婴 儿和幼儿中最常见于身体中线，特别是在尾骨尖。因此，如本文使用的术语"癌症"包括原发 癌和转移癌，其可以是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、胚细胞瘤或生殖细胞瘤。
[0109] 本发明的方面部分地提供减轻与癌症相关的症状。在该实施方案的方面，减轻的 症状是癌细胞的生长速率增加。在该实施方案的另一方面，减轻的症状是癌细胞的细胞分 裂速率增加。在该实施方案的又一方面，减轻的症状是癌细胞侵入邻近组织或器官程度的 增加。在该实施方案的又一方面，减轻的症状是转移程度的增加。在该实施方案的另外的方 面，减轻的症状是血管生成的增加。在该实施方案的又一方面，减轻的症状是细胞凋亡的减 少。在该实施方案的又一另外的方面，减轻的症状是细胞死亡或细胞坏死的减少。因此，使 用本文公开的化合物、组合物和方法治疗将会降低癌细胞的生长速率、降低癌细胞的细胞 分裂速率、降低癌细胞侵入邻近组织或器官的程度、降低转移的程度、减少血管生成、增加 细胞凋亡和/或增加细胞死亡和/或细胞坏死。
[0110] 本发明的方面部分地提供哺乳动物。哺乳动物包括人，人可以是患者。本发明的其 它方面部分地提供个体。个体包括哺乳动物和人，人可以是患者。
[0111] 本发明的方面部分地提供施用包含一种或多种本文公开的化合物的组合物。如本 文使用的术语"施用"意指将包含一种或多种本文公开的化合物的组合物提供给个体(潜在 地导致临床上、治疗学上或实验上有利的结果)的任何递送机制。
[0112] 包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可被同时施用或相继施用。因此，包 含基于噻吨酮的自噬抑制剂的组合物可与包含癌症治疗自噬诱导化合物的组合物同时施 用（同时地)或以任何顺序在不同时间点相继施用。另外，所用的同时地可意指基于噻吨酮 的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物可以一起同时被看做是一个药物组合物的部分 或一起同时但在不同药物组合物中。因此，各个组分可被单独施用但在时间上足够接近以 提供所需的疗效。或者，基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物可彼此相隔 约一小时内、彼此相隔约两小时内或彼此相隔约三小时内施用。
[0113] 包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可被施用一个或多个疗程。在一个实 施方案中，一个疗程包括每4天7次。
[0114] 组合物的施用包含一种或多种本文公开的化合物包括各种肠内或胃肠外途径包 括但不限于以任何可接受的形式口服施用，诸如，例如，片剂、液剂、胶囊剂、粉剂等；以任何 可接受的形式局部施用，诸如，例如，滴剂、喷雾剂、乳膏剂、凝胶剂或软膏剂；以任何可接受 的形式口腔、经鼻和/或吸入施用；以任何可接受的形式直肠施用；以任何可接受的形式阴 道施用；以任何可接受的形式血管内施用，诸如，例如，静脉内一次性注射（bolus in jection)、静脉内输注、动脉内一次性注射、动脉内输注和导管滴注至脉管系统；以任何 可接受的形式组织周围施用和组织内施用，诸如，例如，腹膜内注射、肌内注射、皮下注射、 皮下输注、眼内注射、视网膜注射或视网膜下注射或硬膜外注射;囊内（intravesicular)施 用以任何可接受的形式，诸如，例如，导管滴注;和通过放置装置(placement device)，诸 如，例如，植入物、支架、补片、颗粒(pellet)、导管、渗透栗、栓剂、生物蚀解的递送系统、非 生物蚀解的递送系统或其它植入的延释或缓慢释放系统。生物可降解聚合物和使用方法的 不例性列表描述于，例如，Handbook of Biodegradable Polymers(Abraham J.Domb等，编 著，Overseas Publishers Association，1997)〇
[0115] 包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可使用各种途径被施用于哺乳动物。 适于治疗如本文公开的癌症的方法的施用途径包括局部施用和全身施用两者。局部施用导 致组合物向特定位置的递送明显多于向哺乳动物的全身的递送，而全身施用导致组合物基 本向个体全身递送。适于治疗如本文公开的癌症的方法的施用途径还包括中枢施用和外周 施用两者。中枢施用导致组合物基本向中枢神经系统个体递送，并且包括，例如，鞘内施用、 硬膜外施用以及经颅注射或植入。外周施用导致组合物基本向个体中枢神经系统以外的任 何区域递送并且涵盖除直接施用于脊椎或脑以外的任何施用途径。哺乳动物中使用的包含 一种或多种本文公开的化合物的组合物的实际施用途径可由本领域普通技术人员通过考 虑包括但不限于下述的因素来确定:癌症的类型、癌症的位置、癌症的原因、癌症的严重性、 所需的缓解度、所需的缓解持续时间、所用的特定的一种或多种化合物、所用的一种或多种 化合物的排泄速率、所用的一种或多种化合物的药效动力学、组合物中待包括的其它化合 物的性质、特定的施用途径、特定的特性、个体的历史和风险因素，诸如，例如，年龄、体重、 一般健康等或其任何组合。
[0116] 在一个实施方案中，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被全身施用于 哺乳动物。在另一的实施方案中，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被局部施用 于哺乳动物。在该实施方案的方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物被施用于 哺乳动物的肿瘤。在该实施方案的另一方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物 被施用于哺乳动物的肿瘤周围的区域。
[0117] 本发明的方面部分地提供施用治疗有效量的包含一种或多种本文公开的化合物 的组合物。如本文使用的术语"治疗有效量〃与"治疗有效剂量〃意义相同，并且当用于治疗 癌症时意指一种或多种本文公开的化合物达到所需的疗效所必需的最小剂量并且包括足 以使癌症相关症状减轻的剂量。在该实施方案的方面，治疗有效量的包含一种或多种本文 公开的化合物的组合物使癌症相关症状减轻，例如，至少10 %、至少20 %、至少30 %、至少 40%、至少50%、至少60 %、至少70%、至少80 %、至少90%或至少100 %。在该实施方案的其 它方面，治疗有效量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物使癌症相关症状减轻， 例如，至多10%、至多20%、至多30%、至多40%、至多50%、至多60%、至多70%、至多80%、 至多90%或至多100%。在该实施方案的又一方面，治疗有效量的包含一种或多种本文公开 的化合物的组合物使癌症相关症状减轻，例如，约10 %至约100%、约10%至约90 %、约10% 至约80 %、约10%至约70 %、约10 %至约60 %、约10 %至约50%、约10 %至约40 %、约20 %至 约100 %、约20 %至约90 %、约20 %至约80 %、约20 %至约20 %、约20 %至约60 %、约20 %至 约50 %、约20 %至约40 %、约30 %至约100 %、约30 %至约90 %、约30 %至约80 %、约30 %至 约70%、约30%至约60%或约30%至约50%。在该实施方案的又其他方面，治疗有效量的一 种或多种本文公开的化合物的剂量足以使癌症相关症状减轻，例如，至少一周、至少1个月、 至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少7个月、至少8个月、至少9个 月、至少10个月、至少11个月或至少12个月。
[0118] 组合物中活性组分的量和用于治疗癌症的方法可以变化以获得适合的剂量。待施 用于哺乳动物的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的实际治疗有效量可由本领 域普通技术人员通过考虑包括但不限于下述的因素来确定:癌症的类型、癌症的位置、癌症 的原因、癌症的严重性、治疗的持续时间、所需的缓解度、所需的缓解持续时间、所用的特定 的一种或多种化合物、所用的一种或多种化合物的排泄速率、所用的一种或多种化合物的 药效动力学、组合物中待包括的其它化合物的性质、特定的施用途径、特定的特性、个体的 历史和风险因素，诸如，例如，年龄、体重、一般健康等，个体对治疗或其任何组合的响应。活 性组分的有效剂量可因此由本领域普通技术人员考虑所有标准并代表其个人利用其最佳 判断来容易地确定。
[0119] 此外，在使用包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的重复施用的地方，包 含一种或多种本文公开的化合物的组合物的实际作用量将进一步取决于包括但不限于下 述的因素:施用的频率、包含一种或多种本文公开的化合物的组合物或其任何组合的半衰 期(half-life)。本领域普通技术人员应当知道，包含一种或多种本文公开的化合物的组合 物的有效量可由体外测定和体内施用研究推断(在施用于人之前使用动物模型）。必需的有 效量的大幅改变预期将基于各种施用途径的不同功效。例如，口服施用通常预期将需要比 通过静脉内或玻璃体内注射施用更高的剂量水平。这些剂量水平的改变可以使用优选法的 标准经验常规来调整，这是本领域普通技术人员熟知的。精确的治疗有效的剂量水平和模 式是由主治医师考虑以上确认的因素而优选确定的。
[0120] 作为非限制性实例，将包含一种或多种本文公开的化合物的组合物施用于哺乳动 物时，治疗有效量通常在约ο. OOlmg/kg至约100.0 mg/kg的范围内。在该实施方案的方面，包 含一种或多种本文公开的化合物的组合物的有效量可以是，例如，约〇. 〇lmg/kg至约0. lmg/ kg、约0 ·03mg/kg至约3 · Omg/kg、约0 · lmg/kg至约3 ·Omg/kg或约0 · 3mg/kg至约3· Omg/kg。在 该实施方案的又其它方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的治疗有效量可以 是，例如，至少〇·〇〇lmg/kg、至少0·0lmg/kg、至少0· lmg/kg、至少 1 .Omg/kg、至少 10mg/kg或 至少100mg/kg。在该实施方案的又其它方面，包含一种或多种本文公开的化合物的组合物 的治疗有效量可以是，例如，至多〇· 〇〇lmg/kg、至多0.01mg/kg、至多0· lmg/kg、至多1 .Omg/ kg、至多 l〇mg/kg 或至多 100mg/kg。
[0121] 剂量可以是单次剂量或累积的(连续剂量），并且可以由本领域技术人员容易地确 定。例如，癌症的治疗可包含一次性施用有效剂量的包含一种或多种本文公开的化合物的 组合物。作为非限制性实例，有效剂量的包含一种或多种本文公开的化合物的组合物可被 一次施用于哺乳动物，例如，作为单个注射剂或在呈现癌症症状的部位或其附近的沉淀剂 (deposition)或药物的单次口服施用。或者，癌症的治疗可包括包含有效剂量的一种或多 种本文公开的化合物的组合物的多次施用，所述多次施用经过下述一系列时间段进行:诸 如，例如，每天、每隔几天、每周、每月或每年。作为非限制性实例，包含一种或多种本文公开 的化合物的组合物可每周一次或两次被施用于哺乳动物。施用的时间因哺乳动物的不同而 不同，取决于哺乳动物的症状的严重性等因素。例如，包含有效剂量的一种或多种本文公开 的化合物组合物的可每月一次被施用于哺乳动物，经过不确定的时间段或直到哺乳动物不 再要治疗。本领域普通技术人员应理解，在整个治疗过程中哺乳动物的状态可以被监测，并 应理解，所施用包含一种或多种本文公开的化合物的组合物的有效量可以被相应调整。
[0122] 基于噻吨酮的自噬抑制剂和癌症治疗自噬诱导化合物的联合施用(无论同时还是 相继）提供有利于如本文公开的癌症的治疗的协同疗效。协同疗效是当本文公开的化合物 或组合物被组合施用时，与相同的化合物被单独施用时相比，使与癌症相关的症状减轻至 更低程度的疗效。在该实施方案的方面，与单独施用相同的基于噻吨酮的自噬抑制剂或相 同的癌症治疗自噬诱导化合物相比，本文公开的化合物或组合物的组合施用使癌症相关症 状减轻，例如，至少10 %更多、至少20 %更多、至少30%更多、至少40%更多、至少50%更多、 至少60%更多、至少70%更多、至少80%更多、至少90%更多或至少100%更多。
[0123] 包含一种或多种本文公开的化合物的组合物也可与其它治疗化合物组合被施用 于哺乳动物以提高治疗的总体疗效。使用多种化合物来治疗适应症可在提高有益作用的同 时减轻副作用的存在。
[0124] 本说明书的方面部分地公开放射治疗。在一个实施方案中，本文公开的通过施用 TAPI和CTAPIC治疗癌症的方法可进一步包括施用放射治疗。放射治疗可以在本文公开的化 合物和组合物施用之前、之后或同时被施用。在另一个实施方案中，治疗癌症的方法包括施 用TAPI和放射治疗，但不包括CTAPIC。
[0125] 放射可以各种方式被施用。例如，自然界中的放射可以是电磁放射或微粒放射。用 于本发明的实践的电磁放射包括但不限于X射线和γ射线。在优选实施方案中，超高压X射 线(X射线> = 4MeV)可用于本发明的实践中。用于本发明的实践的微粒放射包括但不限于电 子束、质子束、中子束、α离子和负π介子。放射可使用常规放射治疗装置和方法递送，并通过 术中法和定向法递送。关于适用于本发明的实践的放射治疗的另外的讨论可参见Steven A.Leibel等，Textbook of Radiation Oncology(1998)(W.B.Saunders Company出版）全 文，特别是在第13章和第14章中。放射也可通过其它方法递送(例如靶向递送），例如通过放 射性〃种子〃，或通过革E向放射性结合物（targeted radioactive con jugate)的全身递送。 J.Padawer等，Combined Treatment with Radioestradiol Lucanthone in Mouse C3HBA Mammary Adenocarcinoma and with Estradiol Lucanthone in an Estrogen Bioassay, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 7:347-357(1981)。其它放射递送方法可用于本发明的实 践中。
[0126] 递送至所需的治疗区域的放射的量可以变化。在优选实施方案中，当放射与一种 或多种本文公开的化合物或组合物一同被施用时，放射可以以能有效引起宿主中枢神经系 统癌症的停滞或退化的量被施用。在另一个实施方案中，放射以至少约1戈瑞(Gy)分次至少 每隔一天一次被施用于治疗区域，并且更优选放射以至少约2戈瑞(Gy)分次至少每天一次 被施用于治疗区域，更加优选放射以至少约2戈瑞(Gy)分次至少每天一次被施用于治疗区 域，每周连续5天。在另一个实施方案中，放射以3Gy分次每隔一天、每周3次被施用于治疗区 域。在另一个实施方案中，前23个分次被施用于原始治疗区域，而其它的7个治疗分次递送 至追加治疗区域。在又一实施方案，总共至少约20Gy，更加优选至少约30Gy，最优选至少约 60Gy放射被施用于需要其的宿主。在另一更优选实施方案中，放射被施用于全脑，而不是施 用于治疗区域。辐照全脑时，推荐用30Gy的最大剂量。在最优选实施方案中，放射被施用于 宿主的全脑，其中进行宿主转移癌的治疗。
[0127] 在优选实施方案中，治疗区域包含在CT或MRI扫描上对比增强的病灶，更优选对比 增强的病灶及周围的水肿，更加优选在CT或MRI扫描上对比增强的病灶及周围的水肿加上 至少约lcm边缘。
[0128] 治疗方案可包括