其中r是1-4；s是0-1；并且每个X独立地选自CH2、O、S、SO、SO2和NR，其中R选自氢、(C1-C4)-直链或支链烷基、(C3-C4)-直链或支链链烯基或炔基，或者(C1-C4)桥连烷基，其中桥是在氮原子和Ar基间形成的。
3.权利要求1的可药用组合物，其中所述化合物具有式(II)或式(III)的结构
其中Y、R1、R2和Ar如权利要求1中所定义，并且w是1或2。
4.权利要求1的可药用组合物，其中所述化合物具有式(IV)或式(V)的结构
式(IV) 式(V)其中Y、R1、R2和Ar如权利要求1中所定义，并且w是1或2。
5.权利要求1-4任一项的可药用组合物，其中Ar选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、异氮杂茚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和1，2，3，4-四氢喹啉基，并且其中Ar基可任意地含有-至三个独立地选自下述的取代基氢、羟基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、卤素、SO3H、或NR3R4。
6.权利要求1的可药用组合物，其中所述化合物选自(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((3-三氟甲基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((4-叔丁基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((4-异丙基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-(哌啶-1-羰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-1-基-1-(3-吡啶-1-基-丙基)-丁基酯；(S)-哌啶-1，2-5羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯-2-(4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基)酯；(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸1-(2-苯乙基)-3-苯基-丙基酯；(S)-哌啶-2-羧酸2-1-(2-苯基-乙基)-3-苯基-丙基酯；4-(甲基-(2-(1-苯乙基-3-苯基-丙氧羰基)-哌啶-1-羰基)-氨基)-苯磺酸；(S)-哌啶-2-羧酸1-苄氧甲基-2-苄氧乙基酯；(S)-1-(甲基-(4-吗啉-1-基-苯基)-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸2-苄氧基-1-(苄氧基-甲基)-乙基酯；(S)-1-(甲基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸2-苄氧基-1-(苄氧基-甲基)-乙基酯；(S)-哌啶-1，2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-(苄氧甲基)-乙基)酯-1-喹啉-5-基酯；(S)-哌啶-1，2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-(苄氧甲基)-乙基)酯-1-吡啶-3-基酯；2-(1，3-二甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)-3-苯基-丙酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；2-(1，3-二甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)-3-苯基-丙酸3-吡啶-3-基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基酯；N-甲基-2-苯乙基胺-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯；2-(4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基)酯；N-甲基-2-苯乙基胺-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯；或2-(3-吡啶-3-基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基)酯；和它们的可药用衍生物。
7.权利要求1的可药用组合物，其中所述神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子(IGF)及其活性截断衍生物、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)。
8.权利要求8的可药用组合物，其中所述神经营养因子是神经生长因子(NGF)。
9.一种刺激患者或离体神经细胞的轴突生长的方法，包括向所述患者或所述神经施用神经营养量的式(I)化合物及其可药用衍生物的步骤
其中R1、R2、B、D、J、K、A、Y、Z和n如权利要求1中所定义。
10.权利要求9的方法，其中在式(I)化合物中，B和D中的至少一个独立地由式-(CH2)r-(X)-(CH2)s-Ar表示，其中r、s和X如权利要求2中所定义。
11.权利要求9的方法，其中所述化合物具有式(II)或式(III)的结构
其中Y、R1、R2和Ar如权利要求1中所定义，并且w是1或2。
12.权利要求9的方法，其中所述化合物具有式(IV)或式(V)的结构
式(IV) 式(V)其中Y、R1、R2和Ar如权利要求1中所定义，并且w是1或2。
13.权利要求9-13任一项的方法，其中Ar选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、异氮杂茚基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基和1，2，3，4-四氢喹啉基，并且其中Ar基可任意性地含有一至三个独立地选自下述的取代基氢、羟基、硝基、三氟甲基、(C1-C6)-直链或支链烷基、O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]、卤素、SO3H、或NR3R4。
14.权利要求9的方法，其中所述化合物选自(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((3-三氟甲基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((4-叔丁基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((4-异丙基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-(哌啶-1-羰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸4-吡啶-1-基-1-(3-吡啶-1-基-丙基)-丁基酯；(S)-哌啶-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯-2-(4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基)酯；(S)-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸1-(2-苯乙基)-3-苯基-丙基酯；(S)-哌啶-2-羧酸2-1-(2-苯基-乙基)-3-苯基-丙基酯；4-(甲基-(2-(1-苯乙基-3-苯基-丙氧羰基)-哌啶-1-羰基)-氨基)-苯磺酸；(S)-哌啶-2-羧酸1-苄氧甲基-2-苄氧乙基酯；(S)-1-(甲基-(4-吗啉-1-基-苯基)-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸2-苄氧基-1-(苄氧基-甲基)-乙基酯；(S)-1-(甲基-(4-哌啶-1-基-苯基)-氨基甲酰基)-哌啶-2-羧酸2-苄氧基-1-(苄氧基-甲基)-乙基酯；(S)-哌啶-1，2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-(苄氧甲基)-乙基)酯-1-喹啉-5-基酯；(S)-哌啶-1，2-二羧酸2-(2-苄氧基-1-(苄氧甲基)-乙基)酯-1-吡啶-3-基酯；2-(1，3-二甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)-3-苯基-丙酸4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基酯；2-(1，3-二甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基)-3-苯基-丙酸3-吡啶-3-基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基酯；N-甲基-2-苯乙胺-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯；2-(4-吡啶-3-基-1-(3-吡啶-3-基-丙基)-丁基)酯；N-甲基-2-苯乙胺-1，2-二羧酸1-(3，4，5-三甲氧基苯基)酯；或2-(3-吡啶-3-基-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-丙基)酯；和它们的可药用衍生物。
15.权利要求9的方法，其中所述方法用于治疗患有早老性痴呆、帕金森病、ALS、多发性硬化症、中风和与中风有关的局部缺血、neuralparopathy、其它神经退化性疾病、运动性神经元疾病、坐骨神经痛、外周神经病、糖尿病神经病、脊髓损伤或面神经痛的患者。
16.权利要求15的方法，包括向所述患者施用作为与所述化合物组成的多次剂量形式的一部分或作为单独的剂量形式的神经营养因子的附加步骤。
17.权利要求16的方法，其中所述的神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子(IGF)及其活性截断衍生物、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)。
18.权利要求17的方法，其中所述神经营养因子是神经生长因子(NGF)。
19.权利要求15-18任一项的方法，其中所述患者患有与糖尿病有关的外周神经病。
20.权利要求9的方法，其中所述方法用于刺激离体神经的再生。
21.权利要求20的方法，包括将所述神经细胞与神经营养因子接触的附加步骤。
22.权利要求21的方法，其中所述的神经营养因子选自神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子(IGF)及其活性截断衍生物、酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)。
23.权利要求22的方法，其中所述神经营养因子是神经生长因子(NGF)。
全文摘要
本发明涉及刺激神经细胞中轴突生长的方法和药物组合物。该组合物包含神经营养量的化合物和神经营养因子，例如神经生长因子(NGF)。该方法包括用上述组合物或含有该化合物但不含神经营养因子的组合物处理神经细胞。本发明的方法可用于促进由于疾病或身体创伤导致的神经元损害的修复。
文档编号A61P25/28GK1239434SQ97180248
公开日1999年12月22日 申请日期1997年11月13日 优先权日1996年11月13日
发明者R·E·采勒, M·苏 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司