含有吲哚满酮衍生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型的制作方法
【专利说明】含有吲哚满酮衍生物悬淳液制剂的胶囊药物剂型
[0001] 本申请是申请号为200980121067. 8的中国发明专利申请（名称：含有吲哚满酮衍 生物悬浮液制剂的胶囊药物剂型，申请日：2009年6月4日）的分案申请。
[0002] 本发明涉及含有活性物质3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基 羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮 (indolinone)-单乙磺酸盐的悬浮液制剂，含有该悬浮液制剂的胶囊药物剂型，制备该悬浮 液制剂的方法，制备包含该悬浮液制剂的胶囊的方法，以及用于最终胶囊的包装材料。
[0003] 发明背景
[0004] 一些药理学活性的物质可具有使其难以配制为常用给药形式的生物医药和/或 物理化学性质。该物质可方便地以液体形式，在亲脂性或亲水性载体系统中，作为溶液或悬 浮液，与单一载体赋形剂混合，或与数种成份构成的复合载体介质混合而给予。该液体制剂 在软明胶胶囊中的胶囊化有效地提供了一种给药该药理学活性物质的便利方式。
[0005] 溶液
[0006] 为配制基于溶液的制剂，载体必须溶解活性物质。较差吸收的药物可通过增加药 物在胆汁酸存在下的溶出速率而达成改良的胃肠（GI)吸收。在胃肠道内，胆汁盐表现为生 物清洁剂，当其与磷脂混合时，形成热力学上稳定混合的微团。在许多情况下，制剂的选择 受限于溶剂容量，而在其它情况下，药物不会在任一脂质制剂中充分地溶解。
[0007] 载体介质可经设计以自发地在胃中形成乳化液或微乳化液，以有利于药理学活性 物质的吸收。这些体系通常称为自动（微_)乳化药物递送系统（SEDDS或SMEDDS)。其必 须精确制备，即使是在组合物中的细微偏差也不能容许，否则会不可逆地干扰该体系并破 坏其有益特性。例如，活性物质可能沉淀析出，这是由于胶囊制剂溶出性质上改变的结果。 此沉淀过程可为不可逆的，且导致患者的服药不足。胶囊制剂的乳化性质也可能被改变，且 在给药时，乳化液可能不会在胃中形成。因此，具药理学活性的物质可能不会正确地或可再 现地被吸收。
[0008] 悬浮液
[0009] 因悬浮液代表热力学不稳定的多相体系，故在这些体系的开发期间，必须要考虑 多种特性。从颗粒生长方面，以及从具有不同溶出度的潜在多晶形式中重结晶作用方面，或 从沉降物的成块作用有关的沉降作用方面，必须确保悬浮液制剂的物理稳定性。这些因素 可影响活性物质自剂型中释放，且从而改变产品贮存期患者曝露的程度。因此，活性物质在 单一载体赋形剂中或在载体体系中溶解度不是物理稳定体系的前提条件。
[0010] 亲脂性载体体系
[0011] 通常采用亲脂性赋形剂作为水份屏蔽体系，以保护化学不稳定物质。就该目 的而言，不同类型的脂肪类或蜡类可施加于固体剂型或其制备中间体上，以防止周围水 蒸气或氧的迀移，改善活性物质的化学稳定性。将药物热熔包合至亲脂性粘合剂中也 可防止与水份接触。由于固体疏水性体系崩解较差，故在这些体系中药物释放是延迟 的，与在低粘稠液体脂质制剂中的药物释放相比。该延迟的药物释放通过改良的药物递 送体系中活性物质的具体血衆性质反映（RitschelW.等人，DieTablette，2002, 2nd ed.，ECV，Aulendorf，p267f)。因此，液体体系的粘度是至关重要的参数，必须小心地调整以 确保充足的药物释放。
[0012] 实际上，亲脂性或"脂质"制剂是具有许多特性的多种制剂组。这是由于高达五类 赋形剂的共混所致，所述赋形剂包括纯甘油三酯油类、经过混合的甘油酯、亲脂性表面活性 剂、亲水性表面活性剂及水溶性共溶剂。
[0013] 品质评价
[0014] 制剂的性能可由测量其相对生物利用度而评价，即将其生物利用度与活性物质水 溶液的生物利用度作比较。若该体系显示相当的（comparable)生物利用度，与溶出速率无 关而与药物渗透性相关，则活性物质的系统前（pre-systemic)或系统（systemic)代谢作 用将决定系统曝露。因此，（脂质）悬浮液也可显示令人满意的患者曝露，这是由于活性物 质在生理学条件内的充分溶出所致。
[0015] 3-Z-[l-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基）-甲基羰基）-N-甲基-氨基）-苯胺 基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐是具有有价值的药理 学性质的新发明物质，尤其用于治疗肿瘤性疾病（oncological diseases)、免疫性疾病 (immunologic diseases)或涉及免疫成份的病理学病症或纤维变性疾病。
[0016] 该物质的化学结构如下式（I)所示。
[0017]式（I)
[0018]
[0019] 该物质的碱公开于WO 01/27081中，单乙磺酸盐形式公开于WO 2004/013099中， 在TO 2004/017948中公开了其在治疗免疫性疾病或涉及免疫成份的病理学病症的用途， 在WO 2004/096224中公开了其在治疗肿瘤性疾病的用途，在WO 2006/067165中公开了其 在治疗纤维变性疾病的用途，在WO 2007/141283中公开了其它的盐形式。
[0020] 本发明目的是对于上述药物提供口服药物剂型，其对于治疗所需的剂量范围满足 充分的化学稳定性以及生物利用度要求，及适合此产品的包装材料。此类具体的释放特性 在关于该药物的现有技术中是未知的。
[0021] 发明概述
[0022] 本发明的第一方面为活性物质3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基羰 基）-N-甲基-氨基）-苯胺基）-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸 盐的制剂，其包含所述活性物质的悬浮液。
[0023] 本发明的另一方面为上述制剂，其中所述活性物质的悬浮液为 3-Z-[l-(4-(N_((4-甲基-哌嗪-1-基）_甲基羰基）-N-甲基-氨基）_苯胺基）-1_苯 基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚满酮-单乙磺酸盐的粘稠悬浮液，其包含载体、增稠剂 和任选的助流剂/增溶剂。
[0024] 本发明的另一方面为上述制剂，其中所述载体选自甘油、乙酰化甘油单酯 (acetylated monoglycerides)、玉米油甘油酯（corn oil glycerides)、辛酸-癸酸甘油 三酯（caprylic-capric triglycerides)、中链甘油三酯（medium chain triglycerides)、 中链偏甘油酯（medium chain partial glycerides)、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯 (caprylic/capric/linoleic triglycerides)、辛酸 / 癸酸/琥泊酸甘油三酯（caprylic/ capric/succinic triglycerides)、丙二醇二辛酸酯 / 二癸酸酯（propylene glycol dicaprylate/dicaprate)、油酸乙酯、甘油单 / 二油酸酯（glycerol mono/dioleate)、甘油 单亚油酸酯（glycerol monolinolate)、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯（macrogolglycerol caprylocaprate)、聚乙二醇甘油亚油酸酯（macrogolglycerol Iinoleate)、油酸、液体或 半固体低/中等粘稠聚乙二醇（例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)、聚氧 乙稀蓖麻油（polyoxyl castor oil)、聚氧乙稀氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯（propylene glycol monocaprylate)、丙二醇单月桂酸酯、精制动物衍生油（refined animal derived oil)、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖单硬脂酸酯（sorbitan monostearate)、甘油三醋 酸酯（tracetin)、柠檬酸三乙酯，或其混合物。
[0025] 在本发明的一个优选实施方案中，所述载体为脂质（亲脂性）载体。
[0026] 在本发明的一个优选实施方案中，所述载体选自下列脂质（亲脂性）载体：乙酰化 甘油单酯、玉米油甘油酯、中链甘油三酯、中链偏甘油酯、辛酸-癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/ 亚油酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、油酸乙酯、甘 油单/二油酸酯、甘油单亚油酸酯、聚乙二醇甘油癸酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、 油酸、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、精制动 物衍生油、精制大豆油、精制植物油、山梨聚糖单硬脂酸酯或其混合物。
[0027] 本发明的另一方面为上述制剂，其中增稠剂选自半固体高粘稠或固体聚乙二醇 (例如聚乙二醇1000至20000)，优选聚乙二醇1000至6000,优选聚乙二醇4000,或形成油 凝胶（oleogel forming)的赋形剂，例如胶态二氧化娃或膨润土，或高粘度的亲脂性或两亲 性赋形剂，例如蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、氢化植物油、部分氢化植物油或硬脂。
[0028] 在本发明的一个优选实施方案中，增稠剂选自形成油凝胶的赋形剂，例如胶态二 氧化硅或膨润土，或高粘度的亲脂性或两亲性赋形剂，例如蜂蜡、甘油单硬脂酸酯、氢化植 物油、部分氢化植物油或硬脂。
[0029] 在另一个优选实施方案中，所述制剂还包含助流剂/增溶剂。
[0030] 本发明的另一方面为上述制剂，其中助流剂/增溶剂选自卵磷脂。
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