疫进行，在此情况下训练患者自身的免疫系统将肿瘤细胞当做待破坏的靶标;或通 过治疗性抗体(如药物)的施用进行，在此情况下通过治疗性抗体恢复患者的免疫系统以破 坏肿瘤细胞。
[0092]本文公开的组合物可以包含或不包含任何数目的本文公开的基于噻吨酮的自噬 抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的组合。例如，组合物可包含，诸如，2种或更多种基于噻 吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物、3种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制 剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物、4种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗 自噬诱导化合物或5种或更多种基于噻吨酮的自噬抑制剂和/或癌症治疗自噬诱导化合物。
[0093]本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物，或包含这样的 一种或多种化合物的组合物通常作为药物组合物施用于个体。药物组合物可通过将治疗有 效量的至少一种如本文公开的化合物，或其药学上可接受的酸加成盐(作为活性成分)与常 规可接受的药学赋形剂组合来制备，和通过适于治疗用途的单位剂型的制剂来制备。如本 文使用的术语"药物组合物"是指治疗有效浓度的活性化合物，诸如，例如，任何本文公开的 化合物。优选地，药物组合物施用于个体时不产生副反应、变态反应或其它不良反应或不利 反应。本文公开的药物组合物用于医学和兽医学应用。药物组合物可单独或与其它辅助的 活性化合物、剂、药物或激素组合而被施用于个体。药物组合物可使用下述各种过程中任一 种来生产，包括但不限于常规混合、溶解、制粒、包衣（dragee-making)、研磨、乳化、封装 (encapsulating)、包封(entrapping)和冻干。药物组合物可采用下述各种形式的任一种， 包括但不限于无菌溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂(lyophi 1 izate)、片剂、滴丸剂、微丸剂、胶囊 剂、粉剂、糖浆剂、酏剂或适于施用的任何其它剂型。
[0094]适于胃肠外注射的液体剂型可包括生理学上可接受的无菌水性或非水性溶液剂、 分散剂、混悬剂或乳剂以及无菌粉剂（用于复溶成无菌可注射溶液剂或分散剂）。适合的水 性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇（丙二醇、聚乙二醇 (PEG)、丙三醇等）、其适合的混合物、植物油（例如橄榄油）以及可注射有机酯例如油酸乙 酯。例如，可通过包衣(例如卵磷脂）的使用、通过维持所需的粒子大小(在分散体的情况下） 以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。在液体制剂中，治疗有效量通常在约 0.0001%(￥八)至约50%(￥八)之间，优选在约0.001%(￥八)至约1.0%(￥八)之间。
[0095] 适用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、滴丸剂、粉剂和颗粒剂。在这种固 体剂型中，活性化合物可与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷 酸二钙或(a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，（b)粘合剂， 例如，羧甲基纤维素、藻酸盐(alignate)、明胶、聚维酮、蔗糖和阿拉伯胶，（c)保湿剂，例如， 丙三醇，（d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些复杂的硅酸 盐和碳酸钠，（e)溶液缓释剂(solution retarder)，例如，石錯，（f)吸收促进剂，例如，季铵 化合物，（g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，（h)吸附剂，例如，高岭土和膨润土，以 及（i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。 在胶囊剂、片剂和滴丸剂的情况下，剂型也可包含缓冲剂。在固体制剂中，治疗有效量通常 在约0.001mg/kg至约100mg/kg之间，优选在约0· lmg/kg至约10mg/kg之间。
[0096] 本文公开的药物组合物可任选地包括促使将活性化合物加工成药学上可接受的 组合物的药学上可接受的载体。如本文使用的术语〃药学上可接受的〃是指这些化合物、物 质、组合物和/或剂型，其在合理医学判断的范围内适于接触人类和动物的组织，而没有与 合理的效益/风险比相比过度的毒性、刺激性、过敏性响应或其它有问题的并发症。如本文 使用的术语"药学上可接受的载体〃与"药理学的载体〃意义相同，是指当施用时基本不具有 长期或永久的有害作用的任何载体，并且涵盖术语例如"药学上可接受的媒介物、稳定剂、 稀释剂、添加剂、辅剂或赋形剂"。该载体通常与活性化合物混合或允许其稀释或包封活性 化合物，并且该载体可以是固体、半固体或液体剂。应理解，活性化合物可溶于所需的载体 或稀释剂中或可作为混悬剂在所需的载体或稀释剂中递送。可以使用各种药学上可接受的 载体中的任一种，其包括但不限于水性介质诸如，例如，水、盐水、甘氨酸、透明质酸等；固体 载体诸如，例如，淀粉、硬脂酸镁、甘露醇、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻 糖、碳酸镁等;溶剂;分散介质;包衣;抗菌剂和抗真菌剂;等渗剂和吸收延迟剂;或任何其 它非活性成分。药学上可接受的载体的选择可取决于施用的方式。除非任何药学上可接受 的载体与活性化合物不相容，预期将其用于药学上可接受的组合物中。这种药物载体的具 体用途的非限制性实例可参见Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Howard C.Ansel等，编著，Lippincott Williams & Wilkins Publishers，第7版 1999) ； Remington： The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R.Gennaro 编著， Lippincott，Williams & Wilkins，第20版2000);Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(Joel G·Hardman等，编著，McGraw-Hi11 Professional，第10版2001);和Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C. Rowe等，APhA出版社，第4版2003)。这些方案是常规的，并且任何修改完全在本领域技术 人员的范围内和来自本文的教导。
[0097] 本文公开的药物组合物可任选地包括但不限于其它药学上可接受的组分(或药学 组分），包括但不限于缓冲剂、防腐剂、张力调节剂、盐、抗氧化剂、渗透度调节剂、生理物质、 药理物质、填充剂、乳化剂、润湿剂、甜味剂或调味剂等。调节pH的各种缓冲液和方法可用于 制备本文公开的药物组合物，条件是所得到的制剂是药学上可接受的。这种缓冲液包括但 不限于醋酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，柠檬酸盐缓冲液，磷酸盐缓冲液，中性缓冲盐水以及 磷酸盐缓冲盐水。应理解，视需要可使用酸或碱调节组合物的pH。药学上可接受的抗氧化剂 包括但不限于偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基苯甲醚以及丁基化羟 基甲苯。有用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞、 稳定的氧氯组合物，诸如，例如，亚氯酸钠以及螯合剂，诸如，例如，DTPA或DTPA-双酰胺、 DTPA钙，以及CaNaDTPA-双酰胺。用于药物组合物的张力调节剂包括但不限于盐诸如，例如， 氯化钠、氯化钾、甘露醇或丙三醇和其它药学上可接受的张力调节剂。药物组合物可作为盐 而提供并且所述盐可用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果 酸、琥珀酸等。盐趋向于比相应的游离碱形式更易溶于水性溶剂或其它质子溶剂。应理解， 这些物质和药理学领域已知的其它物质可包括在用于本发明的药物组合物中。
[0098] 为获取化合物随时间受控释放的谱图，也可将本文公开的基于噻吨酮的自噬抑制 剂和癌症治疗自噬诱导化合物并入药物递送平台。这种药物递送平台包含本文公开的化合 物，该化合物分散于聚合物基质中，该基质通常是生物可降解的、生物蚀解的和/或生物可 吸收聚合物基质。如本文使用的术语"聚合物"是指合成的均聚物或共聚物，天然存在的均 聚物或共聚物，及其合成的改性物或衍生物，其具有直链、支链或星形结构。共聚物可以任 何形式排列，诸如，例如，无规、嵌段、多嵌段、递变嵌段、接枝或三嵌段。聚合物通常是缩聚 物。通过引入交联剂或改变侧面残基(side residue)的疏水性来使聚合物进一步改性以提 高其机械性质或降解性质。如交联，聚合物通常低于5%交联，通常低于1%交联。
[0099]适合的聚合物包括但不限于藻酸盐、脂肪族聚酯、聚草酸亚烷基酯(polyalkylene oxalate)、聚酰胺、聚酰胺酯、聚酐、聚碳酸酯、聚酯、聚乙二醇、多羟基脂肪族羧酸、聚原酸 酯、聚氧杂酯、多肽、聚磷腈、多糖，以及聚氨基甲酸酯。聚合物通常包含药物递送平台的至 少约10% (w/w)、至少约20% (w/w)、至少约30% (w/w)、至少约40% (w/w)、至少约50% (w/ w)、至少约60% (w/w)、至少约70% (w/w)、至少约80% (w/w)或至少约90% (w/w)。生物可降 解的、生物蚀解的和/或生物可吸收的聚合物的实例和用于制作药物递送平台的方法描述 于，例如，Drost，等，Controlled Release Formulation，美国专利4，756,911; Smith，等， Sustained Release Drug Delivery Devices，美国专利5,378,475;Wong和Kochinke， Formulation for Controlled Release of Drugs by Combining Hyrophilic and Hydrophobic Agents，美国专利7,048,946;!1叫1168，等，&3111卩〇8；[1:;[0118&11(1]\161:11〇(18；1^〇『 Localized Therapy of the Eye，美国专利公布 2005/0181017;Hughes，Hypotensive Lipid-Containing Biodegradable Intraocular Implants and Related Methods，美国 专利公布2005/0244464;Altman，等，Silk Fibroin Hydrogels and Uses Thereof，美国专 利公布2011/0008437;其各自以引用的方式整体并入本文。
[0100] 在该实施方案的方面，组成基质的聚合物是多肽诸如，例如，丝纤蛋白、角蛋白或 骨胶原。在该实施方案的其它方面，组成基质的聚合物是多糖诸如，例如，纤维素、琼脂糖、 弹性蛋白、壳聚糖、甲壳质或葡糖胺基葡聚糖例如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素或 透明质酸。在该实施方案的又其它方面，组成基质的聚合物是聚酯诸如，例如，D-乳酸、L-乳 酸、外消旋乳酸、乙醇酸、己内酯及其组合。
[0101] 本领域普通技术人员应理解，适用于形成适合的公开药物递送平台的聚合物的选 择取决于几个因素。在适当的聚合物的选择中，更加相关的因素包括但不限于聚合物与药 物的相容性、所需的药物释放动力学、所需的在植入位置平台的生物降解动力学、所需的在 植入位置平台的生物蚀解的动力学，所需的在植入位置平台的生物可吸收动力学、平台的 体内机械性能、加工温度、平台的生物相容性以及患者耐受性。在某种程度上影响聚合物的 体外和体内行为的其它有关因素包括化学组合物、成分的空间分布、聚合物的分子量和结 晶度。
[0102] 药物递送平台包括缓释（sustained release)药物递送平台和延释（extended release)药物递送平台两者。如本文使用的术语〃缓释〃是指本文公开的化合物经过约7天 或更久时间的释放。如本文使用的术语〃延释〃是指本文公开的化合物经过少于约7天时间 的释放。
[0103] 在该实施方案的方面，缓释药物递送平台在下述时间内基本以一级释放动力学释 放本文公开的化合物:例如，施用后约7天、施用后约15天、施用后约30天、施用后约45天、施 用后约60天、施用后约75天、或施用后约90天。在该实施方案的其它方面，缓释药物递送平 台在下述时间内基本以一级释放动力学释放本文公开的化合物:例如，施用后至少7天、施 用后至少15天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施 用后至少90天。
[0104] 在该实施方案的方面，药物递送平台在下述时间内基本以一级释放动力学释放本 文公开的化合物:例如，施用后约1天、施用后约2天、施用后约3天、施用后约4天、施用后约5 天、或施用后约6天。在该实施方案的其它方面，药物递送平台在下述时间内基本以一级释 放动力学释放本文公开的化合物:例如，施用后至多1天、施用后至多2天、施用后至多3天、 施用后至多4天、施用后至多5天或施用后至多6天。
[0105] 本说明书的方面部分地公开一种包括以下的药物试剂盒:包含治疗有效量的基于 噻吨酮的自噬抑制剂和药学上可接受的载体的药物组合物和包含治疗有效量的癌症治疗 自噬诱导化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0106] 本发明的方面部分地提供癌症。基于噻吨酮的自噬抑制剂、癌症治疗自噬诱导化 合物、包含这种化合物的组合物和本文公开的方法可用于治疗任何癌症。癌症是一组100种 以上的疾病，其中细胞群在哺乳动物体内表现出不受控制的增殖，并因此从根本上是影响 身体用来控制细胞分裂和生长的调控机制的疾病。在大多数情况下，癌细胞形成细胞团（称 为肿瘤），尽管在一些癌症(例如白血病）中，细胞不形成肿瘤。肿瘤可以是恶性的或良性的。 此外，恶性肿瘤(或癌症)包含具有异常遗传物质的细胞并经常发生迅速的不受控制的细胞 生长，侵入并破坏邻近组织，并且有时经淋巴或血液（即，转移)扩散至身体的其它位置。癌 症伴有高死亡率，因为如果不阻止癌细胞在体内到处侵入和转移，癌细胞将会侵入重要器 官并且导致器官的功能障碍，并最终导致死亡。癌症的恶性性质将其与良性肿瘤区分开，所 述良性肿瘤通常生长缓慢并且自身限制，不会侵袭或转移，因此，通常不会威胁生命。癌症 在局部、区域或远隔(distant)阶段被认为是侵袭性的。非常早期的癌症仅见于少数层的细 胞中，称为原位癌症，被认为是非侵袭性的。
[0107] 癌症是多种类别的疾病，其病因和生物学差异很大。癌症由各种因素单独或组合 作用而引起。一些癌症是由外部因素引起的，例如吸烟、饮食、某些化学试剂、放射和病毒。 其它癌症是由内部因素，例如激素、免疫状态、遗传基因突变引起的。从暴露于引发癌症的 因素到检测出疾病，通常要10年或更久。
[0108] 癌症通常通过类似于肿瘤的细胞的类型来分类，因此，推测组织是肿瘤的来源。癌 是来源于上皮细胞的恶性肿瘤。该组代表最常见的癌症，包括肺癌、脑癌、中枢神经系统癌 症、乳腺癌、结肠癌、白血病、骨髓瘤、前列腺癌和卵巢癌的常见形式。肉瘤是来源于结缔组 织或间质细胞的恶性肿瘤。胚细胞瘤是常见的恶性肿瘤，其类似于未成熟组织或胚胎组织。 这些肿瘤中很多最常见于儿童。淋巴瘤和白血病是来源于造血(血液形成）细胞的恶性肿 瘤。最后，生殖细胞瘤是来源于全能细胞的肿瘤。在成人中最常见于睾丸和卵巢;在胎儿、