一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法
【专利说明】-种肌松药物罗库漠镇的注射液的制备方法
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技术领域
[0002] 本发明设及一种肌松药物罗库漠锭的注射液的制备方法，属于药物制剂技术领 域。
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【背景技术】
[0004] 罗库漠锭(Rocuroni皿化omide)是由化ganon公司研究开发，并于1994年6月和7 月首次在美国和英国上市的一种新型非去极化酱醇类肌肉松弛剂，其起效迅速，可提供与 班巧酷胆碱相似的插管条件，其有效性得到高度评价，在临床上做出重大贡献。罗库漠锭 的化学结构式为：
欧洲专利EP0287150中公开了罗库漠锭的合成方法和用途;W00044334公开了罗库漠 锭和其他传统肌松药组成的复方注射液。其结构中17位的醋键极易水解，形成脱乙酷基的 降解产物(杂质C)，该杂质是罗库漠锭制剂在制备和储存过程中的水解产物，是制剂产品 中需要严格控制的杂质，它反映了药物降解程度。在EP7.0 (欧洲药典〉收载的罗库漠锭及 其注射液的质量标准中，对杂质C进行了严格地控制，规定其限度不大于0.3%。因此寻找 能延缓罗库漠锭17位醋键的水解并且又能为人体所能接受的稳定方法，并合理设计制备 工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高溫，提高储存过程中的稳定性，控制注射液中 杂质C的含量增加程度是尤为必要的。
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【发明内容】
[0006] 本发明的目的是:提供一种用于麻醉科使用的肌肉松弛药物注射液，其具有稳定 性好，杂质C和总杂质含量低的优点。
[0007] 技术方案是： 一种肌松药物罗库漠锭的注射液的制备方法，包括如下步骤： 第1步，按重量份计，取30~40份山梨醇、甲硫氨酸15~20份、醋酸锭15~20份，加入800 ~1000份的注射用水，揽拌溶解，然后加入1~5份的针用活性炭，揽拌吸附，脱炭过滤，获 得滤淑; 第2步，将滤液加热，保溫，加入2~15份罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使抑在6.0 ~6.5之间，揽拌均匀； 第3步，用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，灭菌，灯检，包装、胆存。
[000引所述的第1步中，揽拌吸附的时间是20~40min。
[0009] 所述的第2步中，滤液的加热溫度是85~90°C，保溫时间是5~15min。
[0010] 所述的第3步中，微孔滤膜的平均孔径是0.22皿。
[0011] 灭菌是采用121°c水浴灭菌，时间是10~20min。
[0012] 本发明的制剂可W制备成不同规格的注射制剂，如:2.5ml/支，5ml/支，IOml/支。
[0013] 有益效果 本发明中，通过加入冰醋酸使注射液为酸性，提高稳定性，另外，加入醋酸锭的作用是 起到缓冲溶液的作用；另外，同时加入山梨醇、甲硫氨酸可W协同作用，避免杂质C在存储过 程中产生，并提高主含量的稳定性。综上，本发明提供的罗库漠锭的注射液具有稳定性好， 杂质C和总杂质含量低的优点。
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【具体实施方式】
[0015] 实施例1 第1步，按重量份计，取30份山梨醇、甲硫氨酸15份、醋酸锭15份，加入800份的注射用 水，揽拌溶解，然后加入1份的针用活性炭，揽拌吸附20min，脱炭过滤，获得滤液； 第2步，将滤液加热至85°C，保溫5min，加入2罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使pH在 6.0,揽拌均匀； 第3步，用平均孔径是0.22WI1微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，121°C水浴 灭菌IOmin，灯检，包装、胆存。
[0016] 实施例2 第1步，按重量份计，取40份山梨醇、甲硫氨酸20份、醋酸锭15份，加入1000份的注射用 水，揽拌溶解，然后加入5份的针用活性炭，揽拌吸附40min，脱炭过滤，获得滤液； 第2步，将滤液加热至90°C，保溫15min，加入15份罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.5,揽拌均匀； 第3步，用平均孔径是0.22WI1微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，121°C水浴 灭菌20min，灯检，包装、胆存。
[0017] 实施例3 第1步，按重量份计，取35份山梨醇、甲硫氨酸18份、醋酸锭15份，加入900份的注射用 水，揽拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，揽拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液； 第2步，将滤液加热至87°C，保溫IOmin，加入10份罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3,揽拌均匀； 第3步，用平均孔径是0.22WI1微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，121°C水浴 灭菌15min，灯检，包装、胆存。
[001 引 对照例1 与实施例3的区别在于:未加入山梨醇。
[0019] 第1步，按重量份计，取甲硫氨酸18份、醋酸锭15份，加入900份的注射用水，揽拌溶 解，然后加入3份的针用活性炭，揽拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液； 第2步，将滤液加热至87°C，保溫IOmin，加入10份罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3,揽拌均匀； 第3步，用平均孔径是0.22WI1微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，121°C水浴 灭菌15min，灯检，包装、胆存。
[0020] 对照例2 与实施例3的区别在于:未加入甲硫氨酸。
[0021] 第1步，按重量份计，取35份山梨醇、醋酸锭15份，加入900份的注射用水，揽拌溶 解，然后加入3份的针用活性炭，揽拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液； 第2步，将滤液加热至87°C，保溫IOmin，加入10份罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3,揽拌均匀； 第3步，用平均孔径是0.22WI1微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，121°C水浴 灭菌15min，灯检，包装、胆存。
[0022] 对照例3 与实施例3的区别在于:未加入山梨醇和甲硫氨酸。
[0023] 第1步，按重量份计，取醋酸锭15份，加入900份的注射用水，揽拌溶解，然后加入3 份的针用活性炭，揽拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液； 第2步，将滤液加热至87°C，保溫IOmin，加入10份罗库漠锭，揽拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3,揽拌均匀； 第3步，用平均孔径是0.22WI1微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于栋色的安飯中，121°C水浴 灭菌15min，灯检，包装、胆存。
[0024] 各实施例和对照例的样品6个月加速稳定性数据 各实施例和对照例罗库漠锭注射剂样品在25°C±2°C，6 0%±5%RH存储，分别测定相关 性质，得到相关数据，如下表所示：
在加速稳定性研究中发现，本发明制备的罗库漠锭注射剂比现已上市的罗库漠锭注 射剂具有更好的稳定性，主要体现在制剂的杂质C及其他杂质检查项。采用本专利方法生 产的罗库漠锭注射剂W及在加速稳定性试验后杂质含量均远远低于罗库漠锭注射剂进口 标准JX20000288中规定的杂质限度(杂质C含量不超过3%，其他杂质不超过0.5%)。对照例1 中，由于未加入山梨醇导致了杂质C在经过存储之后出现了杂质含量升高的情况，而对照 例2中由于未加入甲硫氨酸导致了主含量出现了下降。对照例3中山梨醇和甲硫氨酸都不加 入时，稳定性与对照例1和对照例2都较为接近，说明两者之间的协同作用可W明显地提高 杂质和主含量的稳定性。
【主权项】
1. 一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:第1步，按 重量份计，取30~40份山梨醇、甲硫氨酸15~20份、醋酸铵15~20份，加入800~1000份的注 射用水，搅拌溶解，然后加入1~5份的针用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，获得滤液;第2步， 将滤液加热，保温，加入2~15份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0~6.5之间， 搅拌均匀；第3步，用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，灭菌，灯检，包装、贮 存。2. 根据权利要求1所述的肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，其特征在于:所述的 第1步中，搅拌吸附的时间是20~40min。3. 根据权利要求1所述的肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，其特征在于:所述的 第2步中，滤液的加热温度是85~90°C，保温时间是5~15min。4. 根据权利要求1所述的肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，其特征在于:所述的 第3步中，微孔滤膜的平均孔径是0.22μπι。5. 根据权利要求1所述的肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，其特征在于:灭菌是 采用121°C水浴灭菌，时间是10~20min。
【专利摘要】本发明涉及一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。步骤：取山梨醇、甲硫氨酸、醋酸铵，加入注射用水，搅拌溶解，然后加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，获得滤液；将滤液加热，保温，加入罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0～6.5之间，搅拌均匀；用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，灭菌，灯检，包装、贮存。本发明提供的罗库溴铵的注射液具有稳定性好，杂质C和总杂质含量低的优点。
【IPC分类】A61K47/26, A61K47/18, A61K31/58, A61K47/12, A61P21/02, A61K9/08
【公开号】CN105496954
【申请号】CN201610061810
【发明人】李 杰
【申请人】李 杰
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2016年1月29日