雷公藤红素在制备防治视网膜退行性改变相关疾病药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及化合物的新医药用途，具体地说，设及雷公藤红素（Celastrol)在制 备防治W视网膜光感受器细胞死亡为核屯、病理的包括年龄相关性黄斑变性、Stargar化病、 视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性及糖尿病视网膜病变在内的视网膜退行性疾病 药物中的应用。
【背景技术】
[0002] W视网膜光感受器细胞死亡为核屯、病理的视网膜退行性疾病包括年龄相关性黄 斑变性、Stargar化病、视锥-视杆细胞营养不良、视网膜色素变性及糖尿病视网膜病变等， 运些疾病均可引起严重视力障碍甚至失明。
[0003] 年龄相关性黄斑变性是世界范围内最常见的严重危害视力健康甚至致盲的视网 膜退行性病变的主要类型之一。我国流行病学调查显示，50岁W上人群年龄相关性黄斑变 性的患病率近15. 5%。人口老龄化直接导致年龄相关性黄斑变性的患病率逐年增加，已构 成严重的社会公共卫生问题。年龄相关性黄斑变性的临床表现一般分为"干性"和"湿性" 两种类型。干性年龄相关性黄斑变性多发生于50岁W上，视力表现为缓慢进行性下降或视 物变形，占年龄相关性黄斑变性发病的90%W上，目前尚无有效治疗手段。视网膜色素上皮 细胞氧化应激是年龄相关性黄斑变性发生的早期关键病理环节。
[0004] Stargar化病是黄斑变性的一种，多于6到20岁期间发病，常由于ABCA4基因的多 种突变导致，目前尚无有效治疗手段。 阳〇化]视锥-视杆细胞营养不良是一组遗传病，由ABCA4等基因突变引起，W视力减退、 夜盲、视野缩小、光感受器功能不良为主要特征，目前尚无有效治疗手段。
[0006] 视网膜色素变性是一种W遗传因素为主导的进行性、营养不良性的视网膜退行性 病变，设及基因多样，甚至同一基因可在不同患者中表现为不同的突变。主要表现为慢性进 行性视野缺失、夜盲、视网膜电流图异常、视力障碍甚至失明，目前尚无有效治疗手段。 阳007] 糖尿病是高血糖引发的重大代谢性疾病之一。截止2012年9月，全世界范围内约 3亿4千7百万人患有糖尿病。糖尿病已成为仅次于屯、血管疾病和肿瘤的第=大非传染性 疾病。糖尿病视网膜病变是糖尿病并发症中最为常见的一种，在糖尿病进程的早期即可出 现，在全世界范围内是导致失明的第一位因素。糖尿病视网膜病变发病率随糖尿病病程的 加长而逐渐升高，10年W上者发病率增至69 %~90 %，病程15年W上的糖尿病患者约2 % 因视网膜病变而失明，约10%的患者表现为严重的视力损伤。光感受器细胞死亡及其导致 感光功能障碍见于糖尿病视网膜病变发病早期。针对糖尿病视网膜病变的光感受器细胞死 亡的现代医学治疗干预尚存在大量空白。
[0008] 综上所述，针对光感受器细胞退行性改变及视网膜色素上皮细胞氧化应激的治疗 对上述相关视网膜退行性疾病的发生发展将起到有效的干预作用。
[0009] 雷公藤红素化合物英文简写为Celastrol,化学结构式为：
[0010]
[0011] 目前还未见文献报道雷公藤红素在治疗W光感受器细胞死亡为核屯、病理W及有 视网膜色素上皮细胞或视网膜光感受器细胞氧化应激参与的疾病（包括年龄相关性黄斑 变性、视网膜色素变性、Stargar化病、视锥-视杆细胞营养不良、糖尿病视网膜病变等视网 膜退行性病变）方面的药理活性。
【发明内容】
[0012] 本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种雷公藤红素的新用途。
[0013] 本发明的再一的目的是，提供一种含有雷公藤红素的组合物的新用途。
[0014] 为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
[0015] 第一方面，提供了雷公藤红素在制备药物中的用途，所述的药物用于防治视网膜 退行性病变，所述的视网膜退行性病变是W视网膜光感受器细胞死亡为核屯、病理，或有视 网膜色素上皮细胞或光感受器细胞的氧化应激参与。
[0016] 所述的视网膜退行性病变选自年龄相关性黄斑变性、Stargar化病、视锥-视杆细 胞营养不良、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变等。
[0017] 第二方面，提供了雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途，所述的药物或试剂用 于保护视网膜的形态、结构或功能。
[0018] 第=方面，提供了雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途，所述的药物或试剂用 于抑制视网膜光损伤。
[0019] 第四方面，提供了雷公藤红素在制备药物或试剂中的用途，所述的药物或试剂用 于：
[0020] a)防治视网膜光感受器细胞死亡；
[0021] b)防治视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞过度氧化应激；
[0022]C)维持视网膜外核层形态；
[002引d)防治视网膜外核层厚度降低；或
[0024] e)防治a-wave和b-wave振幅下降。
[0025] 为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
[00%] 第一方面，提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物中的用途，所述的药物用 于防治视网膜退行性病变，所述的视网膜退行性病变是W视网膜光感受器细胞死亡为核屯、 病理，或有视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞的氧化应激参与。
[0027] 所述的视网膜退行性病变选自年龄相关性黄斑变性、Stargar化病、视锥-视杆细 胞营养不良、视网膜色素变性和糖尿病视网膜病变。
[0028] 第二方面，提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途，所述的 药物或试剂用于保护视网膜的形态、结构或功能。
[0029] 第=方面，提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途，所述的 药物或试剂用于抑制视网膜光损伤。
[0030] 第四方面，提供了含有雷公藤红素的组合物在制备药物或试剂中的用途，所述的 药物或试剂用于：
[0031] a)防治视网膜光感受器细胞死亡；
[0032] b)防治视网膜色素上皮细胞或光感受器细胞过度氧化应激；
[0033] C)维持视网膜外核层形态；
[0034] d)防治视网膜外核层厚度降低；或
[0035]e)防治a-wave和b-wave振幅下降。
[0036] 本发明中，雷公藤红素化合物可单独使用或者与其它药学上可接受的药用辅料、 药用载体或其它治疗眼部疾病的药物混合使用。所述药用载体可选自眼用溶剂的附加剂、 注射用附加剂、片剂用附加剂、表面活性剂和稳定剂等。
[0037] 本发明优点在于：
[003引本发明采用视网膜光损伤的小鼠模型，模拟多种视网膜退行性病变发生过程中的 共同病理环节，即光感受器细胞死亡，对雷公藤红素抗光感受器细胞死亡、防治视网膜退行 性病变发生的作用进行了研究，结果表明雷公藤红素对光损伤诱导的光感受器细胞大量死 亡、视网膜结构及功能的损伤具有抑制作用，能治疗并改善视网膜退行性病变，且效果十分 显著，因此可用于制备治疗包括年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性、Stargar化病、视 锥-视杆细胞营养不良、糖尿病视网膜病变等在内的多种视网膜退行性病变药物，或制备 用于相关科学研究的试剂。
【附图说明】
[0039] 图1.正常小鼠视网膜光学相干断层扫描（OCT)成像：取正常小鼠1%戊己比妥钢 麻醉后散瞳进行OCT成像分析。RPE，视网膜色素上皮；OS,外节；IS，内节；0LM，外界膜；CC， 连接纤毛；0NL，外核层；0PL，外网层；INL，内核层；IPL，内网层；GC，神经节细胞。
[0040] 图2.雷公藤红素视网膜光感受器细胞保护效应的OCT鉴定：正常对照组小鼠仅 接受50y1DMSO溶剂处理，光损伤模型对照组小鼠和Celastrol处理组各接受50y1溶剂 DMSO或Celastrol处理，剂量均为5mg/kg体重，所有治疗均采用腹腔注射给药，治疗后30 分钟除正常对照组小鼠外，其它各组小鼠接受白光照射，光照条件为10,OOOLux,持续120 分钟。光照后7天，小鼠分别用1%戊己比妥钢麻醉后散瞳，采用OCT进行视网膜结构成像 分析。Normalcontrol:正常对照组，未接受光照；Ligh_DMS0 :光损伤模型对照组；1^;[曲1:_ Celastrol:Celast;rol处理组。
[0041] 图3.雷公藤红素视网膜保护效应的免疫组织化学研究：所有小鼠于7天OCT成像 后处死，解剖取眼球，分离并剔除角膜及晶状体，其余含视网膜部分进行4%多聚甲醒固定， 冰冻包埋及切片。取12ym厚的冰冻切片进行化odopsin、opsinM、opsinS及DAPI免疫 染色，分别对视杆细胞外节、视锥细胞基质銷W及细胞核进行免疫标记。免疫组织化学结果 进行显微镜观察拍照及分析。
[0042] 图4.雷公藤红素视网膜保护效应的定量分析：免疫组织化学染色后，对厚度 进行了定量分析。No Ii曲t :正常对照组；DMSO :光损伤模型对照组；Celastrol :Celast;rol处理组。
[0043] 图5.雷公藤红素抗视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞氧化应激的分析：采用 过氧化物生成的探针D肥，对视网膜氧化应激进行了分析。
[0044] 图6.雷公藤红素视网膜保护效应的ERG功能研究：各组小鼠在光照后3天，分别 1 %戊己比妥钢麻醉后散瞳，采用邸G进行视网膜功能分析。
【具体实施方式】
[0045] 下面结合附图对本发明提供的【具体实施方式】作详细说明。
[0046] 实施例1
[0047] 在本实施方案中，我们通过非侵入性的视网膜眼底