含有聚胍鎓化合物的口腔组合物及其制备和使用方法
【专利说明】含有聚舰鑛化合物的口腔组合物及其制备和使用方法
[0001] 本申请是申请日为2009年5月18日，申请号为200980159445. 1(国际申请号 为PCT/US2009/044349)，发明名称为"含有聚脈|§化合物的口腔组合物及其制备和使用方 法"的发明专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明包括包含在口腔可接受的载体中分布的多脈化合物的口腔护理组合物。本 发明还包括用于制备含有多脈化合物的口腔组合物的方法及其使用方法。本发明还包括使 活性成分祀向口腔上皮组织，在口腔表面上沉积抑菌材料或杀菌材料，延迟或预防牙齿離 齿，治疗或预防牙质敏感，堵塞牙质小管，治疗離齿损害，使暴露的牙髓巧化，W及使牙齿的 凹坑或裂缝的基底或全部巧化等的方法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的包含多 脈化合物的口腔组合物。
[000引发明背景
[0004]牙周病和離齿为最流行的牙齿问题。除了影响口腔组织W外，牙周病还与多种全 身疾病相关。牙銀炎（疾病的轻度形式）的特征在于宿主组织炎症和在齿銀边缘周围的细 菌牙斑累积。通过改善的口腔卫生实践来治疗牙銀炎可显著逆转疾病状况。然而，任由不 治疗，牙銀炎可导致更严重的且不可逆的牙周炎，牙周炎包括渐进失去牙齿周围的牙槽骨， 并且任由不治疗，可导致牙齿疏松并随后失去。
[0005]離齿是最具传染性的牙齿疾病，并且可导致牙釉质、牙质和牙骨质去矿化和丢失。 如果不治疗，引起離齿的细菌牙斑还可导致牙质过敏和疼痛，并随后失去牙齿。作为可发酵 的碳水化合物的细菌降解的最终产物，酸溶解径基憐灰石，该径基憐灰石为构成牙釉质、牙 质和牙骨质的大多数矿物质的憐酸巧矿物质。酸性剂（包括某些食品和口腔个人护理产 品）也可引起牙齿去矿化。在后者中，许多是市售可得的漱口水和研磨牙膏。
[000引发明概述
[0007]本发明包括包含基于聚胺的材料的组合物，所述基于聚胺的材料形成可利用它们 的抗微生物、防離和粘液粘合性质的多脈化合物。因此，本发明包括多脈化合物，所述多脈 化合物包括具有抗微生物和酸中和性质的活性成分，W祀向与例如口腔的牙周病和離齿有 关的细菌牙斑。
[0008]在一个实施方案中，本发明包括一种口腔组合物，所述口腔组合物含有包括反荷 离子的多脈化合物和口腔可接受的载体。
[0009]在另一个实施方案中，本发明包括用于制备口腔组合物的方法，所述口腔组合物 包含在口腔可接受的载体中分布的包括反荷离子的多脈化合物。
[0010] 在另一个实施方案中，本发明包括在口腔中抑制细菌牙斑的方法，所述方法包括 使哺乳动物的口腔上皮组织和/或牙齿与包含治疗有效量的包括反荷离子的多脈化合物 的组合物接触。
[0011] 在另一个实施方案中，本发明包括预防口腔的牙周病和離齿发病的方法，所述方 法包括使哺乳动物的口腔上皮组织和/或牙齿与包含治疗有效量的包括反荷离子的多脈 化合物的组合物接触。
[0012] 在另一个实施方案中，本发明包括在口腔表面上沉积在刷或漂洗后保留的抑菌材 料或杀菌材料的方法，所述方法包括向口腔中递送包含治疗有效量的包括反荷离子的多脈 化合物的口腔组合物。
[0013] 在另一个实施方案中，本发明包括延迟或预防牙齿離齿的方法，所述方法包括向 口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多脈化合物的口腔组合物。
[0014] 在另一个实施方案中，本发明包括治疗或预防牙质敏感的方法，所述方法包括向 口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多脈化合物的口腔组合物。
[0015] 在另一个实施方案中，本发明包括闭塞牙质小管的方法，所述方法包括向口腔中 递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多脈化合物的口腔组合物。
[0016] 在另一个实施方案中，本发明包括治疗離齿损害的方法，所述方法包括向口腔中 递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多脈化合物的口腔组合物。
[0017] 在另一个实施方案中，本发明包括使暴露的牙髓巧化的方法，所述方法包括向口 腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多脈化合物的口腔组合物。
[0018] 在另一个实施方案中，本发明包括使牙齿的凹坑或裂缝的基底或全部巧化的方 法，所述方法包括向口腔中递送治疗有效量的含有包括反荷离子的多脈化合物的口腔组合 物。
[0019] 附图简述
[0020] 图1为说明使用本文所公开的组合物闭塞牙质小管的一系列图像。
[0021] 图2为说明在用本文所公开的组合物处理后牙质表面的耐酸性的一系列图像。
[0022] 图3为说明用对照组合物W及本文所公开的组合物处理所测定的牙质电导率之 间的比较的图。上面的线代表含生物活性玻璃的样品，下面的线代表对照。
[002引发明详述
[0024] 本发明包括包含多脈化合物或其盐W及口腔可接受的载体的口腔护理组合物及 其制备方法。本发明还包括用于预防或治疗牙周病和離齿的方法，所述方法包括向口腔中 递送包含治疗有效量的多脈化合物或其盐的口腔组合物。
[00巧]I.《腑紀合物
[0026] 本发明包括口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含至少一种可利用其抗微生 物、防離和/或粘液粘合性质的多脈化合物或其盐。包含在本发明中的多脈化合物及其盐 可在口腔表面上沉积治疗剂和反荷离子，用作抗微生物剂来抑制在使用所述组合物后长时 间细菌类生物的生长，并保持升高的抑和促进再矿化。在一些实施方案中，本发明的多脈 组合物包含：至少一种聚阳离子类物质、至少一种反荷离子类物质和至少一种口腔可接受 的载体。
[0027] A.本发明的聚（脈緖）化合物
[002引本发明包括包含至少一种聚脈纖化合物的口腔组合物。本文使用的术语"多脈" 或"聚脈纖"可互换使用并且指式（I)的化合物：
[0029]
(0
[0030] 其中
[0031] 当Z为CH时，Ri为氨、氨氧化物、甲氧基化物和直链或支链、饱和或不饱和的任选 径基化的。Cie烷基，或者当Z为N时，R1为氨和直链或支链、饱和或不饱和的任选径基化 的Ci-Cie烷基；
[003引 R2和R3各自独立地为氨或直链或支链、饱和或不饱和的任选径基化的Ci-Cie烧 基；
[0033] A为共价键或直链或支链、饱和或不饱和的任选径基化的Ci-Cie烷基；
[0034] Z为CH或N;
[0035] X为反荷离子，例如，碳酸氨根或氯离子；和
[0036] η为介于2-5, 000的整数。
[0037] 本发明的聚脈輸化合物可存在口腔可接受的带多电荷的离子或能解离成为带多 电荷的离子的盐，其具有净正电荷。在一些实施方案中，所述聚阳离子类物质为聚胺。在一 些实施方案中，所述聚阳离子类物质为聚脈鑛化合物。
[0038] 在一些实施方案中，所述多脈化合物包括至少一个侧基巧1)。在一些实施方案中， 所述侧基巧1)为氨；径基；和直链或支链、饱和或不饱和的任选径基化的Ci-Cie烷基。在一 个实施方案中，所述侧基为氨原子。
[0039] 在一些实施方案中，所述多脈化合物包括碳水化合物链（A)。在一些实施方案中， 所述烷基链（A)为直链或支链、饱和或不饱和的任选径基化的Ci-Cie烷基。在一些实施方案 中，所述烷基链（A)为被至少一个包括W下的基团任选取代的直链或支链、饱和或不饱和 的Ci-Cie亚烷基：径基、簇基、簇酸醋基团或面素；任选含有至少一个选自W下的官能团的 亚烷基：胺、酸、硫酸、醋、酷胺、氨基甲酸醋、脈、被Ci-Cs烷基、径基或面素任选取代的Ce芳 基或C3-Cs环。在一些实施方案中，所述烷基链（A)为一个或多个未被取代的或被Ci-Cs烧 基、径基或面素取代的Ce或C7芳基或C5-C,环烷基环。在一些实施方案中，所述碳水化合物 链（A)选自：CiD-Ci4多芳基或Ce-Ci。多环烷基链，其可被至少一个选自W下的官能团间隔： Ci-Cs亚烷基、胺、酷胺、酸、硫酸、氨原子、氨基甲酸醋或脈。
[0040] 在一些实施方案中，所述多脈化合物包括η个单元，其中η表示介于2-5, 000的整 数。
[0041] 在某些实施方案中，所述聚脈豁化合物为：
[0042]
[0043]
[0044] 在一些实施方案中，所述多脈化合物具有抗微生物性质。在一个实施方案中，多脈 化合物的抗微生物活性是由于存在强碱性阳离子结构，类似于洗必泰。不希望束缚于理论， 该作用的机理是由于正电荷，该正电荷被在唾液蛋白中出现的酸性基团强吸引。结果是，该 正电荷与口腔中的表膜和软组织强结合，该正电荷可在其中停留超过数小时。因此，通过粘 附于带负电荷的细菌壁并随后分裂细菌牙斑粘附于表膜和牙銀所需的Ca2+盐桥，聚脈餘言盐 抑制细菌在口腔中生长。在一个实施方案中，本发明的多脈化合物为聚阳离子，由于它们 对带负电荷的细菌细胞壁的亲和力而具有通常的抗微生物活性。在一个实施方案中，该相 反电荷的相互作用导致与细菌膜有关并分裂细菌膜，可导致抑制细菌