0025] 本文中使用的术语"中枢神经系统疾病"或"CNS疾病"是指神经退行性疾病、急性 脑损伤（例如中风、头部伤、脑性瘫痪、脑梗死、脊髓损伤、外伤）和一些中枢神经系统"CNS" 功能障碍（例如抑郁、癫痫和精神分裂症）。
[0026] 本文中使用的术语"神经退行性疾病"是指阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩 性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病和多发性硬化。应注意CNS疾病也可能是神经炎性病症。然 而，在缺少明显的神经炎症的情况下也有可能存在神经退行性疾病。例如，在晚期的继发进 展型多发性硬化的情况下就是如此。
[0027] 本文中使用的术语"急性脑损伤"是指中风、头部伤、脑性瘫痪、脑梗死、脊髓损伤、 和外伤。
[0028] 本文中使用的术语"CNS功能障碍"是指抑郁、癫痫和精神分裂症。
[0029] 术语"治疗有效量"是指有效"治疗"受试者或哺乳动物的疾病或病症的抗体、多 肽、多核苷酸、有机小分子、或其他药物的量。对于神经炎性病症的情况，药物的治疗有效量 可以通过如下方式促进神经发生：增加例如神经干细胞/前体细胞的增殖、分化、迀移和/ 或存活；减少、延缓或停止神经细胞的减少；抑制例如遏止、延缓、防止、停止或逆转神经细 胞的减少；增加神经细胞的数量、密度和/或浓度；改变神经细胞的形态或功能；或者改变 神经细胞间的相互作用；一定程度地缓解与神经细胞减少相关的一种或多种症状，例如神 经炎你通过病症；减少发病率和死亡率；改进生活质量；或者这些作用的结合。
[0030] 诸如"治疗"、"缓解"的各种形式的术语是指（1)治愈、减缓、缓解症状、逆转和/ 或遏止所诊断的病理症状或疾病进展的治疗性措施，以及（2)阻止和/或减缓目标病理学 症状或疾病进展的预防措施。因此，需要治疗的人包括已患有疾病；倾向于患有疾病；以及 需要预防疾病的人。有利的或期望的临床结果包括但不限于缓解症状、疾病程度的减轻、疾 病状态被稳定（即不会变坏）、延迟或减缓疾病的进展、缓解或减轻疾病状态、以及退行（无 论是部分还是完全），无论是否可检测到。"治疗"也可以指相比于不接受治疗情况下预期 的存活时间延长生存。需要治疗的人包括已患有疾病或病症的，以及倾向于患有疾病或病 症的，或者待预防疾病或病症的人。
[0031] "受试者"或"个人"或"动物"或"患者"或"哺乳动物"是指任何需要诊断、预防或 治疗的个体，特别是哺乳动物个体。哺乳动物个体包括人类、家畜、农场动物、以及动物园动 物、比赛动物或宠物，例如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、马、牛、奶牛、熊等。
[0032] 本文中使用的短语"受益于给药抗-SEMA4D抗体的受试者"以及"需要治疗的 动物"包括这样的个体，例如哺乳动物个体：其会受益于给药抗-SEMA4D抗体或所使用的 其他SEMA4D结合分子，用于例如检测SEMA4D多肽（例如诊断操作），和/或会受益于用 抗-SEMA4D抗体或其他SEMA4D结合分子治疗，即减轻或预防疾病。
[0033] 本发明的"结合分子"或"抗原结合分子"最广义地是指特异性地结合抗原决定簇 的分子。在一个实施方案中，结合分子特异性地结合SEMA4D，例如结合大约150kDa的跨膜 SEMA4D多肽或者大约120kDa的可溶性SEMA4D (通常被称作SSEMA4D)。在另一个实施方案 中，本发明的结合分子是抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，本发明的结合分子 包含抗体分子的至少一个重链或轻链CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包含一 个或多个抗体分子的至少两个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包含来自一个 或多个抗体分子的至少三个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包含来自一个或 多个抗体分子的至少四个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包含来自一个或多 个抗体分子的至少五个CDR。在另一个实施方案中，本发明的结合分子包含来自一个或多个 抗体分子的至少六个CDR。
[0034] 本发明涉及一种促进患有神经退行性疾病、神经炎性疾病、急性脑损伤，以及一些 CNS功能障碍的受试者中神经发生的方法，包括向该受试者给药抗SEMA4D结合分子，例如 抗体或其抗原结合片段、变体或衍生物。除非特别指全长的抗体例如天然存在的抗体，否则 术语"抗-SEMA4D抗体"涵盖全长抗体以及该抗体的抗原结合片段、变体、类似物或衍生物， 例如天然存在的抗体或免疫球蛋白分子，或人工抗体分子或以类似于抗体分子的方式结合 抗原的片段。
[0035] 本文中使用的"人"或"全人（fully human)"抗体包括具有人免疫球蛋白的氨 基酸序列的抗体，并且包括从人免疫球蛋白库中分离出的抗体，或从不表达内源性免疫球 蛋白的一种或多种人免疫球蛋白的转基因动物中分离出的抗体，例如描述于下文以及例如 Kucherlapati等人的美国专利No. 5, 939, 598中。"人"或"全人（fully human) "抗体还包 括包含至少重链可变区，或至少重链和轻链可变区的抗体，其中所述可变区具有人免疫球 蛋白可变区的氨基酸序列。
[0036] "人"或"全人"抗体也包括这样的上文所述"人"或"全人"抗体：其包含本文所 描述抗体分子（例如VH区和/或VL区）的变体（包括衍生物）、基本上由本文所描述抗 体分子（例如VH区和/或VL区）的变体（包括衍生物）组成，或者由本文所描述抗体分 子（例如VH区和/或VL区）的变体（包括衍生物）组成，所述的抗体或其片段免疫特异 性地结合SEMA4D多肽或其片段或变体。可以使用本领域技术人员已知的标准技术向编码 人抗-SEMA4D抗体的核苷酸序列中引入突变，包括但不限于，引起氨基酸置换的定点突变 和卩0?介导的突变。优选地，相比于参比的￥!1区、￥!?1?1、￥!?1?2、￥!?1?3、￥1^区、￥1^0)1?1、 VIXDR2或VIXDR3,变体（包括衍生物）编码少于50个氨基酸置换、少于40个氨基酸置换、 少于30个氨基酸置换、少于25个氨基酸置换、少于20个氨基酸置换、少于15个氨基酸置 换、少于10个氨基酸置换、少于5个氨基酸置换、少于4个氨基酸置换、少于3个氨基酸置 换，或少于2个氨基酸置换。
[0037] 在一些实施方案中，氨基酸置换是保守的氨基酸置换，如下文将要进一步讨论的。 或者，突变可以沿全部或部分编码序列被随机地引入，例如通过饱和突变，并且可以筛选 所得突变体的活性以确定保留活性（例如结合SEMA4D多肽的能力，例如人、鼠或人和鼠 SEMA4D)的突变体。"人"或"全人"抗体的这种变体（或其衍生物）也可被称作被"优化" 或"抗原结合优化"的人或全人抗体，并且包括具有改进的抗原亲和性的抗体。
[0038] 术语"抗体"和"免疫球蛋白"在本文中可以互换使用。抗体或免疫球蛋白至少包 含重链可变区，并且通常至少包含重链和轻链的可变区。脊椎动物系统的基础免疫球蛋白 结构较为广泛已知。参见例如Harlow等人，（1988)Antibodies:A Laboratory Manual (第 2 片反，Cold Spring Harbor Laboratory Press).
[0039] 本文中使用的术语"免疫球蛋白"包括多种生物化学上有区别的宽泛类别的多肽。 本领域技术人员会理解，重链被分为γ、μ、α、δ或ε几种，其中一些具有亚类（例如 γ 1-γ 4)。这些链本身的性质决定了抗体的"类别"分别为IgG、IgM、IgA、IgG或IgE。免 疫球蛋白亚类（同种型），例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgAl等已被很好地表征，并且已知 其具有特定的功能。对于本领域技术人员而言，这些类别各自的修饰物和同种型根据本发 明公开的内容是易于区分的，并且属于本发明的范围内。所有的免疫球蛋白类别明确地属 于本发明的范围内，下文中的论述一般性地基于IgG类的免疫球蛋白分子。对于IgG，标准 的免疫球蛋白分子包括分子量约为23000道尔顿的两个相同的轻链多肽，以及分子量约为 53, 000-70