专利名称：6-胍基-2h-异吲哚类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及6-胍基-2//-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备预防或/和治疗各种因整合素ανβ3和/或Cij1介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行和动脉粥样硬化等。
背景技术：
血管新生(angiogenesis)是指从已存在的血管床中产生新生血管系统的过程，在正常生理情况下，血管生成被严格控制于某些短暂的、特定的生理过程，如生殖、发育过程和伤口愈合过程等，而存续的血管生成是某些病变，如:肿瘤组织的恶性生长、视网膜病变、黄斑变性、关节炎、骨质疏松等的特性。研究表明，肿瘤诱导的血管新生与肿瘤细胞的增殖、侵润和转移密切相关，新生血管不仅为肿瘤细胞的恶性生长提供充足的营养物质，而且还为肿瘤细胞的远位转移提供了通路，因此，抑制肿瘤诱导的血管新生，减少或阻断肿瘤组织的血液供应而将肿瘤细胞“饿死”，是防治肿瘤转移的有效途径。该饥饿疗法与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，由于抗血管新生药物是通过减少或阻断肿瘤组织的血液供应而使肿瘤细胞增殖周期延长，促进肿瘤细胞坏死而起作用，而不是直接杀死肿瘤细胞，因此，这类药物对正常细胞无明显毒副作用，表现出较好的肿瘤靶向性；并且该疗法可克服传统化疗药物治疗过程中的抗药性问题，而抗药性是目前化疗治疗手段失败的重要原因之一。最近研究表明，肿瘤诱导的血管新生和肿瘤转移与整合素(Integrins)密切相关，整合素属细胞表面粘附分子家族，由α和β两个亚基通过非共价键连接而成的异源二聚体跨膜糖蛋白。迄今共发现了 20多种整合素亚型，不同亚型具有不同的细胞特性与粘附特性，它们通过介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质(extracellular matrix,
及参与细胞的信号转导 而对细胞的粘附、增殖、转移、凋亡等起重要调控作用，其中整合素α νβ 3和/或α 5β i在肿瘤生长、局部浸润、转移，特别是肿瘤诱导血管生成等过程中起重要作用。整合素ανβ3和Ci5^1由α和β两种亚基组成，分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分；对其胞外区的结构研究表明，其胞外区由α与β亚基的N末端部分组装成一个卵形的“头”，从“头”延伸出两条几乎平行的“尾巴”，配体的结合发生在α和β亚基的接触区，配体结合区主要包括α亚基的β-propeller结构域和β亚基的结构域，并且需二价阳离子的参与，阳离子在配体结合中不仅与配体的酸性基团作用介导配体与α νβ 3或Ct5^1的结合,还能稳定α νβ 3或Ct5P1的配体结合表面。整合素α νβ 3和Ct5P1的内源性配基为细胞外基质成分(如:纤连蛋白(fibronectin)、层连蛋白(laminin)、透明质粘连蛋白(vitronectin)和血小板反应素(thromobospondin)等)中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp, RGD, I)三肽的序列，并对细胞外基质成分的识别具有选择性，当α νβ 3或α 5β i与基质成分中的RGD结合后，通过丝裂原激活的蛋白激酶途径使血管内皮细胞增殖、分化和迁移，促进管腔形成而成为新生血管。实验证明，使用外源性含RGD的序列肽或类似物，可抑制肿瘤细胞的粘附与迁移、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管新生，最终导致肿瘤生长受到抑制，甚至肿瘤消退。由于整合素ανβ3在正常的血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统上很少表达，只是在受到血管生长因子(angiogenic growth factors)刺激下激活的血管内皮细胞、激活的破骨细胞和侵袭性的肿瘤细胞上高表达；并且新生血管内皮细胞属于遗传稳定的非恶性细胞，其表面的α ν β 3和/或α 5 β i受体没发生突变，在与抑制剂作用过程中不会产生耐药性问题；另外，ανβ3和Ci5P1受体位于细胞表面，直接与血液接触，药物易于到达靶点；因此，整合素ανβ3和Cij1是设计高效、高选择性的抗血管新生和抗肿瘤转移药物较理想的靶标。寻找整合素ανβ3和/或α5β抑制剂，对于发现抗血管新生和抗肿瘤转移药物具有重要意义，还能用于治疗因新生血管过度增生所导致的肿瘤生长、实体瘤生长、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化等常见病症。
权利要求
1.一类具有如通式(I)所示的6-胍基-W-异吲哚类化合物及其药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述的6-胍基-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，其特征在于分子中存在手性碳时，化合物为消旋体或光学活性体。
3.如权利要求1-2任一项所述的6-胍基-W-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐为6-胍基-2H-异吲哚类化合物(I)与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、柠檬酸、C1^6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。
4.如权利要求1-3任一项所述的6-胍基-1异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤:(A)以6-胍基-1，3- 二氢-1-氧-2H-异吲哚羧酸盐酸盐类化合物(5)和β -丙氨酸甲酯类化合物(6)消旋体或光学活性体为起始原料，在溶剂和缩合剂存在条件下缩合，得6-胍基-1，3- 二氢-1-氧-2//-异吲哚羧酸甲酯类化合物(7)消旋体或光学活性体；(B)所得6-胍基-1，3- 二氢-1-氧-2Η-异吲哚羧酸甲酯类化合物(7)消旋体或光学活性体经碱水解、酸中和，得6-胍基-2Η-异吲哚类化合物(I)消旋体或光学活性体；所得(I)再按照常规方法与相应的酸成盐，即得化合物(I)消旋体或光学活性体的盐。
5.如权利要求4所述的6-胍基-2Η-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤(A)中，反应所用溶剂为:吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、c3_8脂肪酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、CV6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1:0.Γιο ;所用缩合剂为:碳酰二咪唑、氯甲酸CV8脂肪醇酯类化合物、Λ/-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2- 二氢喹啉、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、氯化4- (4，6- 二甲氧基_1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐;化合物(5):化合物(6):缩合剂的摩尔投料比为1.0:0.8 10.0:1.(Γ10.0 ;缩合反应温度为0 130°C ;缩合反应时间为30分钟 1小时。
6.如权利要求4所述的6-胍基-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤(B)中，水解所用碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、或碱土金属碳酸氢盐；化合物(7)与碱的摩尔投料比为1.0: 1.0 5.0 ;水解反应温度为室温 150。。;水解时间为0.5 24小时。
7.—种药物组合物,包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1-3任一项所述的6-胍基-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.如权利要求1-3任一项所述的6-胍基-2//-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗各种因整合素ανβ3和/或Ci5P1介导所引起的肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、 血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化症状或疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了6-胍基-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备预防或/和治疗各种因整合素αvβ3和/或α5β1介导所引起的肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化症状或疾病药物中的用途。。
文档编号C07D409/12GK103159667SQ20131008175
公开日2013年6月19日 申请日期2013年3月15日 优先权日2013年3月15日
发明者邓勇, 杜俊蓉, 黄志雄, 李永杰, 旷喜, 李岩 申请人:四川大学