匀浆器（1)。
[0040] 可以垂直和/或水平方式操作匀浆器。为了方便在商业配置中使用，优选在线式 匀浆器。
[0041] 将组分引入转子-定子匀浆器，并接触含有槽或孔的迅速旋转的转子。组分以类 似泵的方式被向外离心甩出，通过槽和/或孔。在一些实施方式中，匀浆器包括多种转子和 定子的组合，例如梳齿环同心排列，如图1的特征（3)&(4) ;(5)&(6)和（7)&(8)以及图2所 示。用于大规模匀浆器的转子可以在水平方向的多刃叶轮边上具有梳齿环（例如图1中的 特征（9))，彼此精密排列，以配合静态衬里中的齿。第一乳液通过转子和定子之间缺口内发 生中的湍流、空化和机械剪切的组合来形成。以与转子轴平行的方向有用地引入组分。
[0042] 转子-定子匀浆器中的重要性能参数是定子的叶尖速度（圆周速度）。该 参数是转速和转子直径的函数。至少IOmiT 1的叶尖速度是有用的，理想上更快例如 >20ms' >30ms' MOms'可用小型勾衆器在10, OOOrpm轻易实现40ms<的叶尖速度，或用 较大的匀浆器在较低转速（例如2, OOOrpm)实现。合适的高剪切匀浆器可市售获得。
[0043] 对于商业规模生产，匀浆器应理想地具有至少300升/小时，例如>400升/小 时，>500升/小时，>600升/小时，>700升/小时，>800升/小时，>900升/小时，>1000 升/小时，>2000升/小时，>5000升/小时，或甚至>10000升/小时的流速。合适的高 性能匀浆器可市售获得。
[0044] 优选的匀浆器提供的剪切率为3xl05和1x10 fV1,例如 3x105-7x105s' 4x105-6x105s' 例如约 5x105s'
[0045] 虽然转子定子匀浆器在操作过程中产热相对较少，但在使用中也可冷却匀浆器。 理想的是，第一乳液的温度在匀浆过程中维持在60°C以下，例如45°C以下。
[0046] 在一些实施方式中，可对第一乳液成分匀浆多次（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、20、 30、40、50或更多次）。为了避免对一长串容器和匀浆器的需要，也可循环乳液成分（例如 图1中的特征（11))。具体说，可将第一乳液组分循环通过某一匀浆器多次（例如2、3、4、 5、6、7、8、9、10、20、30、40、50、100次等）形成第一乳液。然而，太多次循环可能不利，因为可 能如参考文献14中所述产生重聚结。因此，如果使用匀浆器循环，可监控油滴尺寸，以检查 是否达到所需液滴大小，和/或不发生重聚结。
[0047] 通过匀浆器循环是有利的，因为可以减少第一乳液中的油滴平均尺寸。循环是有 利的，还因为可以减少第一乳液中尺寸>1. 2 μΜ的油滴的数量。第一乳液中这些平均液滴 尺寸和尺寸>1. 2 μΜ的液滴数量的减少可在下游过程中提供益处。具体说，第一乳液组分 循环通过匀浆器可改善微流化过程，随后使得第二乳液中尺寸>1. 2 μ M的油滴数量（即在 微流化后）减少。第二乳液参数中的该改进可提供改善的过滤性能。改善的过滤性能可导 使得滤过程中内含物损失更少，例如当水包油乳液是MF59时，鲨烯、吐温80和司盘85的损 失。
[0048] 本文中的两种具体循环类型被称作"I型"和"II型"。I型循环如图5所示，II型 循环如图6所示。
[0049] 第一乳液组分的循环可包括在第一预混容器和匀浆器之间转移第一乳液组分 的I型循环。第一预混容器的尺寸可以是50-500L，例如100-400L、100-300L、200-300L、 250L-280L。可用不锈钢制造第一预混容器。I型循环可继续10-60分钟，例如10-40分钟， 或20分钟。
[0050] 第一乳液组分的循环可以包含II型循环，所述循环将第一乳液组分从第一预混 容器通过匀浆器转移到第二预混容器（可任选地具有与第一预混容器相同的性质），然后 通过第二匀浆器。第二匀浆器通常与第一匀浆器相同，但在一些配置方面第一和第二匀浆 器也可不同。第一乳液组分通过第二匀浆器后，例如若要重复II型循环过程，第一乳液组 分可转回第一预混容器中。因此，乳液组分可以图8的方式在第一和第二预混容器之间通 过一个匀浆器运动（图6)。II型循环可以进行一次或多次，例如2, 3, 4, 5次等。
[0051] 与I型循环相比，II型循环是有利的，因为它能帮助确保第一乳液中的所有组分 通过匀浆器。清空第一预混容器意味着全部乳液内含物通过匀浆器进入第二预混容器。类 似的，第二预混容器的内容物也可清空，再次确保它们全部通过匀浆器。因此，II型配置 可方便地确保全部乳液组分至少匀浆两次，可以减少第一乳液中的油滴平均尺寸和尺寸 >1. 2 μΜ的油滴数量。因此理想的II型循环涉及清空第一预混容器，将其几乎全部内含物 通过匀浆器进入第二预混容器，然后请空第二预混容器，将其几乎全部内含物重新通过匀 浆器回到第一预混容器内。因此全部颗粒通过匀浆器至少两次，这是I型循环难于实现的。
[0052] 在一些实施方式中使用I型和II型循环的组合，该组合提供了具有良好特性的第 一乳液。具体地，该组合可以大幅减少第一乳液中尺寸>1. 2 μΜ的油滴的数量。该组合可 包含任何顺序的I型和II型循环，例如I型而后II型，II型而后I型，I型而后II型而后 再I型等。在一个实施方式中，所述组合包括20分钟的I型循环然后是一轮II型循环，即 将循环过的第一乳液组分从第一预混容器通过第一匀浆器转移到第二预混容器，然后再通 过第二匀浆器一次。
[0053] 第一和第二预混容器可以置于惰性气体，例如多至0. 5巴的氮气下。这可以防止 乳液成分氧化，其在乳液组分之一是鲨烯时特别有利。这可提供乳液稳定性的增加。
[0054] 如上所述，匀浆器中的最初输入可以是非匀化第一乳液组分的混合物。可通过将 各种第一乳液组分单独混合（但在一些实施方式中在该混合前合并多种组分）制备该混合 物。例如，如果乳液包括HLB低于10的表面活性剂，那么该表面活性剂可与油在混合前先 合并。类似的，如果乳液包括HLB高于10的表面活性剂，那么该表面活性剂可与水性组分 在混合前先合并。缓冲盐可与水性组分在混合前先合并，或单独加入。
[0055] 本发明的方法可大规模使用。因此，该方法涉及制备第一乳液，其体积大于1升， 例如>5升，>10升，>20升，>50升，>100升，>250升等。
[0056] 所述第一乳液形成后，可进行微流化，或可储藏直到微流化。
[0057] 在一些实施方式中，特别是使用多重循环的步骤（i)和（ii)时，匀浆器的输入可 以是微流化床的输出，因此第一乳液微流化，然后再进行匀浆。
[0058] 微流化
[0059] 第一乳液形成后，进行微流化以降低其平均油滴尺寸和减少尺寸>1. 2 μΜ的油滴 数量。
[0060] 微流化仪器通过形态固定的通道以高压和高速推动输入流组分来降低油滴平均 尺寸。交互作用室入口处的压力（也称作"第一压力"）可以在组分加料至微流化床的至少 85%时间内基本恒定（即±15% ;例如±10%、±5%、±2% )，例如组分加料至微流化床 的至少87%、至少90%、至少95%，至少99%或100%时间。
[0061] 在一个实施方式中，在乳液加料微流化床的85%的时间内第一压力为1300巴 ±15% (18kPSI±15%)，即1100-1500巴（15-21kPSI)。图3显示了两种适合的压力分布。 图3A中，压力在至少85%的时间内基本恒定，而在图3B中压力一直保持基本恒定。
[0062] 微流化装置通常包括至少一个强化泵（优选两个泵，可同步）和交互作用室。强 化泵理想上是电-液压驱动的，提供高压（例如第一压力）以迫使乳液进入和通过交互作 用室。可用强化泵的同步性质提供如上所述的乳液基本恒定压力，意味着乳液滴在微流化 过程中都接触基本相同水平的剪切力。
[0063] 使用基本恒定压力的一个优点是可减少微流化装置中的疲劳破坏，从而延长装置 寿命。使用基本恒定压力的另一个优点是可改善第二乳液的参数。具体说，可减少存在于 第二乳液中尺寸>1. 2 μΜ的油滴数量。另外，当使用基本恒定压力时，可减少第二乳液的平 均油滴尺寸。减少第二乳液中平均油滴尺寸和尺寸>1. 2 μΜ的油滴数量可提高滤过性能。 改善的滤过性能可使得过滤过程中内含物损失更少，例如当乳液是MF59时，鲨烯、吐温80 和司盘85的损失。
[0064] 交互作用室可包含多个，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10个等通过乳液的固定形状通 道。乳液通过直径为200-250 μ M的输入管线进入交互作用室。乳液进入交互作用室时，分 成液流，在高压下加速到高速。当经过通道时，高压产生的力能够减少乳液的油滴尺寸，并 减少尺寸>1. 2 μΜ的油滴数量。这些力包括：剪切力，通过使乳液液流接触通道壁而变形； 冲击力，通过高速乳液液流彼此碰撞时产生的碰撞；和空化力，通过液流内空腔的形成和瓦 解。交互作用室通常不包括运动部件。其可包括陶瓷（例如氧化铝）或钻石（例如多晶钻 石）通道表面。其它表面可用不锈钢制成。
[0065] 交互作用室内多条通道的固定形状可以是"Υ"型几何体或"Ζ"型几何体。
[0066] 在Y型几何体交互作用室中，一条输入乳液流分成第一和第二乳液流，然后重新 组合成一条输出乳液流。在重组合前，第一和第二乳液流可以单独分成第一和第二的多条 (例如2、3、4、5、6、7、8、9、10等）子流。当乳液流重新组合时，第一和第二乳液流（或其 子流）理想地以基本相对的方向流动（例如第一和第二乳液流或其子流基本在同一平面 (±20° )内流动，而第一乳液流的流动方向与第二乳液流的流动方向有180±20°的差 异）。当乳液流重新组合时，产生的力能用于减少乳液的油滴尺寸，并减少尺寸>1. 2 μΜ的 油滴数目。
[0067] 在2型几何体交互作用室中，乳液流通过多个（例如2、3、4、5、6、7、8、9、10等）几 乎成直角的拐角（即90° ±20° )。突4显示了具有Z型几何体的交互作用室，其在流动 方向中有两个直角拐角。在其绕过拐角流动时，输入的乳液流可以分成多条（例如2、3、4、 5、6、7、8、9、10等）子流，然后重新组合成一条输出乳液流（如图4所示，有4条子流（32))。 分裂然后重新组合（31)可在输入和输出之间的任何点发生。当乳液绕过拐角并接触通道 壁时，产生的力能够减少乳液的油滴尺寸，并减少尺寸>1. 2 μΜ的油滴数目。Z型交互作用 室的一个例子是Microfluidics的Ε230Ζ交互作用室。
[0068] 在一个实施方式中，乳液流绕过两个基本直角的拐角。在输入乳液流绕过第一个 基本直角的拐角时，其分成5条子流。在当子流绕过第二个基本直角的拐角时，其重新组合 成一条输出乳液流。
[0069] 在现有技术中，有利的是对类似本发明的水包油乳液使用Y-型交互作用室。然 而，我们发现对于水包油乳液使用Z型通道形状交互作用室是有利的，因为这使得第二乳 液中存在的尺寸>1.2 μΜ的油滴数目相比Y型形状交互作用室大幅减少。减少第二乳液中 尺寸>1. 2 μΜ的油滴数目可提供改善的过滤性能。改善的过滤性能可使得过滤过程中的内 含物损失更少，例如当乳液是MF59时，鲨烯、吐温80和司盘85的损失。
[0070] 优选的微流化装置在170-2750巴（大约