途径和方法和剂量以及下文中描述的剂量形式，本发明的 ST-246的非晶形式可用于预防和治疗人类的不同疾病和病况。通过举例且并非限制性地， 在正痘病毒感染和相关疾病的情况下，此通过向需要所述治疗的罹患正痘病毒感染的患者 投与一种组合物来实现，所述组合物含有非晶形ST-246,实质上不含多晶型物形式或多晶 型物混合物以及惰性载剂或稀释液，所述组合物以预防或治疗所述病毒感染的有效量投 与。
[0071] 根据本发明，实质上不含多晶型物形式或多晶型物形式的混合物的非晶形ST-246 以预防或治疗正痘病毒感染的有效量投与。预防或治疗所述病毒感染所需的实质上不含多 晶型物形式或多晶型物形式混合物的所述非晶形式的任何有效量可以用于此组合物。一般 来说，在口服剂型情况下，使用每天约0. 5mg/kg体重到约5. Omg/kg体重的剂量。然而，待 投与的口服单位剂量中的实质上不含多晶型物形式或多晶型物形式混合物的所述非晶形 式的量将在很大程度上取决于病毒感染的情况和患者的体重，且当然受制于医师的判断。
[0072] 根据本发明，含有实质上不含多晶型物形式或多晶型物形式混合物的既定非晶形 式的口服单位剂型可优选地以每天约30mg到800mg、更优选地每天约50mg到约600mg、最 优选地每天约300mg或400mg的剂量投与，在当天期间或视需要投与一次到三次。
[0073] 在本发明的一些方面中，本发明的非晶形式也可与以下各者组合使用：（1)疫苗； (2)西多福韦（Cidofovir)，一种可注射抗病毒药物，其是非环状核苷膦酸酯，且因此与通 过病毒酶的磷酸化来治疗牛痘性湿疹（EV)(-种牛痘病毒感染的危及生命的并发症）和其 它相关病症无关；和/或（3) CMX001 (十六烷氧基丙基-西多福韦），天然存在的脂质溶血卵 磷脂的模拟物，通过将脂质3-十六烷氧基-1-丙醇键联到西多福韦的膦酸酯基团来形成。
[0074] 本发明还提供包含填充有ST-246的非晶形式的一个或多个容器的医药学包装或 试剂盒。任选地与所述容器相关的可以是呈由管理医药或生物产品的制造、使用或销售的 政府机构规定的形式的注意事项，所述注意事项反映由用于人类投与的制造、使用或销售 的机构的认可。
[0075] 实例1 :通讨熔融和骤冷冷却制备非晶形ST-246
[0076] 将约20g ST-246 -水合物（多晶型物形式I)在具有Drierite的干燥器中在真 空中在50°C干燥烘箱中脱水2天，得到脱水的ST-246。
[0077] 在手套工作箱中在氮气氛（RH〈5% )下，将5. 2g脱水的ST-246称重到烧杯中且 在浴温维持在215°C下的硅酮油浴中加热且保持5分钟或直到材料完全熔融。从硅酮油浴 中移出烧杯，且紧接着通过浸没在液氮中骤冷。将烧杯在液氮中保持1分钟，紧接着在氮气 氛下转移到手套工作箱中（RH〈5%)。将产物从玻璃烧杯转移到10mL琥珀色玻璃瓶中且用 PTFE加衬的盖子密封。将其储存在-20°C冷冻机中。产物的颜色是淡黄色。产量是5. lg。
[0078] 骤冷冷却的ST-246使用以下分析表征：通过卡尔费舍尔滴定（Karl Fischer titration)的水含量、偏光显微镜、通过HPLC的纯度和XRPD。产物的水分含量测量在 0.09%下。最终产物的样品在偏光下展示无双折射，表明产物是非晶形。纯度根据HPLC是 99. 1% (在224nm下面积％)。最后，XRH)衍射图展示无峰的环晕图案，表明产物是非晶 形。
[0079] 实例2 :通讨熔融制备非晶形ST-246
[0080] 将约5. 0g ST-246 -水合物称重到25mL Pyrex试管中，且置放于环境温度下的娃 酮油浴中。经2小时的时程将硅酮油浴加热到210°C。在加热过程期间使用Tygon管道将 低流速氮气传递到试管中。当油浴温度达到202°C时，ST-246开始熔融。当油浴温度达到 210°C时，ST-246熔融成澄清无色液体。接着，将ST-246从加热移出，且紧接着将试管置放 于冰浴中且保持5分钟，同时继续将低流速氮气吹到试管中。接着，将其从冰浴移出，且在 氮气大气压（〈10% RH)下转移到手套工作箱中。接着，将产物转移到用PTFE加衬的盖子密 封的琥珀色玻璃瓶中。将其储存在-20°C冷冻机中。产物是玻璃样无色固体。
[0081] 分析产物的纯度，所述纯度根据HPLC是97. 9 %。
[0082] 实例3 :通讨熔融和骤冷冷却制备非晶形ST-246
[0083] 将约2. 00g ST-246 -水合物添加到钢烧杯中且置放于室温下的硅酮油浴中。将 油浴加热且使用搅拌热板搅拌。加热的油浴温度经2小时的时程达到160°C，接着经25分 钟增加到205°C。当浴温达到205°C时，ST-246开始缓慢熔融。接着，浴温经接下来的20 分钟升高到215°C。当油浴温度达到215°C时，ST-246完全熔融。烧杯接着来自油浴且置 放于液氮中且保持约1分钟。烧杯内的产物的颜色是黄色且紧接着硬化。接着，将含有产 物的烧杯在氮气氛下置放于手套工作箱（相对湿度低于10%)中。接着，将产物转移到琥 珀色玻璃瓶中且用PTFE加衬的盖子密封。产量为1.8g产物。产物是黄色玻璃。将其储存 在-20°C冷冻机中。纯度根据HPLC是98. 1 % (在224nm下面积％ )。XRH)衍射图展示无 峰的环晕图案，表明产物是非晶形。
[0084] 实例4 :用PVP制备非晶形ST-246喷雾干燥分散体
[0085] 将约 2.0g ST-246 -水合物和 4.0g Kollidon 30(PVP)溶解于 45mL 甲醇中。使 用设定为以下参数的Buchi B290微型喷雾干燥器和Buchi B-295插入环路喷雾干燥所得 溶液：
[0086] 抽风机：100% ;氮气流速：30m3/hr ;供给率：30% ;以及入口温度：65°C。
[0087] 所得产物是白色蓬松粉末。纯度根据HPLC是99. 9 % (在224nm下面积％ )。接 着，将产物转移到用PTFE加衬的盖子密封的琥珀色玻璃瓶中。将其储存在-20°C冷冻机中。 XRH)衍射图展示无峰的环晕图案，表明产物是非晶形。
[0088] 实例5 :用HPMCAS-M制备非晶形ST-246喷雾干燥分散体
[0089] 将约 0· 50g ST-246 -水合物和 4. 50g HPMCAS-M 溶解于约 300mL 95: 5THF:水（v/ v)中。溶液接着使用设定为以下参数的Buchi B290微型喷雾干燥器和Buchi B-295插入 环路喷雾干燥：
[0090] 抽风机：100% ;氮气流速：40m3/hr ;供给率：40% ;以及入口温度：60°C。
[0091] 产物是根据HPLC纯度为99. 8% (在224nm下面积％ )的白色蓬松粉末。接着，将 产物转移到用PTFE加衬的盖子密封的琥珀色玻璃瓶中。将其储存在-20°C冷冻机中。XRPD 衍射图展示无峰的环晕图案，表明产物是非晶形。
[0092] 实例6 :用HPMC制备非晶形ST-246喷雾干燥分散体
[0093] 将约4. 50g (羟丙基）甲基纤维素（粘度2600-5600cp)溶解于约400mL THF 100ml 水中。在另一烧瓶中，将约〇. 50g ST-246 -水合物溶解于10mL THF中。将ST-246溶液添 加到HPMC溶液中。所得溶液使用设定为以下参数的Buchi B290微型喷雾干燥器和Buchi B-295插入环路喷雾干燥：
[0094] 抽风机：100% ;氮气流速：40m3/hr ;供给率：40% ;以及入口温度：65°C。
[0095] 产物是根据HPLC纯度为99. 8% (在224nm下面积％ )的白色蓬松粉末。接着，将 产物转移到用PTFE加衬的盖子密封的琥珀色玻璃瓶中。将其储存在-20°C冷冻机中。XRPD 衍射图展示无峰的环晕图案，表明产物是非晶形。
[0096] 实例7 :用PEG-4000通讨热熔融挤出（HMS)制备非晶形ST-246
[0097] 将约4. 0g聚（乙二醇）m. w. 4000转移到125mL钢烧杯中且在搅拌下置放在设定 为150°C的搅拌热板上。PEG4000快速熔融。接着添加约l.Og ST-246 -水合物，且继续搅 拌，同时遮盖10分钟。其后，将温度升高到175°C。在175°C下搅拌30分钟后，获得澄清溶 液。溶液从加热移出且紧接着置放于液氮中的烧杯中且保持约2分钟。
[0098] 产物是根据HPLC纯度为99. 7% (在224nm下面积％ )的白色半透明玻璃。接着， 将产物转移到用PTFE加衬的盖子密封的琥珀色玻璃瓶中。将其储存在-20°C冷冻机中。图 1的XRH)衍射图展示高度缺陷峰，表明产物是无序结晶物质或介相。
[0099] 本文中引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文中用于所有目的。
[0100] 本发明已就其优选实施例描述，但更广泛地可如所属领域的技术人员将了解般应 用。本发明的范围仅受权利要求书限制。
【主权项】
1. 一种用于制造非晶形N- [ (3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a-八 氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2 (1H)_基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺 的方法，所述方法包含： (a) 将固体形式的N-[ (3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a-八 氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2 (1H)_基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺 在足以引起熔融的温度下加热；以及 (b) 将所述熔融形式的N-[ (3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八 氢-1，3-二氧代-