用于药物输送装置的组件和药物输送装置的制造方法_2

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38[Met(0)14,Trp(02)25,Asp28]毒蜥外泌肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2;
[0065]或前述任一种毒蜥外泌肽-4衍生物的药学可接受盐或溶剂合物。
[0066]激素例如在Rote Li ste,ed.2008,第50章中列出的垂体激素(hypophys ishormones)或下丘脑激素(hypothalamus hormones)或调节性活性肽(regulatory activepeptides)和它们的拮抗剂,诸如促性腺激素(促滤泡素(Foil itropin)、促黄体激素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素(Chor1ngonadotropin)、绝经促性素(Menotropin))、Somatr ο pine (生长激素(Soma tropin))、去氨加压素(Desmopress in)、特利加压素(Terlipressin)、戈那瑞林(Gonadorelin)、曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、那法瑞林(Nafarelin)、戈舍瑞林(Goserelin)。
[0067]多糖例如葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸(hyaluronicacid)、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物,或前述多糖的硫酸化,例如多硫酸化的形式,和/或其药学可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学可接受盐的一个实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
[0068]抗体是球状血浆蛋白质(?150kDa),也称为免疫球蛋白,其共有一种基础结构。因为它们具有添加至氨基酸残基的糖链,所以它们是糖蛋白。每个抗体的基础功能单元是免疫球蛋白(Ig)单体(仅含有一个Ig单元);分泌的抗体也可以是具有两个Ig单元的二聚体如IgA、具有四个Ig单元的四聚体如硬骨鱼(teleost fish)的IgM、或具有五个Ig单元的五聚体如哺乳动物的IgM。
[0069]Ig单体是“Y”形分子,其由四条多肽链组成;两条相同的重链和两条相同的轻链,它们通过半胱氨酸残基之间的二硫键连接。每条重链长约440个氨基酸;每条轻链长约220个氨基酸。每条重链和轻链均含有链内二硫键,链内二硫键稳定它们的折叠。每条链都由称为Ig域的结构域构成。这些域含有约70-110个氨基酸,并根据它们的大小和功能分类被归入不同的范畴(例如,可变或V、恒定或C)。它们具有特征性的免疫球蛋白折叠,其中两个β片层创建一种“三明治”形状,该形状由保守的半胱氨酸和其它带电荷的氨基酸之间的相互作用而保持在一起。
[0070]哺乳动物Ig重链有五种类型,表示为α、δ、ε、γ、和μ。存在的重链的类型决定抗体的同种型;这些链分别可以在I gA、I gD、I gE、I gG、和I gM抗体中找到。
[0071]不同的重链的大小和组成是不同的;α和γ含有大约450个氨基酸,δ含有大约500个氨基酸,而μ和ε具有大约550个氨基酸。每条重链具有两个区,即恒定区(CH)和可变区(VH)0在一个物种中,恒定区在同一同种型的所有抗体中是基本上相同的,但是在不同同种型的抗体中是不同的。重链γ、α和δ具有包含三个串联Ig域的恒定区,和用于增加柔性的绞链区;重链μ和ε具有包含四个免疫球蛋白域的恒定区。重链的可变区在由不同B细胞生成的抗体中是不同的,但其对于由单个B细胞或单个B细胞克隆生成的所有抗体而言是相同的。每条重链的可变区为大约110氨基酸长并包含单个Ig域。
[0072]在哺乳动物中,有两种类型的免疫球蛋白轻链,表示为λ和K。轻链具有两个连续的域:一个恒定域(CL)和一个可变域(VL)。轻链长大约211到217个氨基酸。每个抗体含有两条轻链,它们总是相同的;在哺乳动物中每个抗体仅存在一种类型的轻链,或是K或是λ。
[0073]如上文详述的,虽然所有抗体的大体结构非常相似,但是给定抗体的独特性质是由可变(V)区决定的。更具体地说,可变环一其在轻链(VL)上和重链(VH)上各有三个一负责结合抗原,即抗原特异性。这些环被称为互补决定区(Complementarity DeterminingReg1ns,CDRs)。因为来自VH和VL域的CDR都对抗原结合位点有贡献,所以是重链和轻链的组合,而不是其中单独一个,决定最终的抗原特异性。
[0074]“抗体片段”含有如上定义的至少一个抗原结合片段,并呈现与衍生抗体片段的完整抗体基本上相同的功能和特异性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化将Ig原型裂解为三个片段。两个相同的氨基末端片段是抗原结合片段(Fab),每个片段含有一个完整L链和大约一半H链。第三个片段是可结晶片段(Fe),其大小相似但包含的是两条重链的羧基末端的那一半,并具备链间二硫键。Fe含有糖、补体结合位点、和FcR结合位点。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化产生含有两条Fab和铰链区的单一F(ab’)2片段,其包括H-H链间二硫键。F(ab’)2对于抗原结合而言是二价的。F(ab’)2的二硫键可以裂解以获得Fab’。此夕卜,可将重链和轻链的可变区融合到一起以形成单链可变片段(scFv)。
[0075]药学可接受盐例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐例如HCl或HBr盐。碱性盐例如具有选自碱或碱土的阳离子,例如似+、或1(+、或032+,或铵离子奸(1?1)(1?2)(1?)(1?4)的盐,其中Rl至R4彼此独立地为:氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C6-Cl O芳基、或任选取代的C6-C1杂芳基。药学可接受盐的更多实例在"Remington ’ sPharmaceutical Sciences〃17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.),Mark Publishing Company,Easton,Pa.,U.S.A.,1985中及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology中描述。
[0076]药学可接受溶剂合物例如水合物。
[0077]组件还包括活塞杆。活塞杆相对于装置的壳体可沿轴向方向移动。可以防止活塞杆相对于壳体的旋转运动。活塞杆适于并且布置成在组件的剂量输送操作期间从储物筒排出药物。活塞杆包括螺纹。在活塞杆的外表面上设置有螺纹。螺纹沿着活塞杆的外表面延伸。组件还包括螺母构件。螺母构件可以形成为套筒状。例如,螺母构件可以包括棘轮套筒。螺母构件可以包括圆形螺母。螺母构件适于并且布置成在剂量设定和剂量输送操作期间与活塞杆机械配合。螺母构件和活塞杆适于并且布置成在组件的剂量设定操作期间相对于彼此绕旋转轴线旋转。旋转的轴线可以为装置的主纵向轴线。优选地,螺母构件相对于活塞杆旋转,并且在剂量设定期间活塞杆抵抗旋转运动被固定。在旋转期间,由于螺母构件与螺纹的机械配合,螺母构件相对于活塞杆沿着活塞杆从开始位置朝结束位置轴向地移位。
[0078]组件还包括末次剂量阻塞机构。末次剂量阻塞机构适于并且布置成防止用户设定超过储物筒中剩余的药物量的药物剂量。末次剂量阻塞机构包括至少一个第一相互作用构件和至少一个第二相互作用构件。相应的相互作用构件由活塞杆提供。相互作用构件可以与活塞杆一体地形成。末次剂量阻塞机构包括至少一个第一阻塞构件和至少一个第二阻塞构件。相应的阻塞构件由螺母构件提供。阻塞构件可以与螺母构件一体地形成。
[0079]第一相互作用构件可以适于并且布置成与第一阻塞构件机械配合。第二相互作用构件可以适于并且布置成与第二阻塞构件机械配合。相互作用构件和阻塞构件被构造成彼此机械配合,具体地彼此相接合,当螺母构件相对于活塞杆处于结束位置中时,使得为了设定一定剂量的药物的螺母构件和活塞杆的进一步相对运动被防止。螺母构件相对于活塞杆的结束位置可以由阻塞特征和相互作用特征的机械配合(具体地第一阻塞结构与第一相互作用构件的机械配合以及第二阻塞结构与第二相互作用构件的机械配合)来限定。螺母构件在开始位置和结束位置之间的移位距离可以对应于储物筒中所包含的药物量。
[0080]末次剂量阻塞机构锁定组件以防止进一步的剂量设定操作,例如直至更换储物筒被引入装置为止。借助于末次剂量阻塞机构,可以由用户设定的药物剂量是有限的或小于或等于储物筒中剩余的药物量。由于螺母构件和活塞杆各自包括适于并且布置成在末次剂量阻塞情形下机械地配合的两个构件,所以两个独立的机构被提供以防止设定超过剩余药物量的剂量。因此,提供了非常可靠的末次剂量阻塞机构。具体地,机构可以不被用户推翻。以这种方式,防止设定或分配不足剂量的药物。因此,装置的安全性增加。末次剂量阻塞机构的进一步的优点在于,在设定运动期间,可以将组件锁定在一种状态下。以这种方式,用户在剂量设定期间可能已经识别储物筒是空的。[0081 ]根据一个实施例,末次剂量阻塞机构包括径向阻塞机构。第一阻塞构件可以包括至少一个径向阻塞面。这意味着第一阻塞构件可以包括边缘或在径向方向上从螺母构件突出的突起。第一阻塞构件可以包括例如两个、三个或更多个径向阻塞面。第一相互作用构件可以包括至少一个径向阻塞面。这意味着第一相互作用构件可以包括至少一个边缘或在径向方向上从活塞杆突出的突起。第一相互作用可以包括两个三个或更多个径向阻塞面。当螺母构件相对于活塞杆处于结束位置中时,第一阻塞构件的径向阻塞面和第一相互作用构件的径向阻塞面被构造成彼此机械配合。由于这些径向阻塞面的机械配合,防止了用来设定一定剂量的药物的螺母构件相对于活塞杆的进一步旋转。
[0082]借助于径向阻塞机构,即使当将高扭矩施加到组件上,用户可能也无法推翻(O verr i de)末次剂量阻塞机构。因此,方便提供安全装置。
[0083]根据一个实施例,末次剂量阻塞机构还包括轴向阻塞机构。第二阻塞构件可以包括至少一个轴向阻塞面。换言之,第二阻塞构件可以包括边缘或在轴向方向上从螺母构件突出的突起。第二阻塞件可以包括两个、三个或更多个轴向阻塞面。第二相互作用构件可以包括至少一个轴向阻塞面。这意味着第二相互作用构件可以包括边缘或在轴向方向上从活塞杆突出的突起。第二相互作用可以包括两个、三个或更多个轴向阻塞面。当螺母构件相对于活塞杆处于结束位置中时,第二阻塞构件的轴向阻塞面和第二相互作用构件的径向阻塞面被构造成彼此机械配合。由于这些轴向阻塞面的机械配合,防止了用来设定一定剂量的药物的螺母构件相对于活塞杆的进一步轴向移动。
[0084]借助于轴向阻塞机构,即使当将高扭矩施加到组件上,用户可能也无法推翻末次剂量阻塞机构。因此,方便提供安全装置。轴向阻塞机构和径向阻塞机构可以被构造成主动平行,从而通过处于相同或近似相同位置(即,结束位置)中的径向端阻塞件而防止相对旋转,其中通过轴向端阻塞件而防止相对轴向移动。因此,提供了非常可靠的末次剂量阻塞机构。
[0085]根据一个实施例,组件被构造成使得螺母构件的阻塞构件和活塞杆的相应的相互作用构件之间的距离对应于储物筒中剩余的药物量。换言之,第一阻塞构件和第一相互作用构件之间的方位角距离以及第二阻塞构件和第二相互作用构件之间的轴向距离可以分别对应于储物筒中剩余的药物量。投影到旋转轴线上的方位角距离可以等于轴向距离。
[0086]根据一个实施例,组件被构造成使得,防止了用来输送设定剂量的药物的螺母构件相对于活塞杆的轴向和旋转运动。螺母构件和活塞杆可以适于并且布置成沿轴向方向一起移动以便在剂量输送操作期间从储物筒排出药物。以这种方式,剂量准确性可以增加。因此,可以促进提供用户友好的药物输送装置。
[0087]根据一个实施例,组件还包括壳体。壳体可以成形为管状或套筒状。壳体可以包括一个、两个或更多个管。壳体包括内螺纹。内螺纹可以沿着壳体的内表面至少部分地延伸。组件还包括剂量设定构件
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