如，微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙和糖类。稀释剂的实例包括微晶纤维素，诸如乳糖一水合 物和无水乳糖之类的乳糖，磷酸氢钙，甘露糖醇，淀粉，山梨糖醇，蔗糖和葡萄糖。合适的崩 解剂包括轻度交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联聚 乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠及其混合物。
[0053] 逝型
[0054] 本发明的上述药物组合物可为水溶液形式、盐水溶液形式、颗粒、气溶胶、粉末、片 剂、糖衣片剂、微胶囊、栓剂、糖浆、乳液、悬浮剂、霜剂、滴剂或其他适于多种药物递送系统 的形式。
[0055] 本发明的药物组合物可通过如下方式给药：口服给药、肠胃外给药、舌下给药、跨 粘膜给药、透皮给药、直肠给药、腹腔内注射给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、动脉 内给药、鞘内给药、局部给药（以粉末、软膏、凝胶、滴剂或透皮贴剂的形式局部给药）、含服 给药，通过导管给药、通过植入物给药，等等。在任何给药形式的情况下，本发明的药物组合 物必须是无菌的且在生产和存储条件下为稳定的，并且不会受到细菌或微生物污染。
[0056] 本发明的药物组合物还可被配制为通过注射（例如，快速注射或连续输注）方式 肠胃外给药的剂型。可以单位剂量形式提供用于注射给药的剂型，例如，以安瓶或多剂量容 器的形式提供。本发明的药物组合物可采用诸如油性载体或水性载体中的悬浮液、溶液或 乳液之类的形式并且可含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂之类的调节剂，并且可加入 例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐（例如，海藻酸钠）。
[0057] 本发明的药物组合物的悬浮液可制备成合适的油性注射悬浮液或水性注射悬浮 液，其中，合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油（例如，芝麻油）或合成的脂肪酸酯（例如， 油酸乙酯或甘油三酯）或脂质体；水性注射悬浮液可包含能够增加悬浮液的粘度的物质， 例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的能够增加化合 物的溶解度的稳定剂或试剂，从而可制备高度浓缩的溶液。对于注射而言，本发明的药物组 合物可被配制成水性溶液，优选地配制成生理相容性缓冲液（例如，Hanks溶液、林格氏溶 液或生理盐水缓冲液）。
[0058] 优选地，本发明的药物组合物可为使用前溶解于合适的载体中的粉末形式，所述 合适的载体例如，无菌无热原水。
[0059] 对于透过粘膜给药而言，在该剂型中使用适于待穿透的屏障的渗透剂。这些渗透 剂通常为本领域已知的。
[0060] 对于口腔给药而言，本发明的药物组合物可以通过常规方式配制的片剂或含片的 形式给药。
[0061] 对于吸入给药而言，本发明的药物组合物可被配制成便于通过使用合适的推进剂 (例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体）以由加压 包或喷雾器提供的喷雾的形式递送。在使用加压喷雾的情况下，剂量单位可通过提供递送 计量的量的阀来确定。在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒（例如，明胶胶囊和药筒） 可被配制为含有本发明的药物组合物和合适的粉末基体（例如，乳糖或淀粉）的粉末混合 物的剂型。
[0062] 本发明的药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些载体或赋 形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇之类 的聚合物。
[0063] 疫苗
[0064] 本发明所述的"疫苗"是指设计为诱导针对抗原的免疫反应的制剂。疫苗可为治疗 性的，在治疗过程中给予疫苗以加强免疫反应或驱动特定方向的反应，或者疫苗可为预防 性的，在患上疾病之前或刚刚患上疾病不久给予疫苗。在治疗已产生的疾病和预防将来会 复发的疾病方面，疫苗可同时既为治疗性的也为预防性的。疫苗可通过本领域常用的给药 方法给药于受治者。本文使用的术语"给药"包括向患者提供物质的所有合适的方式。常 见途径包括口服给药、舌下给药、跨粘膜给药、透皮给药、直肠给药、阴道给药、皮下给药、肌 肉内给药、静脉内给药、动脉内给药、鞘内给药、通过导管给药、通过植入物给药，等等。
[0065] 本发明的药物组合物可用于制备用于诱导受治者体内针对抗原的免疫反应的药 物。在一种实施方式中，本发明的药物组合物可用于制备乙肝疫苗或丙肝疫苗。在本发明 的优选实施方式中，本发明的药物组合物可用于制备基因工程乙肝疫苗，例如，重组酵母乙 肝疫苗，重组CH0乙肝疫苗。所述基因工程乙肝疫苗利用DNA重组技术把乙型肝炎病毒表 面抗原基因构建到表达载体上，转入宿主酵母细胞或哺乳动物细胞中表达，在体外培养增 殖过程中组装或分泌出HBsAg，随后与本发明的铝佐剂和CpG结合，通过分离、纯化技术制 备得到。根据转染的宿主细胞的不同，得到不同的基因工程乙肝疫苗，例如，宿主细胞为酵 母细胞（例如，啤酒酵母菌或者汉逊酵母）时，得到重组酵母乙肝疫苗，宿主细胞为中国仓 鼠卵巢细胞（CH0细胞）时，得到重组CH0乙肝疫苗。
[0066] 医疗用涂
[0067]本发明的药物组合物可用于诱导受治者体内的针对抗原的免疫反应，包括，将有 效量的本发明的药物组合物给药于受治者，并且还可包括将有效量的本发明的药物组合物 再次给药于受治者，其中，再次给药的时间间隔为2周，3周，4周，5周，6周，7周，8周，9周， 10周，11周或12周，并且再次给药可通过相同或不同的给药途径以相同或不同的量给药。 向受治者给药两次本发明的药物组合物即可诱导受治者体内针对抗原的免疫反应，产生保 护性抗体应答水平，这相对于目前给药三次来诱导免疫反应的方法而言，减少了给药次数， 缩短了诱导受治者体内的免疫反应的全程免疫时间。
[0068]在本发明的一种优选实施方式中，通过在0时间点将有效量的本发明的药物组合 物给药于受治者，随后在第4周的时间点以与0时间点的给药方式相同的方式将有效量的 本发明的药物组合物给药于受治者，从而诱导受治者体内针对抗原的免疫反应。本发明的 药物组合物可与药学上可接受的载体一同给药于受治者，例如，以溶于无菌无热原的盐水 中的溶液形式或悬浮于无菌无热原的盐水中的悬浮液的形式给药于受治者。所述药学上可 接受的载体是指一种或一种以上适用于将本发明的药物组合物给药于受治者的固体或液 体填充物、稀释剂或包封物质。所述载体可为有机物、无机物、天然产物或合成的物质。所 述载体包括任何以及所有溶液、稀释液、溶剂、分散介质、脂质体、乳液、包被剂、抗菌剂和抗 真菌剂、等渗剂和延迟吸收剂以及任何其他适用于将本发明的药物组合物给药于受治者的 载体。所述药学上可接受的载体基于特定的给药方式来选择。肠胃外剂型通常包括可注射 的液体，其包括药学上和生理学上可接受的液体，例如，水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖 水溶液、甘油等等。对于固体组合物（例如，粉末、药丸、片剂或胶囊）而言，所述组合物可 包含微量无毒佐剂，例如，润湿剂或乳化剂，防腐剂和pH缓冲剂，等等。
[0069]本发明所述的有效量是指足以诱导受治者体内针对抗原的免疫反应的本发明的 药物组合物的有效剂量。该有效剂量可由本领域普通技术人员根据本领域的公知常识来确 定，例如，该有效剂量可由本领域普通技术人员根据受治者的年龄、性别、体重、给药方式、 待诱导的免疫反应的类型等多种因素来确定，并且，所述有效剂量还可通过动物模型来确 定，例如，通过确定在小鼠之类的动物模型中实现有效诱导针对抗原的免疫反应的剂量，从 而调节用于人类受治者的有效剂量。所述有效剂量还可通过表现出类似活性的已知药物组 合物的人体数据来确定。例如，通过注射方式给药本发明的药物组合物时，所述有效剂量通 常可为约〇? 〇lmg/kg/人至150mg/kg/人。
[0070] 夸治者
[0071] 本发明使用的术语"受治者"是指动物，包括，但不限于，灵长类动物（例如，人 类），牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠、鱼、鸟，等等。优选地，所述动物为哺乳动 物。在优选的实施方式中，所述受治者为人类。
[0072] 免疫细朐
[0073] 本发明中的免疫细胞是指所有参与免疫应答及与免疫应答有关的细胞及其前体 细胞，免疫细胞包括T细胞（例如，CD4+细胞，CD8+细胞和各种其他T细胞亚类），B细胞， 自然杀伤细胞（NK细胞），巨噬细胞，单核细胞，树突细胞和嗜中性粒细胞。
[0074] 表达特异性抗原受体的特异性T淋巴细胞和特异性B淋巴细胞参与介导获得性免 疫应答。其中B淋巴细胞接受抗原特异性刺激后可活化增殖并分化为浆细胞，产生特异性 抗体，介导体液免疫应答；T淋巴细胞受到抗原特异性刺激后可活化增殖并分化为效应T细 胞，介导细胞免疫应答，并辅助体液免疫应答。另外，在获得性免疫应答启动阶段，树突状细 胞、单核巨噬细胞等专职APC参与进来，提呈抗原激活T细胞；在获得性免疫应答的效应阶 段，单核巨噬细胞。NK细胞等参与进来，协同T细胞、抗体等发挥清楚抗原的作用。
[0075] 参与固有性免疫应答的细胞主要有单核巨噬细胞、粒细胞、树突状细胞、NK细胞、 内皮细胞、肥大细胞、红细胞、血小板等以及少数T、B淋巴细胞亚群。其中，NK细胞是第三 类淋巴细胞，具有非特异性细胞毒活性，在固有免疫应答抗病毒感染和抗肿瘤方面发挥重 要作用。单核巨噬细胞、粒细胞等具有较强的吞噬杀伤功能，并通过释放大量的活性产物参 与炎症反应。
[0076] 本发明的药物组合物通过铝佐剂与CpG-寡核苷酸的协同作用，同时诱导体液免 疫应答和细胞免疫应答，加强Thl型T细胞免疫功能，大大增强T细胞免疫反应。
[0077] 实施例
[0078] 实施例1 :包含乙肝表面抗原（HBsAg)与氧氣化铝以及CdG宴核苷酸的药物鉬合 逾
[0079]本实施例提供包含乙肝表面抗原（HBsAg)、氢氧化铝以及CpG寡核苷酸的药物组 合物，该药物组合物中的HBsAg、A1 (0H) 3和CpG-ODN的浓度参见下表1。
[0080] 表 1
[0081]
[0082]
[0083] 根据如下所述的实验方法检测本实施例中的包含上表1所列的不同浓度的 HBsAg、A1 (0H)3和CpG-ODN的药物组合物在诱导IgG、IgG2a以及IgGl产生方面的作用。
[0084] 1. 1 试剂：
[0085] (1)乙肝表面抗原（HBsAg，不含错佐剂，北点生物制品研究所）；
[0086] (2)辣根过氧化物酶（HRP)标记的羊抗小鼠IgG2a和IgGl(Serotec公司）；
[0087] (3)PBS溶液：用800ml超纯水充分溶解8gNaCl(北京化工厂）、0? 2gKC1 (北京 化工厂）、2. 9gNa2HP04 ? 12H20(北京化工厂）、0? 2gKH2P04(北京化工厂），随后用HC1或 NaOH调节pH为7. 2-7. 4配制；
[0088] (4)包被液：用80mlPBS配制；
[0089] (5)洗涤液：用400mlPBS和0? 5mlTween20