专利名称：新颖的2-胍基噻唑化合物及其制备方法，以及用作法莫丁啶制备工艺的中间体的制作方法
2-胍基-4-巯基噻唑化合物可用于制备N-氨磺酰基-3-[(2-胍基噻唑-4-基)甲硫基)-丙酰脒的中间体，业已知道N-氨磺酰基-3-[(2-胍基噻唑-4-基)甲硫基)-丙酰脒具有抑制胃分泌的特性。
申请号为ES8700719的专利文献中描述了2-胍基-4-氯甲基-噻唑与即刻制备好的氢硫化钠之间的反应。而JP6618，774(CA.10560596V)专利文献中所述的方法主要涉及在硫化氢的存在下，完成双氰胺与1，3-二巯基丙酮的反应，其中1，3-二巯基丙酮系由1，3-二氯丙酮与硫化氢的盐进行反应而制备。上述这些方法因涉及有毒的易燃性硫化氢气体的操作，以及以后在其作为残余废水(气)放出时要进行分解处理，故有诸多不便之处。这类方法主要困难在于由相应的硫化物、二硫化物所形成的反应混合物，以及在氯甲基噻唑的情况下，其向4-甲氧基甲基噻唑的转化。其次还在于所得的产物系由滴定碘法进行定量测定，该产物在用硝基氰化物进行的硫醇检验(活性)中呈阴性。所有这一切将导致低收率和低纯度。
其他方法涉及用氢氧化钠使S-(2-胍基-4-噻唑基甲基)异硫脲的二盐酸化物水解，就地生成2-胍基-4-巯基甲基噻唑。若干篇专利文献已对这种异硫脲(isothiouronium)盐的制备方法进行了描述。例如，GB2052478A和2055800A描述了3-(2-氨基噻唑-4-基-甲硫基)-丙腈的制备方法;EP87，274(GB82/5075)、ES519，936和EPO128，736(JP83/102，206)描述了3-(2-胍基噻唑4-基甲硫基)-丙腈的制备方法;而US4.496.737和ES540352描述了N-氨磺酰基-丙酰脒衍生物的制备方法。
在氢氧化钠的碱性介质中所生成的硫醇盐的易氧化性导致了二硫化物及其他杂质的形成。S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)异硫脲的二盐酸化物在室温下会发生水解，加热将加快这一进程。在上述两种情况下，对于使用氢氧化钠之处，用酸调节pH值，由此将沉淀出棕色的粘性油状物，这种物质难以操作，易于氧化，在许多有机溶剂中均不溶解(例如二氯甲烷)，因而难以通过萃取进行有效的分离。
就地(insitu)产生硫醇盐的现行方法还表现出另一不足之处，即一些杂质将污染作为起始物料的异硫脲化合物。所有这些杂质将或多或少地出现在最终反应产物中。
正如该领域的熟练人员所知，脒硫脲和1，3-二氯丙酮(致癌物质)化合物对皮肤和粘膜具有毒性、刺激性和引起起疱，而且在操作2-胍基-4-氯甲基噻唑时会产生皮炎之类的过敏性反应。所有这些物质均为污染物，存在于异硫脲衍生物中，后者会引起与氯甲基-噻唑的反应。
除了上述在与异硫脲化合物反应而生成3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈的过程中所产生的杂质外，在转化成3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚氨酸酯(Propionimidate)的过程中还生成了其他产物。
S.R.Sandler和W.Karo(OrganicFunctionalGroupPreparations，AcademicPress，NewYork1972)以及R.Roger和D.G.Neilson(TheChemistryofImidates;Chem.Rev.61，pgs.181，183，184;1961)业已概述了亚氨酸酯(imidate)的制备方法。按照这些作者的观点，湿气将导致酯的生成，在加热的条件下会产生酰胺，而过量的醇将使之形成原酸酯和氯化铵。另外，从实验结果来看，使用稀释剂是否会造成低收率是值得怀疑的，在某些情况下，可以推荐在反应后数天再将其加到反应混合物中。
就3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙腈而言，它在3°-6℃的温度和甲醇溶液中与盐酸的反应除生成亚氨酸酯外，还产生其他化合物。反应过程中使用的稀释剂有氯仿、二氯甲烷或甲苯之类，相对于每一摩尔的丙腈而言，盐酸的用量为5-20摩尔，甲醇为30-37摩尔，所选的稀释剂用量为双倍体积。结果表明，从105.0克(测定的纯度为95%)3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈中分离得到90.0克左右的粗产品。然后用二氯甲烷处理，过滤后产生50.0克污染有酯和腈的亚氨酸酯;将二氯甲烷蒸干后分离得到约40.0克的酯。
在其他一些实验中，取决于持续过程中盐酸的摩尔浓度，可分离得到25%的未经鉴别的化合物和酰胺，前者呈浅奶油色，分解温度为220℃(分解后颜色大大加深)，后者在200℃分解。
另一讨厌之处反映在亚氨酸酯与磺酰胺的反应上，这将危及有关收率和纯度方面的产品质量。各种竞争反应，如丙脒衍生物、丙酰亚氨酸酯-丙脒的二聚物和具有硫酰胺桥键的二聚物之类的生成反应将改变这二种情况。EPO 128，736专利文献描述了三天期间在甲醇中的反应，反应温度为20°-30℃，分离所得的粗反应产品在二甲基甲酰胺-水中重结晶，然后借助于碱，从其乙酸盐水溶液中，使法莫丁啶(famotidine)沉淀析出，收率为48.8%。根据本发明人的实验结果，由此制备得到一种高熔点的多晶型物，其在3400-3000cm-1区域内的红外光谱(KBr)分析数据和特征X-射线衍射光谱不同于低熔点多晶型物的相应分析结果。
借助本发明的方法，可使这些问题得以解决。该法既不同于前述方法，也不同于科技文献中所述的那些方法，它是将新的产品和试剂用于β-氰乙基化反应，亚氨酸酯生成反应，以及向磺酰胺的转化反应。
本发明的方法包括(a)由2-胍基-4-巯基甲基-噻唑与二环脒所形成的一种新颖的盐，所说的二环脒最好是1，8-二氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮二环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)。这些盐立即与丙烯腈反应，在水溶液中形成3-取代丙腈衍生物，实际上具有定量的收率;
(b)由盐酸与二噁烷制备得到的一种新颖盐酸氧鎓试剂，用于在原处生成由前述两腈衍生得到的亚氨基氯(inidoylchloride)，后者与甲醇就地反应，产生相应的丙酰亚氨酸酯，并具有优良的选择性;和(c)在适中的温度下，由N，N′-双-三甲基甲硅烷基-磺酰胺在非羟基溶剂(最好是乙腈、二噁烷、二甲基乙酰胺、二氯甲烷或氯仿)中与N-三甲基甲硅烷基酰亚胺盐发生一种新的反应，蒸馏后，即得到法莫丁啶。
本发明描述了一种新颖的2-胍基噻唑化合物，及其用作制备法莫丁啶的中间体的应用。
按照本发明，它提供了一种具有下述通式
的2-胍基噻唑的产物，式中RO是氢基或低分子量的烷基，m为2至7，而n为2至4。
所谓低分子量是指含有1至5个碳原子的直链型或支链型的基团。这类基团可包括甲基、乙基、异丙基或叔丁基等。
而且，通式Ⅰ的化合物是一种能以互变异构型形式存在的碱加成盐。
所说的碱加成盐包括具有脒基有机碱的巯基化合物的盐，此处m为2至7，n为2至4。最好是选用1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBV)，1，5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等。
通过下述化合物在控制条件下的水解，可以方便地制备通式Ⅰ的化合物，这些化合物是S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)脒基异硫脲、S-异硫脲、S-(N-甲基)异硫脲或其他衍生物(本发明人的西班牙专利申请ES8700719中所述)。所述的水解系在水和二环脒(选自DBN、DBU之类的化合物)的存在下，在乙腈、二噁烷、异丙醇(或它们的混合液)之类的惰性溶剂中完成的。
上述反应中水的用量按化学计量比，或者用直至过量10%的水，而二环脒的用量为等摩尔比。倘若用其他的无机碱或有机碱来中和起始的盐酸异硫脲时，仅需用当量的DBU或DBN等。用于此种目的无机碱可选自钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属的醇氧化物(alkalinealcohoxide);而有机碱则可选用伯胺、仲胺、叔胺和杂环胺，其中较佳者可例举如下三乙胺、二乙胺、四甲基胍和五甲基胍。
具有分子式Ⅰ结构的盐，其生成反应相当快，并能立即从反应混合物中沉淀出来。转化过程实际上是定量地进行，选择性也是如此，可达到理论上95%的分离率。反应时间可以改变，约在60至180分钟的范围内，无需外界供给能量。
将丙烯腈加到分子式Ⅰ之盐的水溶液中，则迅速产生3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈沉淀，这一转化过程几乎是定量的。从水溶液中过滤回收二环脒，并在该方法中再重复应用。
本发明的其他化合物可通过3-(胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈与分子式为
的氧鎓盐的反应而制备，上式中X为氯、溴、甲基磺酸盐或三氯甲基磺酸盐;R1为氢原子、甲基、乙基或苯基;O为1-2;而p为2-3。在上述反应中，最好有足量的1，3-二噁烷或1，4-二噁烷。在上述二种情况下，使用过量的二噁烷，可得到含有20%-30%氢氧鎓盐的分子式Ⅱ的化合物溶液。在这类盐中，最好是适合于从二噁烷和相应的酸中制备得到的氯化物、溴化物或甲基磺酸盐。
过量的二噁烷也被用作分子式Ⅱ的化合物的稀释剂，以及用于诸如具有下述分子式
的卤代亚胺之类化合物的制备，式Ⅲ中的Z是氯或溴原子;R0的含义同上。
分子式Ⅲ的化合物不能分离，若该化合物的形成是在存在调整量的甲醇情况下，则所产生的该分子式Ⅲ之化合物中的Z基团为甲氧基。在其他情况下，正如本发明人的西班牙专利申请ES8702202中所述的，虽因亚氨基氯的高活性，但其沉淀和分离是可行的。最好使反应继续进行，直至生成亚氨酸酯。若这些反应是在诸如二氯甲烷、氯仿或过量甲醇之类稀释剂的存在下进行的，则分子式Ⅲ之化合物的生成速率非常慢，而且收率低。
若上述反应在氨或氯化铵的存在下进行，则产生具有分子式Ⅲ结构的脒，此处Z为氨基。
分子式Ⅱ的化合物与所用的3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈的摩尔比可在3-7的范围内变化。甲醇的含量被调节至分子式Ⅲ之化合物溶解的程度。亚氨酸酯生成所需的时间，在3℃-10℃的温度下为6-20小时。起始的3-取代的丙腈的盐酸化物或硫酸盐形式也许是不易区别的。分离系采用常规方法进行。
该法的最后一步的特征在于，此处分子式Ⅲ之化合物(Z为甲氧基)与甲硅烷基化剂相反应，得到具有下述分子式
结构的互变异构体溶液，其中R0的含义同上，而R是含有1至5个碳原子的直链或支链的烷基。
使分子式Ⅳ的化合物与N-三烷基甲硅烷基磺酰胺(Ⅵ)
进行化合，可得到具有下述分子式
结构化合物的溶液，其中R0和R的含义均与上同，分子式Ⅴ表示一种可能的互变异构体。
适用于制备N-三烷基甲硅烷基亚氨酸酯(Ⅳ)和N-三烷基甲硅烷基磺酰胺(Ⅵ)的甲硅烷化剂可选自下列化合物六甲基二硅氮烷、3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮、1，3-双-三甲基甲硅烷基脲、N，O，双-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基邻磺酰苯甲酰亚胺、N-三甲基甲硅烷基苯邻二甲酰亚胺、三甲基甲硅烷基缩二脲、N-三甲基甲硅烷基吡咯、N-三甲基甲硅烷基咪唑啉、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、N，N′-双-三甲基硅烷磺酰胺、N，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-双-二甲基叔丁基甲硅烷基磺酰胺、N，O-双-三甲基磺酰胺等。
化合物Ⅵ可以是一种N-三烷基甲硅烷基化衍生物，最好是N-三甲基甲硅烷基化的单、双或三-取代的衍生物，这取决于甲硅烷基化剂和三烷基磺酰胺的量。就每一摩尔的亚氨酸酯Ⅲ(Z为甲氧基)而言，这种物质的用量可在1.5-4.0当量的范围内。溶剂系选自由乙腈、二噁烷、二氯甲烷、氯仿和二甲基乙酰胺之类非羟基溶剂所组成的这一组中的任一种。上述这类溶剂与分子式为Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的化合物的生成互不相容。
用等当量的醇(选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇)处理所产生的反应液，以使化合物Ⅴ进行脱甲硅烷基化反应，反应系在室温下进行，同时伴有搅拌。反应后，予以过滤，并用甲醇洗涤，由此得到法莫丁啶。转化过程实际上是定量地进行，选择率为82%，分离得率为70%。只要按本发明人的西班牙申请ES8702020中所述的方法进行，即可产生所需的多晶型物。
实施例1
1-8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯和2-胍基-4-巯基甲基-噻唑盐(DBU盐)(A)在搅拌下，向S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)异硫脲盐酸化物(75.80克;0.25摩尔)在乙腈(240毫升)和水(4.86毫升，0.27摩尔)中的悬浮液内一次加入全部的DBU(130.5毫升，0.87摩尔)。随着温度从20℃上升至40℃，几乎立即产生大量沉淀物，反应混合物被持续搅拌一段时间(时间的长短取决于搅拌效率，约在120-180分钟的范围内)，使其温度降至室温。产物经过滤后，依次用乙腈和二氯甲烷(或异丙醇)洗涤，然后在真空下干燥，由此得到76.6-80.9克本实施例标题所示的化合物，收率为90%-95%，熔点为152-155℃(d)(在140℃-150℃时颜色加深)。用硝基氰化物溶液的检验呈阳性，纯度为95.0-98.0%(用滴定碘法滴定)的红外光谱(KBr)νcm-1强度(intense)和宽度示值为3400至2200(具有次光带，中心约在3000)，特征值在1630(s)、1570(s)、1450(s)和1210(s)。
微量分析(C14H24N6S2;分子量＝340.50)结果如下计算值是C，49.3;H，7.1;N，24.7，而实验值为C，49.0;H，7.2;N，24.5;S，19.0。
用等当量的S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)-N-甲基-异硫脲的二盐酸化物代替前述的异硫脲，由此得到的本实施例标题所示的化合物，其特质与上述化合物相同，收率亦类同。
用异丙醇(100毫升)代替乙腈，在加入DBU之后，产生过饱和溶液，然后约在32℃温度下，用DBU盐晶体接种，随即开始沉淀。分离后得到本实施例标题所示的化合物，收率为75%。
(B)按照本实施例ⅠA中所述的方法，用S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)咪基异硫脲盐酸化物(86.30克，0.25摩尔)代替异硫脲衍生物，由此得到的本实施例标题所示的化合物，其性质与上述化合物相同，收率亦类同。脒基异硫脲(二盐酸化物)系用下述方法制备(1)使1，3-二氯丙酮在乙醇中与2倍当量的咪基异硫脲反应;或者(2)将2-胍基-4-氯甲基-噻唑与等当量的咪基异硫脲在异丙醇中的混合物加热60分钟，使之发生反应。在上述任一情况下，除去醇后，即得到异硫脲化合物(半固态)，该产物无需进行前述的提纯)，即可付之使用。
S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)咪基异硫脲(分子量为345，26;C7H12N8S2·2HCl)的微量分析结果如下计算值为C，24.3;H，4.2;N，32.4;S，18.6;Cl，20.5，实验值为C，24.5;H，4.0;N，32.9;S，18.9;Cl，20.9。
若用黄原酸盐代替上述的异硫脲，则所得的本实施例标题所示的化合物，其性质与上述产物类同。
(C)向2-胍基-4-巯基甲基-噻唑(18.82克，0.1摩尔)的乙腈(75毫升)溶液加入DBU(16.7毫升，0.11摩尔)，随即产生DBU盐的沉淀。在室温下搅拌一段时间(30分钟)后，进行过滤，并相继用乙腈(25毫升)和二氯甲烷(25毫升)洗涤。由此得到定量收率的本实施例标题所示的化合物，其性质与实施例1A中的产物相同。
使1，3-二巯基丙酮与等当量双氰胺(日本专利JP6118，774)在乙腈中进行反应，然后向上述反应产物加入DBU，由此促使本实施例标题所示的化合物发生沉淀。
实施例21，5-二氮二环[4，3，0]壬-5-烯和2-胍基-4-巯基甲基-噻唑盐(DBN盐)在搅拌下，向S-(2-胍基-4-噻唑基甲基)异硫脲的二盐酸化物(12.13克，0.04摩尔)的乙腈(30毫升)悬浮液中相继加入水(0.81毫升，0.045摩尔)和DBN(16.2毫升，0.13摩尔)。随着温度从起始的25℃达到约45℃后，反应物几乎完全溶解，随之迅速开始沉淀。将反应混合物搅拌120-180分钟，使温度降至20℃。随后予以过滤，并用乙腈和二氯甲烷洗涤，经减压下干燥后，得到11.80克(收率为94.5%)的本实施例标题所示的化合物，熔点为127-129℃。红外光谱(KBr)νcm-1宽度示值为3500-2600(具有次光带)，幅度示值为1700-1500，在1665(s)、1630(w)、1600(m)和1530(s)光带处。
(C12H20N6S8，分子量为312.45)的微量分析结果如下计算值为C，46.1;H，6.4;N，26.9，S，20.5;实验值为C，46.3;H，6.5;N，27.0;S，20.2。
上述这种盐将随着时间发生转化，硝基氰化物试验呈阴性，在等当量的氢氧化钠和丙烯腈存在下，经过一段时间(30分钟)后，生成相应的丙腈衍生物。
实施例33-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈(A)按实施例1所述的方法，将新近制备的DBU盐[68.2克，或者是74.1克(经二氯甲烷洗涤所得纯度为92%的盐)，0.20摩尔]溶于300毫升水中。用冰-水浴冷却，将反应温度控制在20°-25℃，并渐渐添加丙烯腈(16.50毫升，0.25摩尔)，在5分钟内添加完毕。在搅拌下，反应混合物中几乎立即出现白色沉淀物。随着丙烯腈全部添加完毕，实际上反应亦随之终止，硝基氰化物的试验呈阴性。搅拌15分钟，冷却至15℃-20℃，然后进行过滤，用水洗涤后予以干燥，最终得到45.0克(收率为93.3%)本实施例标题所示的化合物，熔点为127-129℃(重结晶后熔点为132℃);红外光谱(KBr)νcm-13420(s)、3230(w)、3080(m)、2220(m)、1630(s)、1590(s)、1535(s)和1450(s)。
(B)按实施例3A所述的方法，用DBN盐(实施例2，70.0克，系新近制备的，并经过洗涤)代替DBU盐。用36%盐酸(约0.20摩尔)将DBN盐与丙烯腈反应所产生的混合液的pH值调节至8.0-8.5。沉淀物经分离和干燥后，即得到具有相同性质的本实施例标题所示的化合物，其收率亦类同。
实施例43-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚氨基氯-盐酸化物在室温(20℃-25℃)下，将3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈化合物(41.02克，0.17摩尔)分三次加到1，4-二噁烷盐酸化物[1[100.0克，HCl25%(以重量计)，0.68摩尔)中。搅拌120分钟后，冷却至0-5℃，由此得到糊状混合物，相当于本实施例标题所示的化合物。
实施例5甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚胺盐(A)在充分搅拌下，向冷却至0-5℃的实施例4的混合物中渐渐加入40毫升无水甲醇(约0.1摩尔)，并保持在此温度下。由此所形成的溶液在5℃下搅拌8-20小时后，逐渐将其加到由氢氧化钠(13.3克，97%，0.33摩尔)和无水碳酸钠(37.1克，0.35摩尔)在水(700毫升)和二氯甲烷(300毫升)中的溶液所形成的冷混合物(0℃-10℃)内。在10℃下搅拌60分钟后，进行过滤，并相继用大量的水(500毫升)、乙腈和二氯甲烷洗涤。干燥后，即得到37.2克本实施例标题所示的化合物，收率为80%，熔点为130-135℃(受热后，悬浮在乙睛中，熔点为136-138.5℃)。
倾出的有机相用无水硫酸钠除去水分，并蒸出溶剂，回收得到另一部分粗产品，经二氯甲烷洗涤和干燥后，可供本方法循环使用。
(B)按实施例4A和5A所述的方法，用1，3-二噁烷代替1，4-二噁烷，由此得到相应于本实施例标题所示的化合物，其收率与性质均与上述类同。
(C)将1，4-二噁烷盐酸化物[42.0克，30%(以重量计)，0.34摩尔)冷却至0-5℃，然后渐渐加入无水甲醇(20毫升，约0.1摩尔)，接着再分二次加入3-(2-胍基-噻唑-4-基一甲硫基)丙腈(20.51克，0.085摩尔)，同时将温度控制在上述水平。在5℃下搅拌20小时，使之完全溶解。此后按实施例5A中所述的方法，向上述碱性溶液加入二氯甲烷(300毫升)，以便分离亚氨酸酯。上述混合物被充分地搅拌，最终得到具有相同性质的本发明之化合物，收率为82%。从二氯甲烷有机相中回收得到的一些产物可供再循环使用。
(D)按实施例4A和5A所述的方法，用2-甲基二噁烷、2-乙基二噁烷或2-苯基二噁烷代替1，4-二噁烷，由此得到相同的结果。
实施例63-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙脒将由甲基-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚氨酸酯(2.73克，0.01摩尔)、氯化铵(1.12克，0.021摩尔)、甲醇(2.5毫升)和乙腈(10毫升)所组成的混合物加热至45℃，然后让它冷却至室温，同时搅拌24小时。滤去氯化铵(0.58克，1.09摩尔)，再向溶液中加入等当量的盐酸-二恶烷，由此析出油状沉旋物，置于冰箱中，予以固化。在醚中进行结晶(通过蒸发)后，得到熔点为183-187℃的产物。
实施例7N，N-三甲基甲硅烷基-甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚氨酸酯溶液(A)3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮在甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚氨酸酯(甲基-亚氨酸醋，27.3克，0.1摩尔)的乙腈(80毫升)悬浮液中加入3-三甲基硅烷基-2-噁唑烷酮(50.5毫升，0.33摩尔)，边搅拌，边渐渐加热至65-75℃。15分钟后，冷却至室温，由此得到本实施例标题所示的化合物。
(B)三甲基氯硅烷由亚氨酸甲酯(methylimidate，27.3克，0.1摩尔)、二氯甲烷(200毫升)、三乙胺(42.0毫升，0.30摩尔)和三甲基氯硅烷(34.76克，0.32摩尔)所组成的悬浮液在30℃的温度下搅拌一定时间后，即产生本实施例标题所示的化合物。
用三甲基甲硅烷基咪唑啉酮代替甲硅烷化剂，则得到相同的结果。
(C)N，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺由亚氨酸甲酯(27.3克，0.1摩尔)和N′，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺(38.4克，0.1摩尔)在无水二甲基乙酰胺(80毫升)中的混合物在40℃的温度下进行搅拌，很快形成溶液。然后在短时间(10分钟)内冷却至33℃，接着再冷至室温，由此得到本实施例标题所示的化合物。
用三甲基甲硅烷基苯邻二甲酰亚胺代替甲硅烷化剂，则得到同样的结果。
(D)N，N′-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺用N，N′-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺(65.0克，0.32摩尔)处理亚氨酸甲酯(27.3克，0.1摩尔)在氯仿(100毫升)中的悬浮液，同时进行搅拌和加热。经过一定时间，即产生本实施例标题所示的化合物。用六甲基二硅氮烷代替甲硅烷化剂，则得到同样的结果。
实施例8N-三甲基甲硅烷基-N-氨磺酰基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙脒将甲基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙酰亚氨酸酯(10.94克，0.04摩尔)和N′，N′-双-三甲基-甲硅烷基磺酰胺(28.85克，0.12摩尔)在乙腈(32毫升)中的悬浮液缓慢地加热(约45分钟)至55-60℃，使其完全溶解。然后使温度降至室温，在20-25℃下搅拌70小时后，由薄层色谱法证实无亚氨酸酯存在，并生成了本实施例标题所示的化合物。
实施例9N-三甲基甲硅烷基-N-氨磺酰基-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙脒的溶液，(从实施例7开始)。
按实施例7C所述的方法，向所得的溶液加入磺酰胺(19.2克，0.2摩尔)。搅拌24小时后，形成本实施例标题所示的化合物的溶液。用薄层色谱法控制亚氨酸甲酯的消失和氨磺酰基衍生物的生成。
实施例10脱甲硅烷基的方法法莫丁碇(famotidine)的分离(A)在搅拌下，向实施例8的反应产物缓慢地加入甲醇(9.0毫升，0.22摩尔)。加入第一滴甲醇后，产生少量夹带杂质的沉淀物。折出无色溶液，继续添加醇液，将析出的油分离出来，与乙腈(30毫升)混合，并继续进行搅拌，固化。过滤后，相继用乙腈和二氯甲烷洗涤，最后得到9.45克(70%净收率)本实施例标题所示的化合物。红外光谱(KBr)分析表明，特征示值在3480，3360(次光带在3380和3340)，3210，3080和2910cm-1，相当于低溶点多晶型物。
(B)在实施例9的反应产物中加入异丙醇(24.0克，0.4摩尔)，然后用二氯甲烷(250毫升)稀释，置于冰一水浴中冷却，同时对混合物进行搅拌。用法莫丁啶晶体接种有助于结晶。过滤后，用二氯甲烷洗涤，再经干燥，由此分离得到本实施例标题所示的化合物，其收率与实施例10A的相同。
(C)用甲醇(25毫升)处理按实施例8的方法所得的溶液，然后在减压下蒸出溶剂，直至其体积达25毫升左右。在室温下搅拌，沉淀出固体，过滤后，用乙腈和二氯甲烷洗涤，由此得到本实施例标题所示的化合物，并具有相同的收率。
(D)在pH为2的条件下，从甲醇中分离得到的法莫丁啶盐酸化物再次被悬浮在醇中，并用三乙胺将pH值调节至7.5，由此得到熔点为165-173℃的多晶型物，红外光谱(KBr)分析表明，在3500-3000区的特征示值为3400(次光带在3430和3390)、3330、3220和3070cm-1，X-射线衍射光谱与实施例10E所述的相同。
(E)在室温下，将法莫丁啶(5.0克)的二甲基乙酰胺(10.0毫升)溶液渐渐加到二氯甲烷(60.0毫升)中，同时进行充分搅拌。将固化的沉淀物搅拌15分钟，经过滤、洗涤和干燥后，得到4.90克产物，熔点为168-172℃(呈结团状的高熔点多晶型物)。红外光谱(KBr)νcm-1特征示值为3400(在3430和3390处为双线)、3300、3220和3070。
X-射线衍射谱，在入为1.5405埃，用铜作为辐射源，由西门子Kristalloflex810InterfaceDACO-Mp设备(功率40千瓦，电流强度为20毫安)测得下述特征值d＝间距 I/I1＝相对强度20.230.058.220.146.550.126.240.146.090.265.880.135.570.085.140.124.720.274.530.19
4.451.004.360.694.240.554.120.553.930.173.790.343.700.223.580.253.470.093.430.143.330.403.270.143.140.243.060.173.020.182.950.052.790.112.740.102.670.102.620.062.580.092.510.042.470.062.360.092.330.042.300.06
2.280.122.240.072.220.052.130.132.100.042.010.041.970.041.950.041.830.031.810.051.770.071.730.041.710.041.680.0权利要求
1.一种用于制备法莫丁啶(famotidine)的方法，其特征在于(a)使通式为
的化合物与丙烯腈反应，由此生成3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈，上式中R0为氢原子或C1-C3的烷基，m为2至7，而n为2至4；(b)使通式为
的氢氧鎓(在通式Ⅱ中，R1为氢原子、甲基、乙基或苯基，O为1至2，p为2至3，而X为氯离子、溴离子、甲基磺酸根或三氟甲基磺酸根)与通式Ⅰ的3-取代丙腈衍生物反应8到20小时，由此生成下述通式Ⅲ
的化合物(式中R0的定义同上，Z是卤素原子)，但在甲醇存在下，则所产生的通式Ⅲ之化合物中，Z是甲氧基，而在氨或氯化铵存在下，所产生的分子式Ⅲ的化合物中，Z是氨基，所产生的这些化合物也可以是以式Ⅱ中X所表示的酸加成盐的形式。(c)由通式Ⅲ的化合物与甲硅烷化剂(选自N-甲硅烷基胺、N-甲硅烷基酰胺、N-甲硅烷基磺酰胺或含有C1-C4烷基的卤代硅烷)反应，生成下述通式Ⅲ
的甲硅烷基化合物，式中R0的定义同上，R是C1-C4的直链或支链的烷基；(d)在20-60℃的温度下，使通式Ⅲ或Ⅳ的化合物与下式Ⅵ
的磺酰胺(式中R的定义同前，R3是氢原子、R(CH3)2Si或C1-C4的烷基甲硅烷基)反应，生成下述通式Ⅴ
的甲烷基化合物(式中R0和R的定义同前)。(e)在室温下，使通式Ⅴ的甲硅烷基化合物(式中R是氢原子)与C1-C5的直链或支链的醇反应，生成法莫丁啶。
2.根据权利要求1所述的方法，基特征在于所说通式Ⅰ中R是氢原子的化合物系由下述方法制备即在室温下，使选自异硫脲、N-甲基异硫脲、脒基异硫脲或黄原酸盐的上述这类物质的S-(2-胍基-噻唑-4-基-甲基)衍生物中的一种化合物，在溶剂(选自乙腈、异丙醇或它们的混合物)中与等当量的水、无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)、有机碱(如三乙胺、二乙胺)或者非环脒(如四甲基胍或五甲基胍)或二环脒进行反应而制得。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说通式Ⅰ中RO是氢原子的化合物系在室温下，由2-胍基-4-巯基甲基-噻唑在溶剂(选自乙腈、丙醇或它们的混合物)中与等当量的二环脒反应而制备。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说通式Ⅰ的盐系选自下述脒类的盐，即1，8-二氮二环[5，4，0]十一碳-7-烯或1，5-二氮二环[4，3，0]壬-5-烯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说通式Ⅱ的氢氧鎓盐(其中R为氢原子，O＝1，p＝3，或者O＝p＝2)系选自1，3-二噁烷或1，4-二噁烷，而X是氯离子或溴离子，它由二噁烷与盐酸或氢溴酸反应而制得，将所制得的浓度为20%-30%的氢氧鎓与3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)丙腈(两者的摩尔比为1∶3至1∶7)在3°-10℃的温度下反应6至20小时，由此生成通式Ⅲ的化合物(R0是氢原子，Z是氯或溴原子)，或者使上述氢氧鎓与甲醇反应(两者的摩尔比为1∶4至1∶7)，则所生成的通式Ⅲ的化合物中，Z是甲氧基。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说的通式Ⅲ之化合物(R0是氢原子)或其酸加成盐(选自硫酸盐、甲基磺酸盐、三氟甲基磺酸盐、氯化物或溴化物)与甲硅烷化剂(选自由下述化合物所组成的这一组中的任一种，即六甲基二硅氮烷、3-三甲基甲硅烷基-2-噁唑烷酮、1，3-双-三甲基甲硅烷基脲、N，O-双-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基邻磺酰苯甲酰亚胺、N-三甲基甲硅烷基苯邻二甲酰亚胺、N-三甲基甲硅烷基缩二脲、N-三甲基甲硅烷基吡咯、N-三甲基甲硅烷基咪唑啉、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷、二甲基叔丁基氯硅烷、N，O-双-三甲基甲硅烷基硫酰胺)反应，由此得到通式Ⅳ的甲硅烷基化合物的溶液，后者与N-三甲基甲硅烷基磺酰胺反应，生成通式Ⅴ的化合物(其中R可以是C1-C4的烷基)。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所说通式Ⅲ的化合物或其加成盐(R0是氢原子)与通式Ⅵ的化合物(选自N，N′-双-三甲基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-四-三甲基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-双-二甲基-叔丁基甲硅烷基磺酰胺、N，N′-双三乙基甲硅烷基磺酰胺或N，N-双-三丙基甲硅烷基磺酰胺)，在惰性溶剂(非羟基溶剂，最好选自乙腈、二噁烷、二甲基乙酰胺、二氯甲烷或氯仿)中进行反应，由此得到通式Ⅴ(式中R0为氢原子，R的定义同前)的甲硅烷基化合物溶液。
8.根据权利要求1所述的方法，基其特征在于所说通式Ⅴ的化合物溶液(式中R0是氢原子，R是甲基)与醇(选自甲醇、异丙醇或正丁醇)反应，生成法莫丁啶。
全文摘要
本发明提供了一种新颖的2-胍基-噻唑化合物及其制备方法，改化合物的结构可由通式I
文档编号C07D451/00GK1033521SQ8810408
公开日1989年6月28日 申请日期1988年6月29日 优先权日1987年12月17日
发明者蒙楚雷脱·巴列斯特尔·罗兹, 弗郎西斯科·欧亨尼奥·帕洛莫-尼古劳, 安东尼奥·路易斯·帕洛莫-科尔 申请人:马格拉·帕拉研究中心