4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)_基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰 胺冷却，且由此制造非晶形N-[ (3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八 氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺。2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述加热在至少约196°C的温度下进行。3. 根据权利要求1所述的方法，其中所述加热在最多约230°C的温度下进行。4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述加热在约196°C到约230°C的温度下进行。5. 根据权利要求1所述的方法，其中所述冷却步骤在低于约0°C的温度下进行。6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述冷却步骤在低于约-50°C的温度下进行。7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述冷却步骤在液氮中进行。8. 根据权利要求1所述的方法，其中所述固体形式包含晶体形式或多晶型物。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述多晶型物是一水合物。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述多晶型物是ST-246的多晶型物形式I，其展 示在约 7.63。、10.04。、11.47。、14·73°、15·2Γ、15.47。、16.06°、16.67。、16.98°、 18.93°、19.96°、20.52 °、20.79 °、22.80 °、25.16°、26.53 °、27.20 °、27.60 °、 29.60 °、30.23 °、30.49 °、30.68 °、31.14°、33.65 °、34.33 °、35.29 °、35.56 °、 36. 30°、37. 36°、38. 42°、38. 66°的反射角2Θ下具有特征峰的X射线粉末衍射图。11. 根据权利要求9所述的方法，所述多晶型物是ST-246的多晶型物形式III，其展 示在约 6.71°、9.05。、12.49°、13.03°、13.79°、14.87°、15.72°、16.26°、16.74°、 18.10°、18.43°、19.94°、21.04°、21.51°、23.15°、23.51°、25.32 °、26.24 °、 26.87 °、27.32 °、27.72 °、28.55 °、29.08 °、29.50 °、29.84 °、31.27°、33.48 °、 35. 36°、39. 56°的反射角2Θ下具有特征峰的X射线粉末衍射图。12. - 种用于制造Ν- [ (3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a-八 氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2 (1H)_基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺 的非晶形固态分散体的方法，所述方法包含： (a) 制备包含N_[(3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS)_3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧 代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)_基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺、至少一种聚合 物和溶剂的液体溶液；以及 (b) 喷雾干燥所述液体溶液，由此制造所述非晶形固态分散体。13. 根据权利要求12所述的方法，其中所述液体溶液包含至少一种选自由以下各者组 成的群组的溶剂：四氢呋喃、乙醇、乙酸乙酯、甲基醚酮、二氯甲烷、水和其混合物。14. 根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是四氢呋喃。15. 根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂是甲醇或丙酮。16. 根据权利要求12所述的方法，其中所述聚合物选自由以下各者组成的群组：甲 基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、HPMCP-H55、CAP、PVAP、HPMCAS-L、HPMCAS-M、 HPMCAS-H、羟丙甲纤维素、普维酮（Povidone)、共聚普维酮（Copovidone)、HPC、泊洛沙姆 (Poloxamer)、PVP-VA、PVP(中性）、克鲁色（Klucel)、甲基纤维素（Methocel)、乙基纤维素 (Ethocel)、聚维酮（Plasdone)和其混合物。17. 根据权利要求16所述的方法，其中所述聚合物是（羟丙基）甲基纤维素乙酸酯琥 珀酸酯或HPMCAS。18. 根据权利要求12所述的方法，其中所述液体溶液包含表面活性剂。19. 根据权利要求18所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各者组成的群组： 聚山梨醇酯、克列莫佛（Cremophor)和克利佛（Kolliphor)。20. 根据权利要求12所述的方法，其中所述溶液中的N- [ (3aR，4R，4aR，5aS， 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺与所述聚合物的重量比率是约1:50到约1:1。21. 根据权利要求12所述的方法，其中所述溶液中的N- [ (3aR，4R，4aR，5aS， 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺与所述聚合物的重量比率是约1:9。22. 根据权利要求12所述的方法，其中所述溶液中的N- [ (3aR，4R，4aR，5aS， 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺与所述聚合物的重量比率是约1:2。23. - 种用于制造N- [ (3aR, 4R, 4aR, 5aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a-八 氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2 (1H)_基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺 的非晶形固态分散体的方法，所述方法包含： (a) 在至少一种聚合物存在下在足以引起熔融的温度下加热N-[(3aR，4R，4aR，5 aS, 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺的固体形式，且制造液体溶液；以及 (b) 冷却所述步骤（a)的溶液且由此制造所述非晶形分散体。24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述聚合物选自由以下各者组成的群组：聚乙 二醇、月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire)、单硬脂酸甘油和二硬脂酸甘油、甲基丙烯酸共聚 物、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、HPMCP-H55、CAP、PVAP、HPMCAS-L、HPMCAS-M、HPMCAS-H、羟丙 甲纤维素、普维酮、共聚普维酮、HPC、泊洛沙姆、PVP-VA、PVP(中性）、克鲁色、甲基纤维素、 乙基纤维素、聚维酮和其混合物。25. 根据权利要求24所述的方法，其中所述聚合物是聚乙二醇。26. 根据权利要求23所述的方法，其中所述液体溶液包含表面活性剂。27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下各者组成的群组： 聚山梨醇酯、克列莫佛和克利佛。28. 根据权利要求24所述的方法，其中所述溶液中的N- [ (3aR，4R，4aR，5aS， 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺与所述聚合物的重量比率是约1:50到约1:1。29. 根据权利要求24所述的方法，其中所述溶液中的N- [ (3aR，4R，4aR，5aS， 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺与所述聚合物的重量比率是约1:9。30. 根据权利要求24所述的方法，其中所述溶液中的N- [ (3aR，4R，4aR，5aS， 6S, 6aS) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_ 八氢-1，3-二氧代-4, 6-亚乙烯基环丙[f]异口引 哚-2 (1H)-基]-4-(三氟甲基）-苯甲酰胺与所述聚合物的重量比率是约1:2。31. 根据权利要求23所述的方法，其中所述冷却步骤在低于约0°C的温度下进行。32. 根据权利要求23所述的方法，其中所述冷却步骤在低于约-50°C的温度下进行。33. 根据权利要求23所述的方法，其中所述冷却步骤在液氮中进行。34. 根据权利要求23所述的方法，其中所述固体形式包含晶体形式或多晶型物。35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述多晶型物是一水合物。
【专利摘要】本发明公开了用于制备供治疗或预防病毒感染和与其相关的疾病、尤其由正痘病毒引起的那些病毒感染和相关疾病用的N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺的方法。还公开了用于制备N-[(3aR,4R,4aR,5aS,6S,6aS)-3,3a,4,4a,5,5a,6,6a-八氢-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙[f]异吲哚-2(1H)-基]-4-(三氟甲基)-苯甲酰胺的非晶形固态分散体的方法。
【IPC分类】A61K9/10, A61P31/12, C07D209/76
【公开号】CN105307636
【申请号】CN201480026785
【发明人】珊莎库马尔·R·雅瓦纳吉玛特, Nk彼得·塞缪尔, 约瑟夫·帕斯, 谭英, 丹尼斯·E·赫鲁比
【申请人】西佳技术公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年7月11日
【公告号】CA2917199A1, EP3021836A1, US20160152565, WO2015009566A1, WO2015009566A8