专利名称：：2－硫代四氢嘧啶－4－酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明范围本发明涉及使用2-硫代四氢嘧啶-4-酮衍生物增加HDL胆固醇浓度并作为治疗组合物治疗动脉粥样硬化症如血脂蛋白异常和冠心病。本发明背景许多研究表明人的冠心病的危险性和动物的试验动脉粥样硬化的严重性与血清HDL胆固醇(HDL-C)浓度成反比关系(Russetal.,Am.J.Med.,11(1951)480-493；GofmanetalCirculation,34(1966)679-697；MillerandMiller,Lancet,1(1975)16-19；Gordonetal.,Circulation,79(1989)8-15；Stampferetal.,N.Engl.J.Med.325(1991)373-381；Badimonetal.,LabInvest.,60(1989)455-461)。动脉粥样硬化是胆固醇在动脉壁的积累过程，其导致冠状和大脑动脉血管的闭塞或狭窄及并发的心肌梗塞和中风。血管造影术研究表明提高人体中某些HDL脂粒水平似乎关系到降低人冠状动脉中狭窄部位的数目(Milleretal.,Br,Med,J.,282(1981)1741-1744)。HDL可以预防动脉粥样硬化发展有几种机理。体外研究表明HDL具有从细胞中清除胆固醇的能力(Picardoetal,Arteriosclerosis,6(1986)434-441)。该性质数据认为HDL抗动脉硬化的特性在于减少组织过量的游离胆固醇的能力并最终导致将该胆固醇转运到肝脏(Glomset,J.LipidRes.,9(1968)155-167)。通过实验显示证实HLD可有效转移胆固醇到肝脏(Glassetal.,Cireulation,66(Suppl,Ⅱ)(1982)102；Mackinnonetal.,J.Biol.Chem.,261(1986)2548-2552)。另外,HDL在脱辅基蛋白循环中可作为蓄积体以必要的富甘油三酯脂蛋白的迅速代谢(GrowandFried,J.Biol.Chem.,253(1978)1834-1841；LagockiandScanu,J.Biol,Chem.,255(1980)3701-3706；Schaeferetal.,J.LipidRes.,23(1982)1259-1273)。因此，增加HDL胆固醇浓度的药剂常用作抗动脉粥样硬化剂，特别是对血脂蛋白异常和冠心病的治疗。美国专利4927451对苯甲酸酯取代的具有除莠活性的二氢尿嘧啶衍生物(Ⅰ)提出了权利要求，其中R1为氢、烷基、环烷基、链烯基或CF3；R2为烷基、环烷基、链烯基或芳烷基；R3为氢或烷基；R4为氢或烷基，X是卤素，Y是氢，烷基或卤素；和Z是氧或硫。美国专利4588729对具有下式的二氢尿嘧啶衍生物作为抗惊厥药提出了权利要求，其中X为氧或硫，R1、R2和R3各自独立为氢或烷基，A和B之一为其中Y1、Y2和Y3独立为氢、烷基、硝基、氨基、羧基或卤素和其它为其中Z1、Z2和Z3独立为氢、烷基、卤素或CF3。公布的欧洲专利申请EP0103436公开抗癌5-全氟烃基二氢尿嘧啶衍生物如下其中Y为氧或硫；Rf为全氟烷基；和R1和R2独立为氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环部分。日本专利55108858公开了除莠用途(herbicidalutility)的下式的二氢硫尿嘧啶衍生物其中Z为氧或硫；R和R1独立为烷基、芳基、环己基或取代苯基；和R2、R3和R4独立为氢或烷基。日本专利63066173公开了制备下式尿嘧啶衍生物的方法，其中R1为氢、烷基、芳基或乙烯基；R2为氢、烷基或芳基；和Y为O、S或NH。所制备的化合物具有抗病毒、抗癌、抗菌或杀虫活性。通过该方法不能制备本发明化合物。本发明概述根据本发明可提供一组具有下式的取代的2-硫代四氢嘧啶-4-酮其中R为C1-C6烷基或C2-C6链烯基；和R1、R2和R3独立为氢、卤素或低级烷基；增加血清HDL和治疗动脉粥样硬化及与动脉粥样硬化有关的症状的方法和其药物组合物。根据标准实验模型试验中的疗效及其全面活性情况本发明最优选的化合物为3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，3-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，3-(2-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，1-烯丙基-3-(2，6-二甲苯基)-2-硫代四氢嘧啶-4-酮，和3-(2-乙基-6-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。本发明详细介绍根据下列反应图式或其修改图式或使用容易获得的原料，试剂及常规合成方法很容易制备本发明的化合物。也可充分利用这些方法步骤，其中有些方法为药物化学家所熟知或在其制备技术范围内。在下列反应图式(图1)中，X为卤素和R为上述定义的烷基，链烯基或炔基。图Ⅰ通过使相应β-卤代酸(1)与适当胺(过量)反应制备N-取代的β-氨基酸(2a)。反应在室温下或无溶剂或在水中进行18小时。一当量的胺可清除在烷基化中形成的氢卤化物，变成付产物胺氢卤化物(2b)。N-烷基β-氨基酸(2a)和胺氢卤化物(2b)与异硫氰酸酯反应为粗品混合物。(2a)和(2b)与异硫氰酸酯的反应是在氯仿或二氯甲烷中，在碱如三乙胺的存在下回流3小时进行的。反应生成硫脲(3a)和(3b)的混合物。将硫脲丙酸(3a)以其盐形式提取到碱如氢氧化钠的水溶液中。酸化得到纯酸(3a)。(3a)环化成硫尿嘧啶(4)是通过在含有2％盐酸的丙酮中回流18小时或通过三氟醋酸酐在0℃作用3小时随后在室温搅拌48小时完成的。通过用适当溶剂结晶或通过快速层析随后结晶使(4)纯化。下面包括的实施例仅仅为了说明的目的并不对本公开构成限制。其它合成方法对本领域技术人员也是了解的。各种化学药品，试剂和中间体市场有售或可通过机合成领域的技术人员使用一般文献方法容易制得。实施例13-(2,6-二甲苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮步骤13-乙氨基丙酸将3-氯丙酸(31.5g)分批加入冷的500ml乙胺水溶液(70％)中同时搅拌10分钟以上。在室温搅拌该混合物18小时。然后蒸发混合物至带有粘性的油状残留物(45g)。产物为3-乙氨基丙酸和乙胺盐酸盐的1∶1混合物。不用进一步纯化可使用产物混合物制备步骤2的标题化合物，和通过实施例8制备实施例2中描述的标题化合物。步骤23-[3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸将3-乙氨基丙酸(19.8g),2,6-二甲基苯基-异硫氰酸酯(16.3g)，三乙胺(20g)和二氯甲烷(200ml)混合物加热回流3小时。用1NNaOH(150ml)提取冷的反应混合物。分离出水层并用2NHCl酸化。经过滤收集形成的固体。由乙醇重结晶提供白色固体的标题化合物(11g),m.p.115-118℃。计算值C14H20N2O2S:C,59.95；H,7.19；N,10.00.实测值C,59.57；H,7.22；N,9.93.质谱(EI,M.+)m/z280步骤33-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮将3-[3-(2,6-二甲苯基)-1-乙基-硫脲基]丙酸溶解于丙酮(245ml)中，加入浓HCl(5ml)并回流加热混合物18小时。蒸发反应混合物至干。将残留物溶解于二氯甲烷(100ml)中，并用1NNaOH洗涤。无水硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干燥。由乙酸乙酯重结晶固体物得白色固体标题化合物(5.3g),m.p.124-126℃。计算值C14H18N2OS:C,64.09；H,6.92；N,10.68.实测值C,63.73；H,6.79；N,10.63.质谱(EI,M+)m/z262.实施例23-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮根据实施例1的步骤2中所述的方法，使3-乙氨基丙酸(19.8g)与4-氯-2-甲基苯基异硫氰酸酯(20g)，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)反应得12g的3-[3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-硫脲基]丙酸。将产物(12g)溶解于丙酮(245ml)中，加入浓HCl(5ml)并回流加热混合物18小时。蒸发反应混合物至干燥。将残留物溶解于氯甲烷(100ml)中，并用1NNaOH洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至干燥。由乙醇重结晶固体物。得白色固体标题化合物(8g),m.p133-136℃。计算值C13H15N2ClOS:C,55.15；H,5.33；N,9.88.实测值C,55.22；H,5.35；N,9.91.质谱(EI,M.+)m/z282.实施例33-(2-氯-6-甲苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮通过实施例2描述的方法，使用30g的2-氯-6-甲苯基-异硫氰酸酯，三乙胺(30g)和二氯甲烷(250ml)得到19g的3-[3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸来制备标题化合物。使用部分该中间体化合物(13g)可得到标题化合物。由乙醇经结晶进行纯化。得到白色固体标题化合物(6.9g),m.p141-144℃。计算值C13H15N2ClOS:C,55.15；H,5.33；N,9.88.实测值C,55.06；H,5.34；N,9.86.质谱(EI,M.+)m/z282.实施例43-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮通过实施例2描述的方法，使用9.2g的5-氯-2-甲基苯基-异硫氰酸酯，三乙胺(10g)和二氯甲烷(150ml)得7.6g的3-[3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸来制备标题化合物。使用部分该中间体化合物(7.0g)得标题化合物。由乙醇经结晶进行纯化。得到白色固体标题化合物(2.5g),m.p142-145℃。计算值C13H15N2ClOS:C,55.21；H,5.35；N,9.91.实测值C,55.31；H,5.32；N,9.80.质谱(EI,M.+)m/z282.实施例53-(2-乙基-6-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮通过实施例2描述的方法，使用21.5g的6-异丙基-2-乙基苯基-异硫氰酸酯，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)得15g的3-[3-(6-异丙基-2-乙基苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸来制备标题化合物。使用部分该中间体(14g)得标题化合物。由己烷-乙酸乙酯经结晶进行纯化。得到白色固体标题化合物(2.2g),m.p129-132℃。计算值C17H24N2OS:C,67.07；H,7.95；N,9.20.实测值C,67.14；H,7.96；N,9.21.质谱(EI,M.+)m/z304.实施例63-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮通过实施例2描述的方法，使用20g2-乙基-6-甲基苯基-异硫氰酸酯，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)得20.5g的3-[3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙硫脲基]丙酸来制备标题化合物。使用部分该中间体(10g)得到标题化合物。由己烷经结晶进行纯化。得到白色固体标题化合物(2.8g),m.p74-77℃。计算值C15H20N2OS:C,65.18；H,7.29；N,10.14.实测值C,65.02；H,7.33；N,9.99.质谱(EI,M.+)m/z276.实施例73-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮通过实施例2描述的方法，使用20g的2-氟苯基-异硫氰酸酯，三乙胺(20g)和二氯甲烷(250ml)得12.5g的3-[3-(2-氟苯基)-1-乙基硫脲基]丙酸来制备标题化合物。使用部分该中间体(10g)得标题化合物。由己烷经结晶进行纯化。得白色固体标题化合物(4.9g),m.p101-104℃。计算值C12H12N2OS:C,57.12；H.5.19；N,11.10.实测值C,57.38；H,5.05；N,11.16.质谱(EI,M.+)m/z252.实施例83-(2-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮通过实施例2描述的方法，使用20g的2-异丙基苯基-异硫氰酸酯，三乙胺(20g)和三氯甲烷(250ml)得12.5g的3-[3-(2-异丙基苯基)-1-乙基-硫脲基]丙酸来制备标题化合物。使用部分该中间体(11g)得到标题化合物。由己烷经结晶进行纯化。得到白色固体的标题化合物(4.6g),m.p118-122℃。计算值C15H20N2OS:C,65.18；H,7.29；N,10.13.实测值C,65.29；H,7.23；N,10.10.质谱(EI,M.+)m/z276.实施例91-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氢嘧啶-4-酮步骤13-烯丙基氨基丙酸将3-氯丙酸(20g)分批加入冷的125ml烯丙胺(60％)水溶液中同时搅拌5分钟以上。在室温搅拌该混合物72小时。然后蒸发混合物至带有粘性的油状残留物(40g)。该产物为3-烯丙基氨基丙酸和烯丙胺盐酸盐的1∶1混合物。不需进一步纯化可使用产物混合物制备步骤2的标题化合物。步骤23-[1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-硫脲基]丙酸将3-烯丙基氨基丙酸(21.9g),2,6-二甲基苯基-异硫氰酸酯(19g)，三乙胺(20g)和二氯甲烷(200ml)的混合物回流加热3小时。用1NNaOH提取冷的反应混合物。分离出水层并用2NHCl酸化。通过过滤收集固体。得到13.5g标题化合物并不需进一步纯化而用于步骤3反应。步骤31-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氢嘧啶-4-酮向三氟醋酸酐(19.5g)的冷溶液中加入9g3-[1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-硫脲基]丙酸。在0-5℃搅拌该反应混合物4小时，然后在室温下搅拌72小时。将反应混合物倾入冰-H2O中，用饱和NaHCO3溶液碱化并用二氯化烷(100ml)提取。无水硫酸镁干燥有机相，然后蒸发至胶样物。通过快速硅胶层析(9∶1=CH2Cl2∶MeOH)进行纯化。由己烷结晶提供白色固体的标题化合物(4.2g),m.p88-91℃。计算值C15H18N2OS:C,65.66；H,6.61；N,10.21.实测值C,65.43；H,6.55；N,10.29.质谱(EI,M.+)m/z274.药理实验通过下面一般实验方法测定HDL胆固醇以确定本发明化合物具有增加血清HDL水平的能力每笼关养两只体重200-225g的雄性Sprague-Dawley大鼠并喂养补充有0.25％胆酸和1.0％胆固醇和水的PurinaRodentChowSpecialMix5001-S，给予利眠宁(libitum)8天。对每组六只鼠喂养相同食物并按食物总重的0.005-0.1％混入试验食物来给予每种试验物质。喂养食物之前和试验结束时记录体重和食物消耗量。试验物质的一般剂量为5-100mg/kg/天。试验结束时，从麻醉大鼠收集血液并经离心分离出血清。使用测定胆固醇的SigmaDiagnostics酶催化试剂盒，采用96孔微量滴定板的No.352的改进法测定血清总胆固醇。与水重新组合后，试剂在pH6.5缓冲液中含有300U/I胆固醇氧化酶，100U/I胆固醇酯酶，1000U/I马痘(horseradish)过氧化物酶，0.3mm0l/L4-氨基安替比林和30.0mmol/L对-羟基苯磺酸盐。在反应中胆固醇被氧化产生用于形成醌亚胺染料的过氧化氢。在25℃孵育30分钟后用分光光度法在490nm吸收测定形成的染料浓度。与从Sigma购得标准品的每份血清样品进行对照测定胆固醇浓度。使用Kiert等[J.LipidRes.,32(1991)859-866]的改进方法，通过快速蛋白液相层析(FPLC)分离脂蛋白测定血清中HDL胆固醇浓度。连续地将25μl血清样品注入具有0.05M三(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)和0.15M氯化钠的柱缓冲液，流速为0.5ml/min的Superose12和Superose6(Pharmacia)中。洗脱样品在机内与0.2ml/min泵入的Boehringer-Monnheim胆固醇试剂混合。合并洗脱液并在机内通过编制线圈(KnittedCoil)(AppledBiosciences)保持在45℃温度培养。通过在490nm测定吸收来监测洗脱液并得到与胆固醇浓度成正比的连续吸收信号。以总吸收的百分比计算每种脂蛋白的相对浓度。按FPLC测定总胆固醇的百分比乘上总血清胆固醇浓度计算血清中HDL胆固醇的浓度。如表1所概括，本发明化合物可增加HDL胆固醇浓度表1</tables>药用组合物和给药本发明也提供单独或与药学上可接受的赋形剂结合给予的包括2-硫代四氢嘧啶-4-酮的药用组合物。这样的组合物用于治疗动脉粥样硬化症状如血清蛋白异常和冠心病，因为该组合物用所述化合物治疗可增加哺乳动物的血清高密度脂蛋白浓度。本领域熟知的任何适当载体均可用于制备药用组合物。在这样的组合物中，载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。固体组合物包括粉剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，可作为矫味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂。在粉剂中，载体是与精细粉碎的活性成份混合的微粒固体。在片剂中，活性成份与具有必要的粘合特性的载体以适当的比例进行混合并以要求的形状和规格压片。适当的固体载体为碳酸镁、硬酯酸镁、滑石(粉)、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟甲纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点腊、可可脂等等。本发明的化合物可以使用胶囊材料制剂，术语“组合物”指包括活性成份与作为配方的胶囊材料结合，可用或不用其它载体。也可以使用导管(cachets)转运本发明的抗动脉粥样硬化的药物。无菌液体组合物包括溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。本发明化合物可溶解或悬浮于药学上可接受的载体，如无菌水、无菌有机溶剂或两者混合物中、优选液体载体是适合于胃肠外注射(parentalinjection)。当所述化合物为充分溶解时，可用或不用适当的有机溶剂，如丙二醇或聚乙二醇，而直接溶解于正常的生理盐水中。若需要，在水淀粉或羧甲基纤维素钠溶液中或在适当的油，如花生油中可以制成粉碎化合物的分散液。无菌溶液或悬乳液的液体药用组合物可用于肌肉、腹膜内或皮下注射。在许多实例中，液体组合物形式可用于代替优选的固体口服给药方法。使用确切的剂量要取决于包括宿主，无论是兽用药还是人用药，所治疗病症的性质及严重程度，给药方式和所使用的特定活性物质等几种因素。所述化合物可通过任何常规途径给药，尤其是肠道，优选口服给药的片剂或胶囊形式。所给予的化合物可以以游离形式或是适当的药学上可接受的盐形式用作药用，特别用于预防或治疗动脉粥样硬化及其后遗症(心绞痛、心肌梗塞、心律失常、心衰、肾衰、中风、外周动脉闭塞和相关疾病状态)。这些治疗将减缓病情的发展速率并协助身体转向正常状态方向发展。优选制备化合物的单位剂量形式以利于给药制度标准化。在这方面，根据医生用药说明可很容易将组合物再细分为更小的剂量。例如以粉剂包装，小瓶或安瓶做成单位剂量，优选胶囊或片剂形式。存在于所述组合物的这些单位剂量中的活性化合物的量可以是约1克至约15克或更多，根据患者的具体需要每天给药一次或多次。活性化合物的每天剂量将根据给药途径、规格、患者的年龄和性别、疾病的严重程度而变化并通过血样分析和患者恢复速率追踪治疗效果。开始的治疗原则是约1克的最小每天剂量，分析血液HDL水平和患者症状缓解情况可用来决定是否加大剂量。基于以上提供的数据，对人和兽医领域设计的每天剂量将是约25-约200mg/kg/天，更常用约50-100mg/kg/天。权利要求1．具有下式的化合物其中R为C1-C6烷基或C2-C6链烯基；和R1、R2和R3独自为氢、卤素或低级烷基。2．权利要求1的化合物是3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。3．权利要求1的化合物是3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。4．权利要求1的化合物是3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。5．权利要求1的化合物是3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。6．权利要求1的化合物是3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。7．权利要求1的化合物是3-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。8．权利要求1的化合物是3-(2-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。9．权利要求1的化合物是1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。10．权利要求1的化合物是3-(2-乙基-6-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。11．对需要高密度脂蛋白水平升高的哺乳动物提高其血中高密度脂蛋白水平的方法，它包括给予有效治疗量的下式化合物其中R为C1-C6烷基或C2-C6链烯基；和R1、R2和R3独立为氢、卤素或低级烷基。12．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2,6-二甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。13．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(4-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。14．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-氯-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。15．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(5-氯-2-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。16．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-乙基-6-甲基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。17．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-氟苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。18．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。19．权利要求11的方法，其中所用的化合物是1-烯丙基-3-(2,6-二甲基苯基)-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。20．权利要求11的方法，其中所用的化合物是3-(2-乙基-6-异丙基苯基)-1-乙基-2-硫代四氢嘧啶-4-酮。21．含有药学上可接受的载体和有效治疗量的下式化合物的药用组合物其中R为C1-C6烷基或C2-C6链烯基；和R1、R2和R3独立为氢、卤素或低级烷基。全文摘要本发明涉及使用2－硫代四氢嘧啶－4－酮衍生物增加HDL胆固醇浓度并作为治疗动脉粥样硬化症状如血脂蛋白异常和冠心病的治疗组合物。本发明化合物由式(a)表示,其中R为C文档编号A61P9/10GK1217715SQ97194335公开日1999年5月26日申请日期1997年2月12日优先权日1996年3月7日发明者S·－Y·蔡,H·M·埃洛达,T·S·苏科斯基申请人:美国家用产品公司