一种载药水凝胶涂层及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于水凝胶制备领域，涉及一种载药水凝胶涂层及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]心脑血管疾病泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位，球囊血管成形术及冠状动脉支架是目前最常用的治疗手段，然而植入后仍有高达30%的病例会发生再狭窄及血栓。即使利用迄今最有效的药物洗脱支架，其作用也仅仅是延迟了血栓和再狭窄的发生，并没有从根本上解决问题。
[0003]CN101264345A公开了一种可降低晚期血栓发生率的可降解血管支架药物涂层，该药物涂层由1-50%的药物和50-99%的药物载体组成，所述药物载体为可降解的聚合物。该药物涂层虽然可以有效地缓解血栓的形成，但是并未从根本上解决问题，由于药物载体为可降解的材料，当其降解完，药物也就完全释放掉，因此抗血栓作用消失，还是会再次引起迟发性的血管再狭窄。
[0004]水凝胶是由聚合物等材料通过三维交联网络结构和介质共同组成的多元体系，因其性质稳定，对环境的微小变化能够快速响应，作为新型的生物医用材料已经引起了许多研究者的关注。利用其良好的生物相容性能，水凝胶可用于药物控制释放系统，固定化酶，人造器官等等领域。纳米氧化铝基质很早就被FDA批准作为疫苗的辅助试剂，因氧化铝在与血液、体液及人体组织液相接触时，均表现出良好的生物相容性，不影响代谢过程，同时还能够很好的负载活性物质，保持疫苗中活性物质的分散性及其生物活性。
[0005]因此，期望能够利用纳米氧化铝基质来开发一种抗血栓的药物涂层，以阻止血栓和再狭窄的发生。
【发明内容】
[0006]针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种载药水凝胶涂层及其制备方法和应用。
[0007]为达此目的，本发明采用以下技术方案:
[0008]—方面，本发明提供一种载药水凝胶涂层，所述载药水凝胶涂层以氧化铝水凝胶为涂层基质，承载抗血栓药物。
[0009]本发明的载药水凝胶涂层是利用氧化铝水凝胶作为基质承载药物，由于氧化铝水凝胶与人体组织液相接触时，具有良好的生物相容性，不影响代谢过程，并且氧化铝水凝胶自身不降解，并且人体对氧化铝水凝胶的吸收很慢，因此该涂层可以在植入血管内壁后，携带抗血栓药物，使药物一直被富集在支架或血管内壁，阻止蛋白沉积，抗血栓作用持久，能够阻止血栓在支架安放或血管替换部位形成，将能从根本上改变现有载药支架的缺点。能够切实有效的解决人工血管或者血管支架再狭窄甚至再梗阻的问题。
[0010]在本发明中，所述涂层基质是指形成载药水凝胶涂层的基体材料，其是载药水凝胶涂层的主要成分。
[0011]在本发明所述的载药水凝胶涂层中，所述氧化铝水凝胶承载的抗血栓药物的量为氧化铝水凝胶质量的 2-15%，例如 2.5%,3%,3.5%,4%,5%,6%,7%,8%,9%,10%,11 %、12%、13%、14%或 14.5% ο
[0012]优选地，所述氧化铝水凝胶中铝的质量百分比含量为1_3%，例如1%、1.2%、
1.4%、1.6%、1.8%、2%、2.2%、2.5%、2.7%、2.9%或 3%。
[0013]在本发明所述的载药水凝胶涂层中，所述抗血栓药物为抗凝血药、抗血小板药或溶血栓药物中的任意一种或至少两种的组合。在两种或两种以上的抗血栓药物组合时，应注意药物与药物之间的相互作用，只要组合的药物不产生对人体不利的作用即可应用。
[0014]优选地，所述抗凝血药为肝素类药物中的任意一种或至少两种的组合，在两种或两种以上的药物组合时，只要组合的药物不产生对人体不利的作用即可应用。
[0015]优选地，所述肝素类药物为普通肝素或低分子量肝素药物中的任意一种或至少两种的组合。
[0016]优选地，所述肝素类药物为依诺肝素钠，那屈肝素钙或达肝素钠中的任意一种或至少两种的组合。
[0017]在本发明所述的载药水凝胶涂层中，所述抗血小板药为阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫中的任意一种或至少两种的组合。在两种或两种以上的药物组合时，应注意药物与药物之间的相互作用，只要组合的药物不产生对人体不利的作用即可应用。
[0018]优选地，所述溶血栓药物为尿激酶、链激酶或组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)中的任意一种或至少两种的组合。在两种或两种以上的药物组合时，应注意药物与药物之间的相互作用，只要组合的药物不产生对人体不利的作用即可应用。
[0019]在本发明中，所述载药水凝胶涂层的厚度为100-200nm，例如lOOnm、110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm、190nm 或 200nm。
[0020]另一方面，本发明提供了如第一方面所述的载药水凝胶涂层的制备方法，所述方法包括以下步骤:
[0021](1)以异丙醇铝(A1(C3H70)3)为原料制备氧化铝水凝胶；
[0022](2)将步骤(1)得到的氧化铝水凝胶与抗血栓药物溶液混合均匀，而后将混合溶液涂覆于基板上，干燥得到所述载药水凝胶涂层。
[0023]在本发明中，步骤(1)所述以异丙醇铝为原料制备氧化铝水凝胶的方法为:
[0024]将异丙醇铝加入去离子水中，60-80°C (例如 62 °C、65°C、67°C、69°C、70 °C、73°C、75 °C、77 °C 或 79 °C )下搅拌 10_30min(例如 12min、15min、18min、20min、23min、25min、27min或29min)，得到分散液，将分散液超声处理l_3h(例如1.lh、l.3h、l.5h、l.7h、2h、
2.2h、2.5h、2.7h或2.9h)，冷却至室温，得到所述氧化铝水凝胶。
[0025]优选地，在氧化铝水凝胶的制备中，相对于lg异丙醇铝，加入的去离子水的体积为 10_30mL，例如 12mL、15mL、17mL、19mL、20mL、22mL、24mL、26mL、28mL 或 29mL。
[0026]在本发明中，异丙醇铝加入到去离子水中会发生分解，生成一水软铝石(A10(0H))，在该过程中，生成的副产物2-丙醇会逐渐挥发，而后将分散液在超声下处理，形成一水软铝石水凝胶，冷却之后得到氧化铝(Α1203.Η20)水凝胶。所得氧化铝水凝胶中铝的质量百分比含量为 1_3%，例如 1%、1.2%、1.4%、1.6%、1.8%、2%、2.2%、2.5%、2.7%、2.9%或 3%。
[0027]在本发明的制备方法中，步骤(2)所述抗血栓药物溶液为将抗血栓药物溶于pH =7.4的缓冲液中得到的药物溶液。
[0028]优选地，所述缓冲液为Tris-盐酸缓冲液或PBS缓冲液。
[0029]优选地，相对于10mg抗血栓药物，所用pH = 7.4的缓冲液的体积为l_3mL，例如1.lmL、1.3mL、1.5mL、1.7mL、1.9mL、2mL、2.2mL、2.4mL、2.6mL、2.8mL 或 2.9mL。
[0030]优选地，步骤(2)中，相对于100 μ L氧化铝水凝胶，所用抗血栓药物溶液的体积为 30-80 μ L,例如 30 μ L、33 μ L、35 μ L、38 μ L、40 μ L、45 μ L、50 μ L、55 μ L、60 μ L、65 μ L、68 μ L、70 μ L、73 μ L、75 μ L 或 78 μ L0
[0031]优选地，步骤(2)所述基板为载玻片、不锈钢板或理化板中的任意一种。在本发明中对于所述基板并无特殊限制，除上述列出的几种基板外，还可以使用其他水平度较好的平板。
[0032]优选地，步骤(2)所述涂覆是利用迈耶棒反复压涂直至涂覆均匀。一般要反复压涂三次以上保证溶液涂覆均匀。
[0033]优选地，步骤(2)所述干燥在真空干燥箱中室温干燥l_3h，例如1.lh、1.3h、1.5h、1.7h、2h、2.2h、2.5h、2.7h 或 2.9h。
[0034]作为本发明的优选技术方案，本发明所述载药水凝胶涂层的制备方法具体包括以下步骤:
[0035](1)将异丙醇铝加入去离子水中，相对于lg异丙醇铝，加入的去离子水的体积为10-30mL，60-80°C下搅拌白色沉淀10_30min，得到分散液，将分散液超声处理l_3h，冷却至室温，得到氧化铝水凝胶；
[0036](2)将抗血栓药物溶于pH = 7.4的缓冲液中得到抗血栓药物溶液，相对于10mg抗血栓药物，所用pH = 7.4的缓冲液的体积为l_3mL，将步骤(1)得到的氧化铝水凝胶与抗血栓药物溶液混合均匀，相对于100 μ L氧化铝水凝胶，所用抗血栓药物溶液的体积为30-80 μ L，而后将混合溶液涂覆于基板上，真空干燥箱中室温干燥l_3h，得到所述载药水凝胶涂层。
[0037]另一方面，本发明提供了如第一方面所述的载药水凝胶涂层在制备抗血栓材料中的应用。本发明的载药水凝胶涂层可作为抗血栓材料，其可以使药物能够长期稳定在涂层内，因而可以持续的阻止血栓在人工血管或血管支架内形成。
[0038]相对于现有技术，本发明具有以下有益效果:
[0039]本发明通过利用氧化铝水凝胶作为涂层基质，承载抗血栓药物，得到纳米载药水凝胶涂层，该载药涂层可以携带抗血栓药物，由于氧化铝水凝胶不降解以及人体吸收慢的特点，使药物一直存在于涂层内，阻止蛋白沉积，当将该涂层应用于血管支架时，药物可以一直存在于血管支架内壁，抗血栓作用持久，阻止血栓在支架安放或血管替换部位形成，将能从根本上改变现有载药支架的缺