其中患者是人，和/或优选其中以6mg或更低，更优选4mg或更低的总剂量来施用骨形态生成蛋白。29.权利要求28的方法，其中所述施用包括将组合物植入患者患病或受损骨的部位。30.权利要求29的方法，其中所述植入包括注射。31.用于制备成骨组合物的方法，其包括: 混合骨形态生成蛋白和胶原性胞外基质组织材料。32.权利要求31的方法，其中胶原性胞外基质组织材料包括来自用于胶原性胞外基质组织材料的源组织的天然肝素，并且其中所述混合导致骨形态生成蛋白与天然肝素的结入口 ο33.权利要求31的方法，其中胶原性胞外基质组织材料包括来自用于胶原性胞外基质组织材料的源组织的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分，并且其中所述混合导致骨形态生成蛋白与天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的结合。34.权利要求32或33的方法，其中骨形态生成蛋白包括重组人BMP-2和/或其中骨形态生成蛋白由至少95%重量的重组人BMP-2构成。35.权利要求31-34任一项的方法，其中胞外基质组织材料保留来自用于胞外基质组织材料的源组织的天然生长因子、糖胺聚糖、蛋白聚糖和糖蛋白。36.权利要求31-35任一项的方法，其中胶原性胞外基质组织材料保留来自用于胞外基质组织材料的源组织的天然FGF-2。37.权利要求36的方法，其中天然FGF-2以至少约50纳克/克胶原性胞外基质组织材料的水平存在于胶原性胞外基质组织材料中。38.权利要求31-37任一项的方法，其中胶原性胞外基质组织材料包括粘膜下组织。39.权利要求31-38任一项的方法，其中胶原性胞外基质组织材料是猪胶原性胞外基质组织材料。40.权利要求31-39任一项的方法，还包括在组合物中掺入磷酸钙化合物。41.权利要求40的方法，其中磷酸钙化合物包括羟磷灰石、磷酸三钙或其组合。42.权利要求31-41任一项的方法，其中所述混合导致一定量的结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白和一定量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白。43.权利要求42的方法，还包括取出至少一部分所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白。44.权利要求43的方法，其中进行所述取出，以便取出至少90%所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白。45.权利要求31-41任一项的方法，其中所述混合导致一定量的结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白和一定量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白。46.权利要求45的方法，还包括取出至少一部分所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白。47.权利要求46的方法，其中进行所述取出，以便取出至少90%所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白。48.权利要求43-44或46-47任一项的方法，其中所述取出包括用含水介质冲洗胞外基质组织材料。49.权利要求1-27任一项的方法，其中组合物包含约25微克至约100微克/立方厘米胞外基质组织材料的水平的骨形态生成蛋白和/或其中组合物进一步包含促红细胞生成素。50.权利要求49的组合物，其中促红细胞生成素包括重组人促红细胞生成素。51.用于治疗患者的方法，包括将根据权利要求49-50任一项的组合物给予患者，优选其中患者是人，和/或优选其中以6mg或更低，更优选4mg或更低的总剂量来施用骨形态生成蛋白O52.权利要求51的方法，其中所述施用包括在患者患病或受损骨的部位植入组合物。53.权利要求52的方法，其中所述植入包括注射。54.权利要求31-48任一项的方法，进一步包括将促红细胞生成素与所述骨形态生成蛋白和所述胶原性胞外基质材料混合。55.权利要求54的方法，其中所述促红细胞生成素包括重组人促红细胞生成素。56.权利要求1的组合物，其中: 胶原性胞外基质组织材料保留来自用于胶原性胞外基质组织材料的源组织的天然肝素;和 骨形态生成蛋白的至少一部分结合天然肝素。57.权利要求1的组合物，其中: 骨形态生成蛋白包括重组人BMP-2。58.权利要求1的组合物，其中: 胶原性胞外基质组织材料保留来自用于胶原性胞外基质组织材料的源组织的天然成分，优选天然硫酸化糖胺聚糖;和 骨形态生成蛋白的至少一部分结合所述天然成分。59.权利要求1的组合物，其中骨形态生成蛋白以约75yg至约300yg/克(干重)胶原性胞外基质组织材料的范围的水平存在。60.权利要求1的组合物，其中胞外基质组织材料保留来自用于胞外基质组织材料的源组织的天然生长因子、糖胺聚糖、蛋白聚糖和糖蛋白。61.权利要求60的组合物，其中胞外基质组织材料保留来自用于胞外基质组织材料的源组织的天然FGF-2。62.权利要求61的组合物，其中天然FGF-2以至少约50纳克/克胶原性胞外基质组织材料的水平存在于胶原性胞外基质组织材料中。63.权利要求1的组合物，其中胶原性胞外基质组织材料包括粘膜下组织。64.权利要求1的组合物，其中胶原性胞外基质组织材料是猪胶原性胞外基质组织材料。65.权利要求1的组合物，还包括磷酸钙化合物。66.权利要求65的组合物，其中磷酸钙化合物包括羟磷灰石、磷酸三钙或其组合。67.权利要求65的组合物，其中磷酸钙化合物呈微粒形式。68.权利要求67的组合物，其中胶原性胞外基质具有矿化天然胶原纤维，所述矿化天然胶原纤维包括磷酸钙颗粒，所述磷酸钙颗粒附着于胞外基质组织材料，在胞外基质组织材料内或捕获在胞外基质组织材料的天然胶原纤维之间，并且优选其中所述天然胶原纤维具有大于磷酸钙颗粒的最大横截面尺寸的直径。69.权利要求65的组合物，其中骨形态生成蛋白包括结合胞外基质组织材料的天然肝素的量和结合磷酸钙的量。70.权利要求65的组合物，其中骨形态生成蛋白包括结合胞外基质组织材料的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的量和结合磷酸钙的量。71.权利要求1的组合物，其中骨形态生成蛋白以不超过3mg的量存在和/或其中骨形态生成蛋白构成至少95%重量的重组人BMP-2。72.权利要求1的组合物，用于治疗患者的骨骼缺陷或疾病。73.权利要求72的组合物，其中患者是人患者。74.权利要求73的组合物，用于治疗患者患病或受损骨。75.权利要求73的组合物，用于通过诱导患者骨生长至融合邻近椎骨来治疗患者的脊柱缺陷。76.权利要求1的组合物，其中胶原性胞外基质组织材料包括胶原性胞外基质凝胶，所述凝胶包括用于胶原性胞外基质组织材料的源组织天然的溶解的胞外基质成分的混合物。77.权利要求1的组合物，其中胶原性胞外基质组织材料包括胶原性胞外基质组织材料的颗粒。78.权利要求1的组合物，其是可流动的组合物。79.权利要求78的组合物，其中可流动组合物在递送至患者后是可凝固的，以便提高可流动组合物的粘度。80.权利要求79的组合物，其中可流动组合物在递送至患者后可凝固成不可流动的固体。81.用于治疗患者的方法，包括将根据权利要求1的组合物给予患者，优选其中患者是人，和/或优选其中以6mg或更低，更优选4mg或更低的总剂量来施用骨形态生成蛋白。82.权利要求81的方法，其中所述施用包括将组合物植入患者患病或受损骨的部位。83.权利要求82的方法，其中所述植入包括注射。84.权利要求31的方法，其中骨形态生成蛋白包括重组人BMP-2和/或其中骨形态生成蛋白由至少95%重量的重组人BMP-2构成。85.权利要求31的方法，其中胞外基质组织材料保留来自用于胞外基质组织材料的源组织的天然生长因子、糖胺聚糖、蛋白聚糖和糖蛋白。86.权利要求31的方法，其中胶原性胞外基质组织材料保留来自用于胞外基质组织材料的源组织的天然FGF-2。87.权利要求86的方法，其中天然FGF-2以至少约50纳克/克胶原性胞外基质组织材料的水平存在于胶原性胞外基质组织材料中。88.权利要求31的方法，其中胶原性胞外基质组织材料包括粘膜下组织。89.权利要求31的方法，其中胶原性胞外基质组织材料是猪胶原性胞外基质组织材料。90.权利要求31的方法，还包括在组合物中掺入磷酸钙化合物。91.权利要求90的方法，其中磷酸钙化合物包括羟磷灰石、磷酸三钙或其组合。92.权利要求31的方法，其中所述混合导致一定量的结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白和一定量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白。93.权利要求92的方法，还包括取出至少一部分所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白。94.权利要求93的方法，进行所述取出，使得取出至少90%所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素的骨形态生成蛋白。95.权利要求31的方法，其中所述混合导致一定量的结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白和一定量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白。96.权利要求95的方法，还包括取出至少一部分所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白。97.权利要求96的方法，其中进行所述取出，以便取出至少90%所述量的浸渍于胞外基质组织材料中但未结合胞外基质组织材料中的天然肝素、硫酸乙酰肝素和/或其他天然成分的骨形态生成蛋白。98.权利要求96的方法，其中所述取出包括用含水介质冲洗胞外基质组织材料。99.权利要求1的组合物，其中组合物包含约25微克至约100微克/立方厘米胞外基质组织材料的水平的骨形态生成蛋白和/或其中组合物进一步包含促红细胞生成素。100.权利要求99的组合物，其中促红细胞生成素包括重组人促红细胞生成素。101.用于治疗患者的方法，包括将根据权利要求1和56-80任一项的组合物给予患者，优选其中患者是人，和/或优选其中以6mg或更低，更优选4mg或更低的总剂量来施用骨形态生成蛋白。102.权利要求101的方法，其中所述施用包括在患者患病或受损骨的部位植入组合物。103.权利要求102的方法，其中所述植入包括注射。104.权利要求31-33和84-98任一项的方法，进一步包括将促红细胞生成素与所述骨形态生成蛋白和所述胶原性胞外基质材料混合。105.权利要求104的方法，其中所述促红细胞生成素包括重组人促红细胞生成素。
【专利摘要】成骨组合物包括去细胞的胞外基质组织和骨形态生成蛋白，优选BMP-2。所述组合物有益地利用BMP，其可以以相对低的剂量使用并且可以结合保留在去细胞的胞外基质组织中的天然成分(例如，天然硫酸化糖胺聚糖，如肝素和/或硫酸乙酰肝素)。还公开了这类组合物的制备和使用方法。所述组合物和相关方法可以用于患病或受损骨组织的治疗中。
【IPC分类】A61P19/00, A61K35/12, A61K38/18
【公开号】CN105636598
【申请号】CN201480056459
【发明人】S·L·瓦拉斯, A·F·泰勒, S·查利伯斯, C·M·斯泰因哈特, N·E·佩尔诺特
【申请人】玛芬股份有限公司
【公开日】2016年6月1日
【申请日】2014年9月2日
【公告号】CA2923002A1, EP3041483A1, US20150065425, WO2015031882A1