专利名称：氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的氨基苯氧基乙酸衍生物和它们药学上可接受的盐，其通过诱导或增加钙结合蛋白D28Kd(Ca2+-结合蛋白之一)而具有神经保护作用，并且它们用于改善和治疗大脑功能性和器质性障碍。更具体地说，本发明涉及用于缓解或治疗大脑各种局部缺血疾病症状如脑梗塞后遗症、大脑内出血后遗症、脑动脉硬化后遗症等，和器质性脑部疾病症状如老年性痴呆、头部创伤后遗症、脑外科手术后遗症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症等的治疗药物和改善药物。
背景技术：
一般认为在大脑损伤和脑血管疾病例如脑内出血、暂时性局部缺血发作和大脑梗塞中观察到的渐进的、延迟的神经细胞死亡的发病机理主要通过由涉及信号传导的多种因素的细胞内Ca2+浓度的升高所引起。这样的涉及信号传导的因素包括例如由于谷氨酸即兴奋性神经递质的过量释放引起的谷氨酸受体异常活化、离子通道的异常活化、活性氧物质/自由基的过度产生。[F.B.Meyer，Brain Res.Rev.，14，227(1989)；E.Boddeke等，Trends Pharmacol.Sci.，10，397(1989)；J.M.McCall等，Ann.Rep.Med.Chem.，27，31(1992)]从这些观点来说，预防或抑制神经细胞死亡的药物如谷氨酸受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、抗氧化剂等已经得到发展。然而，这些临床使用的药物仅抑制一些与细胞Ca2+浓度增加相关的途径，并且不足以防止或抑制神经细胞死亡。
相反，据报道作为Ca2+-结合蛋白之一的并且主要分布在脑易碎(friable)部位的抗局部缺血疾病的钙结合蛋白D28Kd对于细胞毒的细胞内Ca2+离子浓度升高具有缓冲作用。[A.M.Lacopino等，Neurodegeneration，3，1(1994)；M.P.Mattson等，Neuron，6，41(1991)]相应地，如果钙结合蛋白D28Kd(Ca2+-结合蛋白之一)本身能在体内供应的话，人们期待着取得足够的对抗由任何种类途径引起的细胞内Ca2+浓度增加的神经保护作用。即期待着含有钙结合蛋白D28Kd的药物将是有效的用于缓解或治疗大脑多种局部缺血疾病症状如脑梗塞后遗症、大脑内出血后遗症、脑动脉硬化后遗症等和器质性脑部疾病症状如老年性痴呆、头部创伤后遗症、脑外科手术后遗症、阿尔茨海默氏症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症等的治疗和改善药物。
然而，因为钙结合蛋白D28Kd为具有28Kd(千道尔顿)分子量的不稳定大分子蛋白。鉴于药理学和药物学的观点，将其直接给予生命体的中枢神经系统的部位是困难的。
另一方面，通过常规技术能够易于将具有钙结合蛋白D28Kd诱导作用的低分子量化合物制备成为各种药用组合物。因此，期待着这些低分子化合物在给药进入到体内后诱导钙结合蛋白D28Kd，并且具有抗细胞内Ca2+浓度增加的缓冲作用。即这些低分子量化合物能够成为改善和治疗脑功能和器质性障碍的有效化合物。
在这些情况下，本发明目的是提供通过诱导钙结合蛋白D28Kd(Ca2+-结合蛋白之一)而具有神经保护作用的，在适宜的药用组合物制剂如静脉注射溶液中为低毒性的低分子量化合物。
本发明另一个目的是提供用于缓解或治疗大脑多种局部缺血疾病症状如脑梗塞后遗症、大脑内出血后遗症、脑动脉硬化后遗症等，和器质性脑部疾病症状如老年性痴呆、头部创伤后遗症、脑外科手术后遗症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症等的治疗和改善药物。
本发明公开作为本发明的一个方面，提供了由下式(Ⅰ)代表的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们药学上可接受的盐 其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢原子、卤原子、羟基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基；R5、R6、R7和R8各自独立为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基；E1为氧原子、硫原子或基团-NR9-(其中R9为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)；E2为氧原子、硫原子或基团-NR10-(其中R10为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)；n为0至5(条件是n=0，基团X和Y中之一可为连接键，但是基团X和Y不同时表示连接键)；X和Y各自独立为连接键、可被羟基取代的亚烷基、环亚烷基、可被低级烷基、-NHCO-、-CONH-或-SO2-取代的亚链烯基；Q为氢原子、可被取代的苯基、可被取代的苯氧基、可被取代的苯甲酰基、可被取代的吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基或可被取代的苯并咪唑基；(条件是E1和E2中之一代表氧原子或硫原子，而同时E1和E2中的另一个既不代表氧原子也不代表硫原子，并且在E1为氮原子和E2为氧原子的情况下，或者在E1为氧原子并且E2为氮原子的情况下，R1、R2、R3和R4的所有基团不同时代表甲基)。
更具体地说，本发明提供了式(Ⅰ)的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们药学上可接受的盐，其中1．R1、R2、R3和R4各自独立为氢原子、卤原子、烷氧基或可被取代的烷基，R5为氢原子或可被取代的烷基；E1为-NH-和E2为氧原子，2．E1为-NH-，E2为氧原子；在其中X为连接键且Y为基团-CONH-的情况下，或者在其中X为基团-CONH-且Y为连接键的另一个情况下，Q为可被取代的苯基，和3．E1和E2为-NH-；X和Y为连接键；Q为可被取代的苯基。
根据本发明人的研究，已证实由式(Ⅰ)表示的氨基苯氧基乙酸在低浓度下有效地诱导钙结合蛋白D28Kd，并且相应地具有优良的神经保护作用。此外，也证实这些化合物具有高度安全限(margin)，并且适宜于制备多种药用组合物。
因此，本发明提供了含有由式(Ⅰ)表示的氨基苯氧基乙酸衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的钙结合蛋白D28Kd诱导药物，作为另一个实施方案。
作为另一个实施方案，本发明提供了含有由式(Ⅰ)表示的氨基苯氧基乙酸衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的用于脑功能和器质性病变的改善和治疗药物。
尽管为低分子量化合物，式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物通过给予生命体后诱导钙结合蛋白D28Kd来表达神经保护作用。
相应地，作为另一个实施方案，本发明提供了通过测量诱导钙结合蛋白D28Kd(其为Ca2+-结合蛋白)的能力以用于选择神经保护化合物的方法。
作为另一个实施方案，本发明提供了诱导钙结合蛋白D28Kd(其为Ca2+-结合蛋白之一)的神经保护化合物。
作为另一个实施方案，本发明提供了含有具有神经保护作用的化合物的治疗和改善药物，其通过诱导钙结合蛋白D28Kd，对抗由于各种局部缺血障碍例如脑梗塞、脑出血和脑动脉硬化的脑功能性障碍。
作为另一个实施方案，本发明提供了含有具有神经保护作用的化合物的治疗和改善药物，其通过诱导钙结合蛋白D28Kd以用于脑器质性障碍例如老年性痴呆、头部创伤、脑外科手术后遗症、阿尔茨海默氏症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症。
作为优选的实施方案，本发明提供了含有由式(Ⅰ)表示的氨基苯氧基乙酸衍生物或其药学上可接受的盐，即通过诱导钙结合蛋白D28Kd而具有神经保护作用的所述化合物的药用组合物。实施本发明最佳模式本发明氨基苯氧基乙酸衍生物包括氨基苯氧基乙酸、氨基苯胺基乙酸、氨基硫代苯氧基乙酸、氧基苯胺基乙酸和硫代苯胺基乙酸。因此，“氨基苯氧基乙酸”在此说明书中包括所有上述的衍生物，除非另外说明。
在本发明提供的涉及R1至R10的各种取代基的由式(Ⅰ)表示的氨基苯氧基乙酸衍生物中，“卤原子”包括氟原子、氯原子和溴原子。
术语“烷氧基”代表直链或支链C1-C5烷氧基，并且可包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“可被取代的烷基”代表卤取代的直链或支链C1-C5烷基，并且可包括例如甲基、乙基、丙基、三氟甲基等。
作为术语“可被取代的芳基”的一部分的“芳基”代表可含有一个或多个杂环原子如氮原子和氧原子的C4-C14芳基或杂芳基。优选“芳基”的实例包括苯基、吡啶基和萘基。所述芳基适宜的取代基包括卤原子如氟原子、氯原子和溴原子、羟基、直链或支链C1-C5烷氧基如甲氧基和乙氧基，和可被卤原子取代的直链或支链C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基和三氟甲基。
作为术语“可被取代的芳烷基”的一部分的“芳烷基”代表C5-C12芳烷基或杂芳烷基，其可含有一个或多个杂环原子如氮和氧原子。这些实例包括苄基、苯乙基、吡啶基甲基和吡啶基乙基。所述芳烷基适宜的取代基包括卤原子如氟原子、氯原子和溴原子、羟基、直链或支链C1-C5烷氧基如乙氧基，和可被卤原子取代的直链或支链C1-C5烷基如甲基、乙基、丙基和三氟甲基。
作为术语“可被羟基取代的亚烷基”的一部分的“亚烷基”意指取代基X和Y，并且优选代表直链或支链的C1-C6亚烷基如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、环丙基亚甲基等。
术语“环亚烷基”优选代表C3-C6环亚烷基并且可包括1，1-环亚丙基、1，2-环亚丙基、1，1-环亚丁基、1，1-环亚戊基、1，1-环亚己基等。在它们当中，1，1-环亚丙基和1，2-环亚丙基更优选。
作为术语“可被低级烷基取代的亚链烯基”的一部分“亚链烯基”可包括C2-C4亚链烯基，例如1，2-亚乙烯基和丁二烯，并且优选使用1，2-亚乙烯基。其为亚烷基取代基的低级烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基等。
用于“可被取代的苯基、“可被取代的苯氧基”、“可被取代的苯甲酰基”、“可被取代的吡啶基”、“可被取代的喹啉基”、“可被取代的异喹啉基”和“可被取代的苯并咪唑基”的表达为“Q”的适宜的取代基可包括卤原子如氟原子、氯原子和溴原子、羟基、直链或支链C1-C5烷氧基如甲氧基、乙氧基等。此外，这些取代基也可包括可以被卤原子如氟原子、氯原子和溴原子取代的直链或支链C1-C5烷基。这些实例包括甲基、乙基、丙基、三氟甲基等。
涉及“X”和“ Y”的术语“连接键”意指直接键。因此，如果X”和/或“ Y”为连接键，X”和/或“Y”的两个相邻取代基为直接连接，并且这些取代基并不作为X”和/或“Y”存在。
人们理解当本发明的式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物以异构体形式存在时，每一个异构体本身以及异构体混合物将包括在本发明化合物中。即由于苯环上取代基，可存在结构异构体。此外，由于羟基取代的亚烷基X”或“Y”的不对称碳原子，可存在旋光异构体。这些异构体将包括在本发明化合物的范围内。
式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物包括通过后面提到的合成方法得到的化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)。例如，这些化合物可通过以下方法制备。
通过化合物(Ⅱ)与酯化合物(Ⅲ)反应得到的化合物(Ⅳ)经水解转化为羧酸衍生物(Ⅴ)。然后通过与化合物(Ⅵ)缩合反应，将所得到的化合物(Ⅴ)转化为酰胺化合物(Ⅶ)。另外，除去如此得到的化合物(Ⅶ)中的保护基团，得到其中n为0，X和Y为连接键并且Q为氢原子的本发明式(Ⅰ)化合物即化合物(Ⅰa)(方法1)。
可通过使化合物(Ⅰa)与化合物(Ⅷ)反应得到化合物(Ⅰb)(方法2)。
此外，可通过使化合物(Ⅰa)与化合物(Ⅸ)反应得到化合物(Ⅰc)(方法3)。
将通过以下反应流程进一步阐明每一个方法。方法1 其中R1至R8，E1和E2具有如上相同的定义，并且R11为可被取代的烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、叔丁氧基羰基、乙氧羰基、乙酰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基；R12为直链或支链的C1-C5烷基；L1为可用氨基、羟基和巯基容易替代的离去基团；P为苄基、叔丁氧基羰基、乙氧羰基、乙酰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄基氧羰基。
按照方法1，能够从已知起始化合物(Ⅱ)得到所述化合物(Ⅰa)。
即第一步所述化合物(Ⅱ)与1.0至1.5摩尔当量(mole equivalent)的酯化合物(Ⅲ)在惰性溶剂中反应，并且如果必要的话在-20℃至150℃，优选在0℃至100℃下于碱存在下搅拌进行。
在该反应中使用的惰性溶剂可为苯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等。
在上述反应中使用的碱可为有机碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等，或者无机碱例如钠、氢化钠、钾、氢化钾、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。这些有机碱和无机碱可联合使用，并且可在所述反应混合物中加入碘化钠或四丁基碘化铵。
在酯化合物(Ⅲ)中的取代基“L1”可为能用氨基、羟基和巯基容易替代的离去基团，并且实例包括卤原子例如氯原子、溴原子、碘原子；烷基磺酰基氧基如甲磺酰基氧基；芳基磺酰基氧基如对甲苯磺酰基氧基、3-硝基苯磺酰基氧基等。
在该反应中使用的化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)为市售化合物，或者能够通过已知方法容易地制备。
在该反应中使用的化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)为市售和已知化合物，或者能够通过使用常规方法由已知化合物容易地制备。
化合物(Ⅱ)的实例包括4-(叔丁氧基羰基氨基)苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯代-3，5，6-三甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚、5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯酚、5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯代-2-甲氧基苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯酚、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺、4-甲氧基-2-甲基苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯胺、2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺、3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，4，6-三甲基苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二氯苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯胺、2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，4-二氯苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺、4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二甲氧基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2-氯代-3，5，6-三甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚、2-(苄氧基羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚、5-(苄氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯酚、5-(苄氧基羰基氨基)-4-氯代-2-甲氧基苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯酚、4-(苄氧基羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二甲基苯胺、2-(苄氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺、3-(苄氧基羰基氨基)-2，4，6-三甲基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二氯苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，6-二氯苯胺、2-(苄氧基羰基氨基)-3，4-二氯苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯胺、4-(苄氧基羰基氨基)-2，5-二甲氧基苯胺等。
式(Ⅲ)酯化合物包括例如溴代乙酸乙酯、2-溴代丙酸乙酯、2-溴代-2-甲基丙酸乙酯等。
然后，将所得到的化合物(Ⅳ)通过常规方法水解转化为羧酸衍生物(Ⅴ)，并且生成的式(Ⅴ)羧酸衍生物通过与化合物(Ⅵ)反应进一步转化为酰胺衍生物(Ⅶ)。
用来与化合物(Ⅴ)反应的化合物(Ⅵ)为如在J.Med.Chem，36，3707(1993)[R.H.Mach等]中描述的已知化合物，或者能够通过在EP0184257 A1[R.A.Stokbroekx等]中描述的方法容易制备。
按照在“Compendium for Organic Synthesis”(Wiley-Inter-scienceJohn Wiley & Sons Ltd.的分册(Division))中描述的方法，该酰胺化反应的反应条件可以变化。例如，在有机碱或无机碱存在下任选以二乙基氰基膦酸酯(DEPC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、2-碘代-1-甲基吡啶鎓碘化物或苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯(BOP试剂)处理化合物(Ⅴ)，然后使其与化合物(Ⅵ)反应得到酰胺化合物(Ⅶ)。另外，将化合物(Ⅴ)转化为活化酯化合物例如酰卤、对称酸酐或混合酸酐，然后使其与化合物(Ⅵ)反应，得到酰胺化合物(Ⅶ)。
通过除去在酰胺化合物(Ⅶ)氮原子上的保护基团的反应，将由此得到的化合物(Ⅶ)转化为式(Ⅰa)氨基苯氧基乙酸衍生物，即本发明化合物。
依化合物(Ⅶ)氮原子上的保护基团而定，所述反应是可变化的。例如，在如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、氯仿、四氯化碳等惰性溶剂中，用酸如三氟乙酸、氯化氢、溴化氢或硫酸处理化合物(Ⅶ)。此外，在惰性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸中，在催化剂如钯-炭、氢氧化钯、铂或氧化铂存在下，通过在1至5atm氢气下使化合物(Ⅶ)氢化也可除去保护基团。
尽管在上述方法1中得到的每一个化合物未经纯化即可用于下一步反应，如果必要的话，其也能够以常规方法如重结晶或柱层析等进一步纯化后来使用。方法2 其中R1至R8、E1、E2、n、X和Y具有如上相同的定义；并且Q1为可被取代的苯基、可被取代的苯氧基、可被取代的苯甲酰基基、可被取代的吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基或者可被取代的苯并咪唑基；L2为能用氨基容易替代的离去基团。
按照方法2，本发明式(Ⅰb)氨基苯氧基乙酸能够由上述方法1中得到的式(Ⅰa)与化合物(Ⅷ)反应得到。
在-50℃至120℃，优选在-20℃至50℃下，于碱存在下使所述化合物(Ⅰa)与1.0至1.5摩尔当量的化合物(Ⅷ)在惰性溶剂例如苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中反应。
在该反应中使用的碱可为有机碱例如三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等，或者无机碱例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氟化铯、氢化钠等。并且在所述反应混合物中可加入碘化钠或四丁基碘化铵。
在化合物(Ⅷ)中取代基“L2”为可用氨基易于替代的离去基团，并且实例包括卤原子如氯原子、溴原子；烷基磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基；芳基磺酰基氧基例如对甲苯磺酰基氧基等。
在该方法2中，也能产生式(Ⅰb)氨基苯氧基乙酸。方法3 其中R1至R8、E1、E2、Q和L2具有如前所述的相同的定义，并且p为0至3。
按照方法3，本发明式(Ⅰc)氨基苯氧基乙酸能够由上述方法1中得到的化合物(Ⅰa)与化合物(Ⅸa)或化合物(Ⅸb)反应得到。
例如在室温至大约200℃，优选在大约50℃至大约150℃下，在惰性溶剂中，使化合物(Ⅰa)与0.9至1.5摩尔当量的化合物(Ⅸa)或化合物(Ⅸb)反应，生成式(Ⅰc)氨基苯氧基乙酸。
在该反应中使用的惰性溶剂可为苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等。
化合物(Ⅸa)的实例包括表溴醇、表氯醇、(R)-表氯醇、(S)-表氯醇等，并且化合物(Ⅸb)的实例包括缩水甘油甲苯磺酸酯、(R)-缩水甘油甲苯磺酸酯、(S)-缩水甘油甲苯磺酸酯、(R)-缩水甘油3-硝基苯磺酸酯、(S)-缩水甘油3-硝基苯磺酸酯、(R)-缩水甘油4-硝基苯甲酸酯(S)-缩水甘油4-硝基苯甲酸酯、缩水甘油三甲基氯化铵等。
在方法3中，也能产生式(Ⅰc)氨基苯氧基乙酸。
由此得到的式(Ⅰ)的氨基苯氧基乙酸衍生物可以常规方法如重结晶或柱层析等分离和纯化。
另外，通过常规方法例如重结晶、柱层析、HPLC等或者使用光学活性试剂，能够经过拆分这些化合物的异构体混合物得到包含在本发明式(Ⅰ)化合物中的每一个异构体。
由式(Ⅰ)代表的本发明化合物可以其游离碱或适宜的药学上可接受的酸加成盐使用。通过在适宜的溶剂中以无机酸或有机酸处理化合物(Ⅰ)能够得到所述药学上可接受的盐。无机酸的实例包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高碘酸等。另外，有机酸的实例包括甲酸、乙酸、丁酸、草酸、丙二酸、丙酸、戊酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等。
由式(Ⅰ)代表的本发明氨基苯氧基乙酸或其药学上可接受的盐本身显示低毒性并且可给药。然而，其可以转化为含有常规的药学上可接受载体的药学上可接受的组合物形式以改善或治疗局部缺血疾病。
剂型可包括口服制剂如胶囊剂、片剂或非肠道制剂例如本身含有式(Ⅰ)化合物的注射溶液剂，或使用常规赋形剂。例如，通过使以粉末形式的式(Ⅰ)化合物与适宜的赋形剂如乳糖、淀粉或其衍生物或纤维素衍生物混合，然后填充入明胶胶囊来制备胶囊剂。
也通过使所述活性成分与上述赋形剂、粘合剂如羧甲基纤维素钠、藻酸或阿拉伯胶和水混合，然后如果必要的话使生成的混合物制粒以制备片剂。然后，可进一步使其与润滑剂如滑石粉或硬脂酸混合，并且经过普通压片机械压制成片剂。
用于非肠道途径给药的注射制剂也可通过使式(Ⅰ)化合物或其盐溶于含有溶液辅助剂的无菌蒸馏溶液或无菌生理盐水中，并将其填充到安瓿中来制备。在所述注射溶液剂中也可使用稳定剂或缓冲液，并且所述注射制剂可静脉给药或通过滴注给药。
在给予具有基于诱导钙结合蛋白D28Kd(Ca2+-结合蛋白之一)的神经保护作用的式(Ⅰ)化合物时，用于改善脑功能和器质性障碍的治疗有效剂量不被特别限定，并且可依多种因素而变化。这些因素可以是患者的病情、疾病严重程度、年龄、并发症的存在、给药途径、制剂以及给药次数。
用于口服给药的一般推荐的日剂量在0.1-1，000 mg/天/人范围内，优选为1-500mg/天/人，而用于非肠道给药的一般推荐剂量则为1/100至1/2基于口服给药剂量的范围内。这些剂量可依年龄以及患者情况而定。实施例借助以下实施例本发明得到更详细的阐述，但是值得注意的是这些实施例不以任何方式限制本发明。
以下实施例中化合物编号与以后所提及的表中的那些化合物一致。实施例12-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(1)在室温下将在30ml二甲基甲酰胺中的1.86g 2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸、1.43g 1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶、2.94g苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷翁六氟磷酸酯(BOP试剂)和1.26ml三乙胺溶液搅拌过夜。然后，把15ml饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，并且以乙酸乙酯提取所述混合物。用盐水洗涤提取液，干燥并减压下浓缩，得到残余物。将所得到的残余物溶于30ml二氯甲烷，并在0℃下向该溶液加入7.5ml三氟乙酸，然后室温下把该混合物搅拌2小时。除去溶剂后，通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=12∶1)纯化该生成的残余物，得到1.52g(81％)上述化合物(1)。实施例22-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(2)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]丙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(2)。实施例32-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-甲基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(3)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]-2-甲基丙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(3)。实施例42-(2-氨基-4，6-二甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(4)通过与实施例1相同的方法由2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，6-二甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(4)。实施例52-(4-氨基-2，3，6-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(5)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(5)。实施例62-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(6)通过与实施例1相同的方法由2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(6)。实施例72-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-N-乙基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(7)通过与实施例1相同的方法由2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲氧基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基氨基哌啶得到标题化合物(7)。实施例82-(5-氨基-4-氯代-2-甲氧基苯氧基)-N-乙基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(8)通过与实施例1相同的方法由2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氯代-2-甲氧基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基氨基哌啶得到标题化合物(8)。实施例92-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-乙基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(9)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基氨基哌啶得到标题化合物(9)。实施例102-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(10)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(10)。实施例112-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-(4-哌啶基)乙酰胺(11)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基哌啶得到标题化合物(11)。实施例122-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-(4-哌啶基)丙酰胺(12)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]丙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基哌啶得到标题化合物(12)。实施例132-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(13)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]-2-甲基丙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基哌啶得到标题化合物(13)。实施例142-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-乙基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(14)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基氨基哌啶得到标题化合物(14)。实施例152-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-乙基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(15)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基碳基氨基)-2，3，5-三甲基苯氧基]丙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基氨基哌啶得到标题化合物(15)。实施例162-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(16)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基碳基氨基)-6-氯代-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(16)。实施例172-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-(4-哌啶基)乙酰胺(17)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-6-氯代-2，3，5-三甲基苯氧基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-氨基哌啶得到标题化合物(17)。实施例182-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-乙基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(18)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基氨基哌啶得到标题化合物(18)。实施例192-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基-N-甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(19)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基-N-甲基苯胺基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(19)。实施例202-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)丙酰胺(20)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺基]丙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(20)。实施例212-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺基]-N-(4-哌啶基)乙酰胺(21)在室温下将在40ml二氯甲烷中的2.2g 2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺基]乙酸、1.67ml 1-苄基-4-氨基哌啶、10.47g的25％丙烷-磷酸酐和4.76ml三乙胺的混合物溶液搅拌过夜。然后，把20ml饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，并且以二氯甲烷提取所述混合物。用盐水洗涤提取液，干燥并减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化该生成的残余物，得到2.48g(73％)的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3，5，6-四甲基苯胺基]-N-(1-苄基-4-哌啶基)乙酰胺。然后把在4ml甲醇中的438mg所得到的化合物和40mg的20％在炭上的氢氧化钯混合物在5atm氢下搅拌6小时。然后，经过Celite(商品名)pud滤除催化剂，并减压下浓缩滤液，得到残余物。通过胺包衣的硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化该得到的残余物，得到293mg(81％)的上述化合物(21)。实施例222-(4-二甲基氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(22)通过与实施例1相同的方法由2-(4-二甲基氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)乙酸和1-(叔丁氧基碳基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(22)。实施例232-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(23)通过与实施例1相同的方法由2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-2，4，6-三甲基苯胺基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(23)。实施例242-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(24)通过与实施例1相同的方法由2-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(24)。实施例252-(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(25)通过与实施例1相同的方法由2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，5-二甲基苯胺基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(25)。实施例262-(4-氨基-2，5-二氯苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(26)通过与实施例1相同的方法由2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-2，5-二氯苯胺基]乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(26)。实施例272-(4-硝基-2，6-二氯苯胺基)-N-甲基-N-(4-哌啶基)乙酰胺(27)通过与实施例1相同的方法由2-(4-硝基-2，6-二氯苯胺基)乙酸和1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶得到标题化合物(27)。实施例282-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-(1-苯乙基-4-哌啶基)乙酰胺(28)将200mg的苯乙基溴化物加入到在5ml乙腈中的350mg在实施例1中得到的化合物(1)和172mg三乙胺的混合物溶液中，并在60℃下将该混合物搅拌5小时，然后将5ml饱和氯化铵溶液加入到该反应混合物中，并以乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤该提取液，干燥并减压下浓缩，得到残余物。通过胺包衣的硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)纯化该得到的残余物，得到390mg(83％)的上述化合物(28)。实施例292-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(29)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-苯基-2-澳代乙酰胺得到标题化合物(29)。实施例302-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)]-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(30)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(30)。实施例312-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-(1-苯乙基-4-哌啶基)丙酰胺(31)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和苯乙基溴得到标题化合物(31)。实施例322-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(32)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和N-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(32)。实施例332-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-喹啉基甲基)-4-哌啶基]丙酰胺(33)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和2-喹啉基甲基溴化物得到标题化合物(33)。实施例342-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(34)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(4-氨基2，3，5，6-四甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(34)。实施例352-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯并咪唑基甲基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(35)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和2-苯并咪唑基甲基溴得到标题化合物(35)。实施例362-(2-氨基-4，6-二甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(36)通过与实施例28相同的方法由在实施例4中得到的化合物(4)和2-吡啶基甲基溴得到标题化合物(36)。实施例372-(4-氨基-2，3，6-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(37)通过与实施例28相同的方法由在实施例5中得到的化合物(5)和苯乙基溴得到标题化合物(37)。实施例382-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(38)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和苯乙基溴得到标题化合物(38)。实施例392-(4-氨基-2，3，6-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(4-氨基-2，5-二氯苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(39)通过与实施例28相同的方法由在实施例5中得到的化合物(5)和N-(4-氨基-2，5-二氯)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(39)。实施例402-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(40)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和苯乙基溴得到标题化合物(40)。实施例412-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(41)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(41)。实施例422-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(42)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(42)。实施例432-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(2，5-二甲基-4-羟基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(43)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(2，5-二甲基-4-羟基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(43)。实施例442-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-喹啉基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(44)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和2-氯甲基喹啉得到标题化合物(44)。实施例452-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(3-氯代-2-甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(45)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(3-氯代-2-甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(45)。实施例462-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(2-叔丁基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(46)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(2-叔丁基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(46)。实施例472-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(2，6-二甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(47)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(2，6-二甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(47)。实施例482-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-(3-氯代-2-甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(48)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-(3-氯代-2-甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(48)。实施例492-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-叔丁基苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(49)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-(2-叔丁基甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(49)。实施例502-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-(2，6-二甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(50)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-(2，6-二甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(50)。实施例512-(5-氨基-4-氯代-2-甲氧基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-乙基乙酰胺(51)通过与实施例28相同的方法由在实施例8中得到的化合物(8)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(51)。实施例522-(5-氨基-4-氯代-2-甲氧基苯氧基)-N-乙基-N-[1-(2-(2，4，6-三甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(52)通过与实施例28相同的方法由在实施例8中得到的化合物(8)和N-(2，4，6-三甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(52)。实施例532-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]乙酰胺(53)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和肉桂基溴得到标题化合物(53)。实施例542-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]乙酰胺(54)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(54)。实施例552-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-(1-苯基环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(55)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(1-苯基)环丙基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(55)。实施例562-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-苯基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(56)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和苯甲酰甲基(phenacyl)溴得到标题化合物(56)。实施例572-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-N-乙基-N-[1-(2-(2，4，6-三甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(57)通过与实施例28相同的方法由在实施例7中得到的化合物(7)和N-(2，4，6-三甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(57)。实施例582-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-(2，4，6-三甲基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(58)通过与实施例28相同的方法由在实施例6中得到的化合物(6)和N-(2，4，6-三甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(58)。实施例592-(5-氨基-2-甲氧基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(59)通过与实施例28相同的方法由在实施例6中得到的化合物(6)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(59)。实施例602-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(2-叔丁基苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(60)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和N-(2-叔丁基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(60)。实施例612-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(2，6-二甲基苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(61)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和N-(2，6-二甲基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(61)。实施例622-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]丙酰胺(62)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和肉桂基溴得到标题化合物(62)。实施例632-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(反式-2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]丙酰胺(63)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和反式-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(63)。实施例642-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-(1-苯基环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(64)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和N-(1-苯基)环丙基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(64)。实施例652-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-羟基-3-苯氧基)丙基-4-哌啶基]乙酰胺(65)将在8ml异丙醇中将实施例1得到的330mg化合物(1)和162mg缩水甘油苯基醚的混合物溶液在80℃下搅拌4小时。然后，减压下浓缩反应混合物，并通过胺包衣硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(氯仿∶甲醇=30∶1)纯化该生成的残余物，得到266mg(54％)标题化合物(65)。实施例662-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-反式-2-苯基-1-环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(66)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和2-溴代-N-(反式-2-苯基环丙基)乙酰胺得到标题化合物(66)。实施例672-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-甲基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]丙酰胺(67)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和肉桂基溴得到标题化合物(67)。实施例682-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-甲基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]丙酰胺(68)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(68)。实施例692-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-甲基-N-[1-(2-(1-苯基环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(69)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-(1-苯基)环丙基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(69)。实施例702-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]乙酰胺(70)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(70)。实施例712-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-乙基乙酰胺(71)通过与实施例28相同的方法由在实施例14中得到的化合物(14)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(71)。实施例722-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-(1-苯基环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(72)通过与实施例28相同的方法由在实施例16中得到的化合物(16)和N-(1-苯基)环丙基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(72)。实施例732-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-乙基乙酰胺(73)通过与实施例28相同的方法由在实施例9中得到的化合物(9)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(73)。实施例742-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-乙基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]乙酰胺(74)通过与实施例28相同的方法由在实施例14中得到的化合物(14)和肉桂基溴得到标题化合物(74)。实施例752-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-乙基丙酰胺(75)通过与实施例28相同的方法由在实施例15中得到的化合物(15)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(75)。实施例762-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-乙基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(76)通过与实施例28相同的方法由在实施例18中得到的化合物(18)和苯乙基溴得到标题化合物(76)。实施例772-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-乙基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]丙酰胺(77)通过与实施例28相同的方法由在实施例15中得到的化合物(15)和肉桂基溴得到标题化合物(77)。实施例782-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-乙基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]乙酰胺(78)通过与实施例28相同的方法由在实施例18中得到的化合物(18)和肉桂基溴得到标题化合物(78)。实施例792-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-(4-氨基-2，5-二氯)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(79)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-(4-氨基-2，5-二氯代)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(79)。实施例802-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]丙酰胺(80)通过与实施例28相同的方法由在实施例13中得到的化合物(13)和肉桂基溴得到标题化合物(80)。实施例812-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]丙酰胺(81)通过与实施例28相同的方法由在实施例13中得到的化合物(13)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(81)。实施例822-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(82)通过与实施例28相同的方法由在实施例13中得到的化合物(13)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(82)。实施例832-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(83)通过与实施例28相同的方法由在实施例12中得到的化合物(12)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(83)。实施例842-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]丙酰胺(84)通过与实施例28相同的方法由在实施例12中得到的化合物(12)和肉桂基溴得到标题化合物(84)。实施例852-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(85)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(85)。实施例862-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]乙酰胺(86)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和肉桂基溴得到标题化合物(86)。实施例872-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-乙基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]丙酰胺(87)通过与实施例28相同的方法由在实施例15中得到的化合物(15)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(87)。实施例882-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-乙基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]乙酰胺(88)通过与实施例28相同的方法由在实施例18中得到的化合物(18)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(88)。实施例892-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(4-氨基-2，5-二氯代)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(89)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-(4-氨基-2，5-二氯代)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(89)。实施例902-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]丙酰胺(90)通过与实施例28相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(90)。实施例912-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(91)通过与实施例28相同的方法由在实施例17中得到的化合物(17)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(91)。实施例922-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(4-氨基-2，5-二氯代)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(92)通过与实施例28相同的方法由在实施例16中得到的化合物(16)和N-(4-氨基-2，5-二氯)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(92)。实施例932-(4-氨基-2-氯代-3，5，6-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(2，5-二甲基-4-羟基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-乙基乙酰胺(93)通过与实施例28相同的方法由在实施例9中得到的化合物(9)和N-(2，5-二甲基-4-羟基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(93)。实施例942-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-乙基-N-[1-(反式-2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(94)通过与实施例28相同的方法由在实施例18中得到的化合物(18)和反式-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(94)。实施例952-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(反式-2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(95)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和反式-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(95)。实施例962-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]乙酰胺(96)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(96)。实施例972-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-(1-(2-苯乙基)-4-哌啶基)乙酰胺(97)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和苯乙基溴得到标题化合物(97)。实施例982-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-(2，6-二甲基苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(98)通过与实施例28相同的方法由在实施例13中得到的化合物(13)和N-(2，6-二甲基苯基)-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(98)。实施例992-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(反式-2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]丙酰胺(99)通过与实施例28相同的方法由在实施例13中得到的化合物(13)和反式-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(99)。实施例1002-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-(2-叔丁基苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(100)通过与实施例28相同的方法由在实施例13中得到的化合物(13)和N-(2-叔丁基苯基)-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(100)。实施例1012-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(1-苯基-1-环丙烷)甲基-4-哌啶基]丙酰胺(101)通过与实施例28相同的方法由在实施例12中得到的化合物(12)和1-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(101)。实施例1022-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(1-苯基环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(102)通过与实施例28相同的方法由在实施例12中得到的化合物(12)和N-(1-苯基)环丙基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(102)。实施例1032-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-羟基-3-苯氧基)丙基-4-哌啶基]丙酰胺(103)通过与实施例65相同的方法由在实施例2中得到的化合物(2)得到标题化合物(103)。实施例1042-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-(1-苯基环丙基)氨基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(104)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和N-(1-苯基)环丙基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(104)。实施例1052-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-甲基-N-[1-(2-(N-甲基苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(105)通过与实施例28相同的方法由在实施例1中得到的化合物(1)和N-甲基-N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(105)。实施例1062-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(反式-2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]丙酰胺(106)通过与实施例28相同的方法由在实施例12中得到的化合物(12)和反式-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(106)。实施例1072-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-2-甲基-N-[1-(2-(2，5-二甲基-4-羟基)苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(107)通过与实施例28相同的方法由在实施例3中得到的化合物(3)和N-(2，5-二甲基-4-羟基)苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(107)。实施例1082-(4-氨基-2，3，5-三甲基苯氧基)-N-[1-(2-(N-甲基苯胺基)-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(108)通过与实施例28相同的方法由在实施例11中得到的化合物(11)和N-甲基-N-苯基-2-溴代乙酰胺得到标题化合物(108)。实施例1093-{4-[[2-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)乙酰基](甲基)氨基]-1-哌啶子基}-2-苯基丙酸(109)在室温下将在2ml二氯甲烷中144mg{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，5，6-四甲基苯胺基}乙酸、156mg 3-[4-(甲基氨基)-1-哌啶子基]-2-苯基丙酸乙酯、860mg的25％丙烷磷酸酐和436μl三乙胺的混合物溶液搅拌过夜。然后，把饱和碳酸氢钠溶液加入到该反应混合物中，并且以二氯甲烷提取所述混合物。提取液用盐水洗涤，干燥，过滤并减压下浓缩，得到残余物。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化所得到的残余物，得到180mg(67％)的3-{4-[({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2，3，5，6-四甲基苯胺基}乙酰基)(甲基)氨基]-1-哌啶子基}-2-苯基丙酸乙酯。然后，把得到的178mg丙酸乙酯溶于3ml的1，4-二氧六环中，并把3ml的0.3N氢氧化锂溶液加入到所述溶液中，然后在室温下把该混合物溶液搅拌4小时。然后，以浓HCl溶液使该反应混合物酸化(pH4)，并用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤该提取液，干燥，过滤并减压下浓缩，得到残余物。然后，在室温下把所得到的残余物在二氯甲烷和三氟乙酸(4∶1)中的混合物溶液搅拌1小时。然后，除去溶剂并将该残余物溶于水中，随后用4N HCl溶液处理，得到130mg(81％)的上述化合物(109)。实施例1102-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-(1-苄基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(110)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和苄基溴得到标题化合物(110)。实施例1112-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-[1-(2-苯基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(111)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和苯甲酰甲基溴得到标题化合物(111)。实施例1122-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(112)在0℃下向在实施例111中得到的化合物(111)在甲醇中的溶液加入1.0当量硼氢化钠，并在室温下将该混合物搅拌2.5小时。然后，除去溶剂，并通过胺包衣的硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇=10∶10∶1)纯化该得到的残余物，得到收率为75％的上述化合物(112)。实施例1132-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(113)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和环丙基甲基溴得到标题化合物(113)。实施例1142-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(114)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和4-吡啶甲基基氯得到标题化合物(114)。实施例1154-({4-[[(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)乙酰基](甲基)氨基]-1-哌啶子基}甲基)苯甲酸(115)通过与实施例28相同的方法，将在实施例10中得到的化合物(10)和4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯在6N HCl溶液中的混合物溶液回流2小时。然后，除去溶剂，得到标题化合物(115)。实施例1164-({4-[[(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)乙酰基](甲基)氨基]-1-哌啶子基}甲基)苯甲酰胺(116)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和4-溴代甲基苯甲酰胺得到标题化合物(116)。实施例1172-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(117)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和2-溴代乙醇得到标题化合物(117)。实施例1183-{4-[[(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)乙酰基](甲基)氨基]-1-哌啶子基}丙酸(118)通过与实施例115相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和3-溴代丙酸叔丁酯得到标题化合物(118)。实施例1192-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-4-哌啶基}乙酰胺(119)通过与实施例28相同的方法由在实施例10中得到的化合物(10)和N-(2-溴代乙基)吗啉盐酸盐得到标题化合物(119)。实施例1202-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基-N-甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(120)通过与实施例28相同的方法由在实施例19中得到的化合物(19)和苯乙基溴得到标题化合物(120)。实施例1212-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]-N-甲基丙酰胺(121)通过与实施例28相同的方法由在实施例20中得到的化合物(20)和环丙基甲基溴得到标题化合物(121)。实施例1222-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺(122)通过与实施例28相同的方法由在实施例20中得到的化合物(20)和苯乙基溴得到标题化合物(122)。实施例1232-(4-氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(123)通过与实施例28相同的方法，在0℃下将从实施例21中得到的化合物(21)和苯乙基溴在二氯甲烷和三氟乙酸(4∶1)中的混合物溶液搅拌1小时。然后，除去溶剂得到残余物，通过胺包衣的硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化所得到的残余物，得到收率为60％的上述化合物(123)。实施例1242-(4-二甲基氨基-2，3，5，6-四甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(124)通过与实施例28相同的方法由在实施例22中得到的化合物(22)和苯乙基溴得到标题化合物(124)。实施例1252-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(3-苯基-2-(E)-丙烯基)-4-哌啶基]乙酰胺(125)通过与实施例28相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和肉桂基溴得到标题化合物(125)。实施例1262-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-[1-(2-羟基-3-苯氧基)丙基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(126)通过与实施例65相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)得到标题化合物(126)。实施例1272-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(127)通过与实施例28相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和苯甲酰溴得到标题化合物(127)。实施例1282-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(128)在0℃下将300mg在实施例23中得到的化合物(23)、114μl苯甲酰氯和206μ三乙胺在5ml二氯甲烷中的混合物溶液搅拌2小时。反应后，除去溶剂并通过胺包衣的硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(二氯甲烷∶乙醚=1∶1)纯化所得到的残余物，得到收率为66％的上述化合物(128)。实施例1292-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(129)通过与实施例28相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和环丙基甲基溴得到标题化合物(129)。实施例1302-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(苯基磺酰基)-4-哌啶基]乙酰胺(130)通过与实施例128相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和苯磺酰氯得到标题化合物(130)。实施例1312-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-(1-苄基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(131)通过与实施例28相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和苄基溴得到标题化合物(131)。实施例1322-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-(1-丁基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(132)通过与实施例28相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和溴丁烷得到标题化合物(132)。实施例1332-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-萘基)甲基-4-哌啶基]乙酰胺(133)通过与实施例28相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和2-(溴代甲基)萘得到标题化合物(133)。实施例1342-(3-氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(3-三氟甲基苯甲酰基)-4-哌啶基]乙酰胺(134)通过与实施例128相同的方法由在实施例23中得到的化合物(23)和3-(三氟甲基)苯甲酰氯得到标题化合物(134)。实施例135N-(1-苯甲酰基-4-哌啶基)-2-(3-二甲基氨基-2，4，6-三甲基苯胺基)-N-甲基乙酰胺(135)通过与实施例128相同的方法由在实施例24中得到的化合物(24)和苯甲酰氯得到标题化合物(135)。实施例1362-(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(136)通过与实施例28相同的方法由在实施例25中得到的化合物(25)和苯乙基溴得到标题化合物(136)。实施例1372-(2-氨基-4，5-二甲基苯胺基)-N-甲基-N-[1-(反式-2-苯基-1-环丙基甲基)-4-哌啶基]乙酰胺(137)通过与实施例28相同的方法由在实施例25中得到的化合物(25)和反式-2-苯基-1-环丙基甲基溴得到标题化合物(137)。实施例1382-(4-氨基-2，5-二氯苯胺基)-N-甲基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]乙酰胺(138)通过与实施例28相同的方法由在实施例26中得到的化合物(26)和苯乙基溴得到标题化合物(138)。实施例1392-(4-氨基-2，6-二氯苯胺基)-N-[1-(2-苯胺基-2-氧基乙基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(139)将通过与实施例28相同的方法由实施例27的化合物(27)和N-苯基-2-溴代乙酰胺得到的化合物与在炭上硫化的5％的铂在甲醇和四氢呋喃中的混合物溶液在4atm氢下搅拌3.5小时。然后，经过Celite(商品名)过滤除去催化剂。通过胺包衣的硅胶(Fuji Silysia化学有限公司；NH-DM1020)柱层析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)纯化所得到的残余物，得到收率为90％的上述化合物(139)。
通过上述实施例得到的化合物的理化数据概述在下列如表Ⅰ的表中。
通过以下生物试验方法评价式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物的作用，例如使用大脑皮层的神经元抑制谷氨酸诱导细胞死亡的细胞保护作用、通过蛋白质印迹技术的钙结合蛋白D28Kd诱导作用和脑水肿抑制作用。生物学试验1抑制谷氨酸诱导细胞死亡的细胞保护作用根据M.P.Mattoson的方法[M.P.Mattoson，Brain Res.Rev.，13，179(1988)]，取出18天龄Wistar品系胎鼠的大脑。然后，以4×104细胞/每孔的浓度把大脑皮层细胞(4×105细胞/ml)接种在多-L-赖氨酸包衣的96孔平底板(Sumitomo Bakelite Co.，Ltd.)上。孵育48小时后，加入1μM的受试化合物，然后在另一个24小时后，进一步加入1mM谷氨酸以用于诱导细胞损伤。在加入谷氨酸12小时后，加入MTT[3-(4，5-二甲基噻唑)-2，5-二苯基溴化四唑鎓]并孵育6小时。
孵育后，向每一个孔中加入200μl二甲基亚砜，并使用570nm主波长(main wavelength)和650nm亚波长(sub-warelength)通过MicroELISA读数器比色分析还原的MTT的量。
按照以下等式以活细胞幸存率(％)作为指标测定受试化合物的作用活细胞幸存率(％)=[(受试化合物组-谷氨酸处理组)÷(对照组-谷氨酸处理组)]×100即对照组孵育后的活细胞幸存率转化为100％，并且受试化合物的活细胞幸存率显示在表Ⅱ中。
表Ⅱ
生物试验2钙结合蛋白D28Kd诱导的作用根据M.P.Mattoson的方法[M.P.Mattoson，Brain Res.Rev.，13，179(1988)]，取出18天Wistar品系胎鼠的大脑。然后，把大脑皮层细胞(5，500细胞/mm2)接种在多-L-赖氨酸包衣的6孔板(Falcon)(3.5mm，Sumilon)上，并孵育7天。
在培养5天时，加入受试化合物，并孵育7天后，以均化缓冲溶液[含有20mM Tris-HCl(pH=7.4)，1mM EDTA和0.1mM苯基甲基磺酰氟]提取蛋白。
使用多克隆抗钙结合蛋白D28K(Swant有限公司)作为抗体，通过蛋白质印迹技术测定受试化合物的作用。
表Ⅲ显示了试验结果。在该表中，对照组(未处理组)诱导钙结合蛋白D28Kd的量被表示为百分之百(100％)。
表Ⅲ
生物试验3脑水肿抑制作用使用8周龄slcWistar品系大鼠。经腹膜内注射50mg/kg的Nembutal(商品名)麻醉这些大鼠，然后，将动物固定在大脑固定器上。把无菌金属螺旋(长3.75mm/直径1.0mm/螺旋线长0.75mm)塞在该前囟右边的1.5mm和后边0.8mm以压迫前额顶骨皮层引起脑损害。
操作6天后，取出整个大脑并且分离右大脑半球(损害部位)。在测量了大脑半球湿重后，在铝铂上于110℃下干燥24小时，通过使用以下公式计算水分水分含量(％)=[(半球的湿重-半球的干燥重量)/半球的湿重]×100在所述操作后经这些大鼠尾静脉静脉内给予受试化合物。
表Ⅳ显示试验结果。
表Ⅳ
工业应用如上所述，本发明提供了较低分子量的化合物，特别是式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物，该类化合物能够诱导钙结合蛋白D28Kd(Ca2+-结合蛋白之一)，并且能够易于给药。因为通过给予本发明提供的化合物诱导钙结合蛋白D28Kd来引起神经保护作用和脑功能与器质性障碍的改善和治疗作用，人们能够理解的是本发明的药物在制药领域是高度可应用的。
权利要求
1．由下式(Ⅰ)代表的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐 其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢原子、卤原子、羟基、可被取代的烷氧基、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基；R5、R6、R7和R8各自独立为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基；E1为氧原子、硫原子或基团-NR9-(其中R9为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)；E2为氧原子、硫原子或基团-NR10-(其中R10为氢原子、可被取代的烷基、可被取代的芳基或可被取代的芳烷基)；n为0至5(条件是n=0，基团X和Y中之一可为连接键，但是基团X和Y不同时表示连接键)；X和Y各自独立为连接键、可被羟基取代的亚烷基、环亚烷基、可被低级烷基、-NHCO-、-CONH-或-SO2-取代的亚链烯基；Q为氢原子、可被取代的苯基、可被取代的苯氧基、可被取代的苯甲酰基、可被取代的吡啶基、可被取代的喹啉基、可被取代的异喹啉基或可被取代的苯并咪唑基；(条件是E1和E2两者不同时代表氧原子或硫原子，并且在E1为氮原子和E2为氧原子的情况下，或者在E1为氧原子并且E2为氮原子的情况下，R1、R2、R3和R4所有基团不同时代表甲基)。
2．权利要求1的式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4各自独立为氢原子、卤原子、烷氧基或可被取代的烷基，R5为氢或可被取代的烷基；E1为-NH-并且E2为氧原子。
3．权利要求1的式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐，其中E1为-NH-，E2为氧原子；X为连接键；Q为可被取代的苯基。
4．权利要求1的式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐，其中E1和E2为-NH-；X和Y为连接键；Q为可被取代的苯基。
5．含有由权利要求1的式(Ⅰ)代表的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的药物。
6．含有权利要求2至4中任何一项的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的药物。
7．钙结合蛋白D28Kd为Ca2+-结合蛋白，它为含有权利要求1的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的诱导物。
8．钙结合蛋白D28Kd为Ca2+-结合蛋白，它为含有权利要求2至4中任何一项的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的诱导物。
9．含有权利要求1的由式(Ⅰ)代表的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的脑功能性和器质性功能改善剂或治疗剂。
10．含有权利要求2至4中任何一项的氨基苯氧基乙酸衍生物或它们的药学上可接受的盐作为活性成分的脑功能性和器质性功能改善剂或治疗剂。
11．根据测定由此诱导的钙结合蛋白D28Kd的量来选择神经保护活性化合物的方法。
12．由权利要求11的方法选择的神经保护活性化合物。
13．权利要求12的含有神经保护活性化合物的药物。
14．含有通过诱导为Ca2+-结合蛋白的钙结合蛋白D28Kd而具有神经保护作用化合物的药物。
15．权利要求14的药物，它用于治疗或改善由于各种局部缺血疾病如脑梗塞后遗症、大脑内出血后遗症、脑动脉硬化后遗症等，和器质性脑部疾病如老年性痴呆、头部创伤后遗症、脑外科手术后遗症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症等脑功能性障碍。
16．权利要求14或15的药物，其中所述神经保护活性化合物为权利要求1的式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物。
全文摘要
提供了下式(Ⅰ)氨基苯氧基乙酸衍生物或它们药学上可接受的盐:其中R
文档编号A61K31/445GK1287487SQ99801817
公开日2001年3月14日 申请日期1999年10月14日 优先权日1998年10月16日
发明者案浦洋一, 竹本尚弘, 浦本博志 申请人:三得利株式会社