,20. 20 (s), 18. 97 (s), 18. 50 (s), 15. 57 (s), 12. 85 (s).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H73N206：701. 5469 ；found:701. 5465〇
[0024]
[0025] 实施例4SchiglautoneA的0-(二轻乙胺基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(358mg，0· 5mmol)溶于15mL乙腈，加入无水碳酸钾（0· 345g， 2. 5mmol)，碘化钾（0. 084g，0. 5mmol)和二乙醇胺（1. 0514g，lOmmol)，混合物加热回流 9h。 反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食 盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化（石油醚/丙酮 100:1，v/v)，得到化合物IV的淡黄色固体（0· 199g，52% )。
[0027] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)δ17. 77 (s，1H)，6. 00 (s，1H)，5. 40 (s，1H)，5. 20 (s，1H)，3 .37 (d,J= 17. 8Hz, 4H), 3. 28 (s, 8H), 2. 87 (s, 1H), 2. 51 (d,J= 6. 5Hz, 4H), 2. 43 (s, 8H), 2. 2 4 (s, 2H), 2. 06 (d,J= 12. 7Hz, 2H),L76 - 1. 68 (m, 5H), 1. 57 (s, 1H),L53 - 1. 39 (m, 8H), 1. 36 (s, 1H), 1. 24 (s, 1H), 1. 20 - 1. 14 (m, 3H), 1. 11 (s, 1H), 0. 94 - 0. 82 (m, 10H), 0. 80 (s, 3H), 0. 76 (s, 3H), 0. 72 (d,J= 20. 0Hz, 3H).
[0028] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)δ211. 39 (s), 208. 98 (s), 169. 80 (s), 160. 73 (s), 143. 0 2 (s), 131. 42 (s), 127. 05 (s), 85. 91 (s), 82. 25 (s), 66. 70 (s), 65. 63 (s), 58. 62 (s), 56. 55(s ),56. 61 (s), 53. 30 (s), 52. 45 (s), 51. 52 (s), 45. 29 (s), 40. 06 (s), 38. 52 (s), 38. 17 (s), 34. 73 (s), 33. 17 (s), 29. 35 (s), 28. 38 (s), 26. 34 (s), 25. 00 (s), 23. 45 (s), 22. 05 (s), 20. 67 (s) ,20. 07 (s), 19. 31 (s), 18. 41 (s), 17. 73 (s), 14. 59 (s).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H73N201〇： 765. 5265 ；found:765. 5261 〇
[0030]
[0031] 实施例5小鼠特异性心肌缺氧实验
[0032] 1、方法：
[0033] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的50mg化合物III的粉末和研磨之后过 200目网的50mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组 合物，使用时用水溶解这l〇〇mg的组合物即得到组合物的溶液。
[0034] 50只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为5组，灌胃给药。前2组给予0.3%羧甲 基纤维素钠（CMC-Na)溶液，后3组分贝给予化合物III、化合物IV和组合物，50min后，除 第1组外，均腹腔注射异丙肾上腺素（ISO) 15mg·Kg\ 15min后，将小鼠放入常压缺氧装置 中，记录小鼠死亡时间及耗氧量。
[0035] 结果：
[0036] 异丙肾上腺素可通过兴奋心脏β受体，使心肌耗氧量增加。本实验显示，与溶媒 对照组相比，组合物〇.〇l〇g·Kg1能显著对抗异丙肾上腺素（ISO)导致的心肌耗氧量增加 (P〈0. 01)，同时延长小鼠缺氧状态下的存活时间（P〈0. 01)，结果见表1。而化合物III和化 合物IV均不具备此作用。
[0037] 表1待试物对异丙肾上腺素致特异性缺氧小鼠的影响（X，η= 10)
[0038]
[0039] 注fPW.01，与对照组比较，2)P〈0.01，与异丙肾上腺素组比较。
[0040] 实施例6小鼠常压室息性缺氧实验
[0041] 1、方法：
[0042] 40只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。第1组给予0.3%羧甲 基纤维素钠（CMC-Na)溶液，后3组分别给予含组合物、化合物III和化合物IV的CMC-Na 溶液，浓度为O.OlOg^Kg1。给药50min后，置于广口瓶中并盖紧瓶塞（瓶内放置5g钠石 灰）。以呼吸停止为标志，记录小鼠存活时间。
[0043] 2、结果：
[0044] 与溶媒对照组相比，组合物的0.010g·Kg1使小鼠在常压密闭条件下的存活时间 延长了 33. 14%，差异具有显著性（P〈0. 01)，而化合物III和化合物IV均未能使小鼠在常 压密闭条件下的存活时间显著延长。
[0045] 实施例7小鼠减压缺氧实验
[0046] 1、方法：
[0047] 40只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。给药组分别给予组合 物、化合物ΠΙ和化合物IV，浓度为0. 010g·Kg\对照组给予0. 3%CMC-Na溶液，灌胃体 积均为2ml*Kg^ 50min后，各给药组和对照组各取5只，放入减压装置中，在26. 7Kpa(相 当于海拔约10000m)时停止减压，保持此压力不变，待对照组动物死亡80%时，立即停止减 压，缓缓放入空气，取出动物，记录各组死亡及存活数目，重复操作至实验完成。
[0048] 2、结果：
[0049] 组合物0. 010g·Kg1使小鼠在减压缺氧条件下的存活率由对照组的20%提高至 40%，差异具有显著性（P〈0. 05);而化合物III和化合物IV对小鼠在减压缺氧条件下的存 活率为20%，均未有提高。
[0050] 结论：组合物可显著提高异丙肾上腺素致特异性缺氧的存活时间，室息性缺氧和 急性减压缺氧小鼠的存活率，提供了组合物在制备抗缺氧药物中的用途。而化合物III和 化合物IV均不具有上述活性。
[0051] 实施例8本发明所涉及组合物片剂的制备
[0052] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0053] 实施例9本发明所涉及组合物胶囊的制备
[0054]取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100 粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为50%和50%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照质量百分数分别为50 %和50 %充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在抗缺氧药物中的应用。4. 根据权利要求3所述的组合物在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为异 丙肾上腺素致特异性缺氧。5. 根据权利要求3所述的组合物在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为常 压室息性缺氧。6. 根据权利要求3所述的组合物在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为减 压缺氧。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物及其在抗缺氧药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗缺氧作用，具有开发抗缺氧药物的价值。
【IPC分类】A61P39/00, C07C217/12, A61K31/195
【公开号】CN105250255
【申请号】CN201510758070
【发明人】江春平, 吴俊华
【申请人】南京广康协生物医药技术有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月9日