-Si (烷基）（杂芳基）、环烷基、杂环烷基、-O-C(O)-烷 基、_0_C(0) -芳基、-〇-C(0) -环烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烧 基）、-N (Y1) (Y2)、-亚烷基-N (Y1) (Y2)、-C (0) N (Y1) (Y2)和-S (0) 2N (Y1) (Y2)，其中 YjP Y 2可 以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。"环系取代基"也 可以表示同时替换环系上的两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个氢）的单独基 团。这样的基团的例子是亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、-C(CH 3)2-等，其形成例如以下的基 团：
[0034] 术语"被取代的"表示，指定原子上的一个或多个氢被来自指定基团的选择替换， 前提条件是，在现有状况下不超过指定原子的正常原子价，并且所述取代产生稳定化合物。 取代基和/或变量的组合只有在该组合产生稳定化合物时才是允许的。"稳定化合物"或 "稳定结构"表示，化合物足够稳固以承受从反应混合物中分离至可用的纯度和配制成有效 的治疗剂。
[0035] 本文中使用的术语"呈基本上纯化的形式"表示，从合成过程(例如从反应混合 物)、天然来源或它们的组合中分离化合物以后，所述化合物的物理状态。术语"呈基本上纯 化的形式"还表示，从本文所述或技术人员公知的一种或多种纯化方法(例如色谱法、重结 晶等）获得化合物以后，化合物的物理状态，其纯度足以通过本文所述或技术人员公知的标 准分析技术来表征。
[0036] 还应当指出，本文的文本、流程图、实施例和表格中的任何具有不饱和化合价的碳 及杂原子被假定具有足够数目的氢原子（一个或多个）以满足所述化合价。
[0037]当化合物中的官能团被称为"被保护"时，这意味着，该基团是以被修饰的形式存 在，以防止当所述化合物进行反应时在被保护的位点处发生不希望的副反应。合适的保护 基是为本领域普通技术人员所知的，也可以通过参考标准教科书(例如，T. W. Greene寧 人，Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New York)而知晓。
[0038] 除非另外指出，否则在任何取代基或变量C1-C6烷基、R 5、R6等）在任何组 成部分或在式（I)中出现多于一次时，其在每次出现时的定义独立于其在每次另外出现时 的定义。
[0039] 本文中使用的术语"组合物"意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定 量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
[0040] 本文中也预见到本发明的化合物的前药和溶剂合物。在T. Higuchi和V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) j^，A. C. S. Symposium Series 中和在 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche,编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press 中提供了前药的讨论。术语"前药"是 指这样的化合物药物前体）：其在体内被转化以提供2'-炔基取代的核苷衍生物或 所述化合物的药学上可接受的盐。所述转化可以通过不同的机制（海%//，通过代谢过程或 化学过程）而发生，例如，通过在血液中水解。
[0041] 例如，如果2'-炔基取代的核苷衍生物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合 物或溶剂合物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过由诸如以下的基团替换酸基的氢原 子而形成的酯：(C 1-C8)烷基、（C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基 氧基）乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基）乙基、具有3至6个碳原 子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基）乙基、具有5至8 个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基）乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基） 氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基）氨基）乙基、3-酞基、4-巴豆酰内 醋基、 rT _ 丁内醋_4_基、二-N, N-(C1-C2)烷基氨基（C2-C3)烷基（诸如β -二甲基氨基乙 基）、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、Ν，Ν-二（C1-C 2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡 咯烷子基-或吗啉代（C 2-C3)烷基等。
[0042] 类似地，如果2'-炔基取代的核苷衍生物含有醇官能团，那么前药可通过由诸如 以下的基团替换醇基的一个或多个氢原子而形成=(C 1-C6)烷酰氧基甲基、I-UC1-C6)烷酰 氧基）乙基、1 _甲基-I-(XC1-C6)烧酰氧基）乙基、（C1-C 6)烷氧基幾基氧基甲基、N-(C1-C6) 烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、（C 1-C6)烷酰基、α-氨基（C1-C4)烷基、α-氨基（C 1-C4) 亚烷基-芳基、芳基酰基和α -氨酰基或α -氨酰基-α -氨酰基，其中每个α -氨酰基独 立地选自天然存在的L-氨基酸或糖基（由移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的基 团)。醇-衍生的前药的其它非限制性例子包括：-P(〇) (0H)2;-P(0) (-O-C1-C6烷基）2;-Ρ(0) (-NH- ( α -氨酰基））芳基）；-Ρ (〇) (-〇- (C1-C6亚烷基）-S-酰基）（-NH-芳基烷基）；在 2个核糖羟基之间形成桥的任何环状磷酸酯，诸如：
其中环状磷酸酯在3'-OH基团和5'-OH基团之间形成桥；和在以下文献中描述的那 些：美国专利号 7, 879, 815 ;国际公开号 TO2005/003047、TO2008/082602、TO2010/0081628、 W02010/075517 和 W02010/075549 ;Mehellou, CXe?. ifei/·泛6?·，豆：1841-1842 (2005); Bobeck ^ An ti viral Therapyl^m. 935-950 (2010) ; Furman 等乂，Future Medicinal Chemistry, j_: 1429-1452 (2009)；和 Erion， Microsomes and Drug Oxidations, Proceedings of the International Symposium,第 17 版，Saratoga Springs, NY, United States, 2008 年 7 月 6-10 日，7-12 (2008)。
[0043] 如果2' -炔基取代的核苷衍生物包含胺官能团，可以通过用下列基团替代氨基的 氢原子以形成前药：例如，R-羰基-，RO-羰基-，NRR' -羰基-，其中R和R'各自独立地是 (C1-C10)烷基，（C3-C 7)环烷基，苄基，天然α-氨酰基，-C (OH) C(O)OY1,其中Y1是H，（C「C6) 烷基或苄基，-C (0Υ2)Υ3,其中Y2是（C1-C4)烷基，Y 3是（C1-C6)烷基；羧基（C1-C6)烷基；氨基 (C 1-C4)烷基或单N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y 4)Y5,其中Y4是H或甲基，Y 5是 单-N-或二-N，N-(C「C6)烷基氨基吗啉代；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，等。
[0044] 本发明化合物的药学上可接受的酯包括下列组：（1)通过羟基化合物的羟基的 酯化所获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基基团选自直链或支链烷基（例如，甲 基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，仲丁基或正丁基），烷氧基烷基（例如，甲氧基甲基），芳 烷基（例如，苄基），芳氧烷基（例如，苯氧基甲基），芳基（例如，任选被下列取代的苯基： 例如，卤素，Cp 4烷基，烷基）或氨基）；（2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基 (例如，甲磺酰基）；（3)氨基酸酯（例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基）；（4)膦酸酯，和 (5)单、二或三磷酸酯。磷酸酯可以进一步被酯化，例如，被CV 2tl醇或其反应性衍生物或被 2,3-二（(：6_24)酰基甘油酯化。
[0045] 本发明的一种或多种化合物可以以未溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂(诸 如水、乙醇等)溶剂化的形式存在，且本发明旨在涵盖溶剂化形式和未溶剂化形式。"溶剂合 物"是指，本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度 的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，该溶剂合物将能够分离，例如当一个 或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。"溶剂合物"包括溶液相和可分离的溶剂合物。 溶剂合物的非限制性例子包括乙醇化物，甲醇化物，等。"水合物"是其中溶剂分子是水的溶 剂合物。
[0046] 本发明的一种或多种化合物可以任选转变为溶剂合物。溶剂合物的制备方法通 常是已知的。由此，例如，M. Caira等乂，J 5bi.，93 (3), 601-611 (2004)描述了抗真菌药氟康唑的乙酸乙酯溶剂合物以及水溶剂合物的制备方法。下列文 献描述了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的相似制备方法：E. C. van Tonder PharmSciTechours. , 5(1), article 12 (2004);和八· L. Bingham^X ^ Chem. Cotmun., 603-604 (2001)。典型的非限制性方法包括：在高于室温的条件下，将本发明化合物溶解在 需要数量的目标溶剂（有机溶剂或水或其混合物）中，以足以形成晶体的速度冷却该溶液， 然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如，红外光谱，显示溶剂合物（或水合物）形式 的晶体中存在溶剂（或水）。
[0047] 所述2'-炔基取代的核苷衍生物可以形成盐，这种盐也在本发明范围内。对本文 的2' -炔基取代的核苷衍生物的提及被理解为包括对其盐的提及，除非另外指明。本文使 用的术语"盐（一种或多种）"表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或 有机碱形成的碱式盐。另外，当所述2' -炔基取代的核苷衍生物含有碱性基团（例如但不局 限于：啦啶或咪唑）和酸性基团（例如但不局限于：羧酸）两者时，可以形成两性离子("内 盐")，并且包括在本文使用的术语"盐（一种或多种）"的范围之内。在一个实施方案中，盐 是药学上可接受的（即，无毒的、生理学可接受的）盐。在另一个实施方案中，盐是非药学 上可接受的盐。例如，可以如下形成式（I)的化合物的盐：在介质（例如，盐沉淀于其中的 介质）中，或在水性介质中，使2'-炔基取代的核苷衍生物与一定量（例如，等当量）的酸 或碱反应，而后低压冻干。
[0048] 示例性的酸加成盐包括：乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、 硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、 琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐（也被称作甲苯磺酸盐）等。另外， 通常认为适合于由碱性药学化合物形成药学上可使用的盐的酸在下列文献中进行了讨 论：例如，P. Stahl^yl , Camille G.(编）o/ 5^7ts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: ffiley-VCH; S. ^erge ^, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (I) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217 ；Anderson^yl ^ The Practice of Medicinal CXeffii1Sizy (1996)，Academic Press, New York;和?<9 Craflge （Food & Drug Administration, Washington, D.C·，在它们的网站上）。这些公开内容通过引用并入本 文。
[0049] 示例性的碱式盐包括：铵盐，碱金属盐，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐，例如钙和 镁盐，与有机碱（例如，有机胺）例如二环己基胺、叔丁胺、胆碱形成的盐，和与氨基酸例如 精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以用下列试剂将含有碱性氮的基团季铵化：例如，低级烷基 卤化物（例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物），硫酸二烷基酯（例如，硫酸二 甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯），长链卤化物（例如，癸基、月桂基和硬脂酰的氯化物、溴 化物和碘化物），芳烷基卤化物（例如，苄基溴和苯乙基溴），等。
[0050] 所有这样的酸式盐和碱式盐意图是在本发明范围内的药学上可接受的盐，并且就 本发明的目的而言，所有的酸式和碱式盐被认为等效于相应化合物的游离形式。
[0051] 基于非对映异构体的物理化学差异，通过本领域技术人员公知的方法，例如通过 色谱法和/或分步结晶，可以将非对映异构体混合物分离成它们的各非对映异构体。可 以如下分离对映异构体：通过与适当的光学活性化合物(例如手性助剂，诸如手性醇或 Mosher氏酰基氯）反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对 映异构体，并将各非对映异构体转化(例如水解）成相应的纯对映异构体。通过使用手性起 始原料或通过采用盐拆分技术，也可以制备立体化学纯的化合物。并且，有些2'-炔基取代 的核苷衍生物可以是阻转异构体（海%//，被取代的联芳），并且被视作本发明的一部分。使 用手性色谱技术，也可以直接分离对映异构体。
[0052] 2'-炔基取代的核苷衍生物也可能以不同的互变异构形式存在，并且在本发明范 围内包括所有这样的形式。例如，本发明包括所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形 式。
[0053] 在本发明范围内涵盖本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异 构体等）（包括所述化合物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的所有立体异构体，以及所述 前药的盐、溶剂合物和酯的所有立体异构体)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存 在的那些立体异构体，包括对映异构形式(甚至在不存在不对称碳的情况下，其也可能存 在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式。如果2'_炔基取代的核苷衍生物包含 双键或稠合环，在本发明范围内包括顺式-和反式-形式形式以及混合物。
[0054] 本发明的化合物的各立体异构体可以例如基本不含其它异构体，或者可以例如作 为外消旋体混合，或者与所有其它立体异构体或其它所选的立体异构体混合。本发明的手 性中心可以具有如1974 Recommendations所定义的S或R构型。术语"盐"、"溶剂 合物"、"酯"、"前药"等的使用意图同样应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋 转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
[0055] 在式（I)的化合物中，所述原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者所述原 子中的一个或多个可以被人工地富集特定同位素，所述同位素具有相同原子数，但是其原 子质量或质量数不同于在自然界中占优势地存在的原子质量或质量数。本发明意在包括通 式I的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢（H)的不同同位素形式包括氕（ 1H)和氘 (2H)。氕是在自然界中存在的占优势的氢同位素。氘富集可以提供某些治疗优点，诸如增加 体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品的表征的标准品的化合物。通 过本领域技术人员众所周知的常规技术，或者通过与在本文的路线图和实施例中所述的那 些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体，无需过多实验，可以制备同位 素富集的式（I)的化合物。在一个实施方案中，式（I)的化合物的一个或多个氢原子被氘 替代。
[0056] 在本发明中意图包括2' -炔基取代的核苷衍生物的多晶型形式，以及2' -炔基取 代的核苷衍生物的盐、溶剂合物、水合物、酯和前药的多晶型形式。
[0057] 在某些情况下，将本发明的化合物命名为"异构体1"和"异构体2"。该命名表示 如下面关于环状和非环状前药解释的5'-前药基团的手性磷原子处的立体异构体，其中所 述结构：
被理解为代表下述两种磷立体异构体：
且结构：
[0058] 术语"异构体1"和"异构体2"可以分配给已知绝对构型的异构体，或可以用于描 述未知绝对构型的立体异构体。因而，术语"异构体1"和"异构体2"的应用不应解释为指 示两种异构体的绝对构型是已知的。
[0059] 下述缩写在下面使用，且具有下述含义：Ac是乙酰基或-C (0) CH3, Bu是丁基；DMAP 是N，N-二甲基氨基吡啶；EDTA是乙二胺四乙酸；DMSO是二甲基亚砜；EtOAc是乙酸乙酯； EtOH是乙醇；HEPES是4-(2-羟基乙基）-1-哌嗪乙磺酸；HPLC是高效液相色谱法；LiHMDS 是六甲基二娃基氨基锂；MeOH是甲醇；Ohira-Bestmann试剂是1-重氮基-2-氧代丙基 膦酸二甲酯；质子海绵是1，8-双（二甲基氨基）萘；TBAF是四正丁基氟化铵；TEMPO是 (2, 2, 6, 6-四甲基-哌啶-1-基）烃氧基；THF是四氢呋喃；且TLC是薄层色谱法。
[0060] 式（I)的化合物 本发明提供了式（I)的2'-炔基取代的核苷衍生物：
及其药学上可接受的盐，其中B、X、R\ R2、R3和R 4如上面关于式（I)的化合物所定义。
[0061] 在一个实施方案中，X是0。
[0062] 在另一个实施方案中，X是N。
[0063] 在另一个实施方案中，X是S。
[0064] 在另一个实施方案中，X是CH2。
[0065] 在一个实施方案中，R3是-C ξ CR 5。
[0066] 在另个实施方案中，R3是-C = CH、-C = C-CH 3、-C = C-CF3或-C = CH-环丙基。
[0067] 在另一个实施方案中，R3是-C ^ CH。
[0068] 在另个实施方案中，R3是-C = CH、-C = C-CH 3、-C = C-CF3S -C = CH-环丙基， 且R4是-OH。
[0069] 在另一个实施方案中，R3是-C ξ CH，且R4是-OH。
[0070] 在一个实施方案中，R4是-C ξ CR 5。
[0071] 在另个实施方案中，R4是-C = CH、-C = C-CH 3、-C = C-CF3或-C = CH-环丙基。
[0072] 在另一个实施方案中，R4是-C ^ CH。
[0073] 在另个实施方案中，R4是-C = CH、-C = C-CH 3、-C = C-CF3或-C = CH-环丙基， 且R3是-OH。
[0074] 在另一个实施方案中，R4是-C ξ CH，且R 3是-OH。
[0075] 在一个实施方案中，所述式（I)的化合物具有式（Ia):
或其药学上可接受的盐， 其中： R1 是 H，
R2是H或-C (0) - (C ^C6烷基），或R 1和R2连接形成具有下式的基团：
R5是H或C 3-C7环烷基； 矿是C rC6烷基； Rlt^C1-C6 烷基；且 烷基。
[0076] 在一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，B是：
[0077] 在另一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，B是：
[0078] 在一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1是H。
[0079] 在另一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1是
[0080] 在另一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1是
[0081] 在另一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1是
[0082] 在一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R1是：
[0083] 在另一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R1是：
其中R9和R 1(1各自独立地是C rC6烷基。
[0084] 在另一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R1是
其中R9和R 1(1各自独立地是C ^C6烷基。
[0085] 在另一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R1是
[0086] 在一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R2是H。
[0087] 在另一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R2是-C(0)-((^-(;烷基）。
[0088] 在另一个实施方案中，关于式（I)或式（Ia)的化合物，R2是-C(0)-CH(CH 3)2。
[0089] 在一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1和R2连接形成具有下式的基 团：
且1^是C1-C6烷基。
[0090] 在另一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1和R2连接形成具有以下结 构的基团：
[0091] 在另一个实施方案中，关于式（I)或（Ia)的化合物，R1和R2连接形成具有以下结 构的基团：
[0092] 在