甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或其异构体之一用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的细胞新 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径用于刺激、修复或调节皮肤细胞的新陈代谢的美容用途。
【专利说明】甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或其异构体之一用于刺激、修复 或调节皮肤和半粘膜的细胞新陈代谢的美容用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及美容活性剂领域，尤其涉及专门作用于皮肤衰老的活性剂。
【背景技术】
[0002] 人的皮肤由一些区组成，这些区中的三个覆盖了整个人体，即浅层区（浅层区为 表皮）、真皮、以及深层区（深区为皮下组织）。表皮是一种角质化的分层的扁平上皮组织。 它主要由角化细胞和其它细胞组成且抵靠基底膜上，基底膜将表皮与真皮隔开。真皮是一 种结缔组织。它的结构源自细胞外基质的成分和成纤维细胞之间的排列和交互作用，该成 纤维细胞进行细胞外基质的成分合成和降解。真皮构成皮肤的主要部分。真皮分为两层， 乳头层和网状层。真皮由胶原纤维、弹性蛋白纤维、糖胺聚糖和蛋白聚糖组成。这些不同的 结构形成了在对皮肤的生物力学性能起到关键作用的复杂网络。最后，下皮，为最深层区且 一般也是皮肤的最厚区，内陷到真皮上，且通过胶原蛋白和弹性蛋白纤维附着至上面覆盖 的真皮上。下皮实质上由专门积累和储存脂肪的细胞，即脂肪细胞构成。在外皮覆盖层未 被角质化的区域中，表皮也被称为粘膜。上皮也包括在真皮基质中的成纤维细胞。
[0003] 皮肤组织也包括附属体，例如汗腺、毛囊皮脂腺的毛囊、体毛、头发和指甲。
[0004] 在自然衰老和/或光致衰老期间，皮肤、尤其是真皮受到许多变异和各种类型的 损害。特别地，在皮肤上发生许多的不利变化，这些不利变化是由于皮肤的内稳态功能紊乱 造成的，特别是由于成纤维细胞的新陈代谢的功能紊乱造成。在细胞水平上，通过在真皮的 主要细胞类型、特别是成纤维细胞和表皮的主要细胞类型、例如角化细胞中的生理机能或 新陈代谢的不利变化反映衰老。在组织水平上，衰老通过表皮的构架、真皮的真皮-表皮结 合处、以及血液输送和神经支配系统的破坏，以及各种类型的新陈代谢的减缓而表现出来， 例如涉及屏障功能平衡的那些新陈代谢。
[0005] 皮肤细胞的细胞、尤其是成纤维细胞的新陈代谢的这种反常，能够通过在微形貌 (microrelief)中的不利变化、皱纹和细线的出现、伴随有紧实度和弹性的下降的皮肤力学 性能的不利变化、或皮肤色泽的不利变化和皮肤的表面年龄中反映出来。在组织结构上，可 以观察到真皮-表皮结合处的扁平化和真皮厚度的缩减。
[0006] 此外，皮肤的力学性能的不利变化通过多种次级因素而加重，像多种生理失调的 后果，该生理失调例如新陈代谢疾病、激素分泌过少或激素分泌过剩、维生素缺乏、或基因 表达障碍；环境的冲击，例如污染或辐射；外在因素，例如烟草、炎症、在体重变化之后的组 织的变化、皮下组织的密度变化、怀孕、肥胖状态、蜂窝组织炎、药物治疗（例如外用的激 素）；或细胞外基质的成分的破坏，例如妊娠纹、疤痕或褥疮引起的细胞外基质的成分的破 坏。
[0007] 另外，在更年期，由于真皮厚度的减小真皮能够受到不利影响，且可观察到细的表 面皱纹和细的表面线。皮肤则呈现出粗糙的皮肤触感和降低的柔软度。
[0008] 根据上文所述，可理解到这样的重要性：能够具有能够有效地作用于年轻的皮肤 或老年的皮肤的细胞的可利用产品，进而以该产品起作用的方式限制不利的变化以及皮肤 的衰老，尤其是对于成纤维细胞，以预防、减小和/或治疗皮肤的衰老的迹象。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是满足这些需求。
[0010] 出乎意料地，发明人已经注意到甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一 被证明是特别利于预防或治疗与皮肤衰老相关的失调，无论是时间生物学的还是光生物学 的衰老。
[0011] 这是因为，从以下实施例开始，发明人已经出乎意料地发现，甜菊醇、甜菊醇糖苷 衍生物或它们的异构体之一有效地引起成纤维细胞的收缩。成纤维细胞的这种收缩导致真 皮的致密化，出于明显的原因，这可以预防和/或治疗皮肤的深皱纹和皮肤紧实度的损失， 以控制皮肤的内稳态和刺激皮肤的再生，进而对抗皮肤衰老迹象的出现，无论是自然衰老 和/或光致衰老。
[0012] 因此，根据第一个方面，本发明的主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构 体之一用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的细胞的新陈代谢的用途、特别是美容用途，细 胞优选为真皮细胞、特别是成纤维细胞。
[0013] 术语"新陈代谢"旨在表示，在本发明的含义内，在活细胞内发生的且有助于细胞 的内稳态的分子转换和能量转换，即生物活性和生理平衡的维持。
[0014] 根据另一方面，本发明的主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一 用于预防和/或治疗皮肤和半粘膜的衰老的迹象的用途、特别是美容用途。
[0015] 在本发明的含义内，术语"粘膜"尤其表示嘴唇。
[0016] 在本发明含义内，术语"皮肤衰老的迹象"理解为由于衰老引起的皮肤外表的任何 改变，无论是时间生物学的和/或光致衰老的衰老，例如，皱纹和细线、干枯的皮肤、松弛的 皮肤、消瘦的皮肤、缺乏弹性的和/或紧张性（tonicity)的皮肤、或缺乏致密性和/或紧实 度的皮肤；以及不会通过改变的外表而自动反映出来的皮肤任何内部的变异，例如，由于暴 露在紫外线辐射下而引起的皮肤的任何内部伤害。
[0017] 根据发明人的了解，至今还没有描述甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体 之一的抗衰老活性。
[0018] 诚然，已经提出这些化合物作为甜味剂（EP 1 856 967)或作为在水介质中不溶 或仅仅微溶的化合物的溶解促进剂（W0 2009/126950)。科学文献还表明莱苞迪苷A可能 是这样一种分子，这种分子致力于调节血糖或胰腺细胞的新陈代谢和治疗糖尿病（Abudula 等，Metabolism，2004,53，1378;TO 02/060419)，提高认知功能（TO 2009/071277)或治疗 心血管疾病（W0 2008/134828)。
[0019] 同样地，一些作者还描述了它们的用途，特别通过调节皮脂腺细胞的新陈代谢 来治疗油性皮肤或痤疮（US 5110 801)或可替选地用于对抗炎症现象（过敏、皮炎） (JP-08325156-A)。最后，W0 07/094312提出了甜菊苷促进维生素 C渗透到细胞的用途。
[0020] 然而，迄今为止，除了产生甜的感觉外，还没有证明通过外用途径而得到的对于真 皮细胞（成纤维细胞）或半粘膜的效果。
[0021] 本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的用于预 防、减少和/或治疗皱纹、细线或微形貌的不利变化的用途，特别是美容用途。
[0022] 本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于增强 皮肤和半粘膜的力学性能、特别是对抗干枯的、松弛的、肿胀的、凹陷的和/或消瘦的皮肤， 和/或增强和/或修复皮肤的弹性和紧实度的用途，特别是美容用途。
[0023] 本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防 皮肤和半粘膜在内稳态中的不利变化和/或维持皮肤和半粘膜的内稳态的用途，特别是美 容用途。
[0024] 本发明的另一个主题是甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防 和/或治疗与更年期有关的皮肤病症的用途，特别是美容用途。
[0025] 在本发明的含义内，术语"用于预防"理解为降低、至少部分地降低给定现象出现 的风险的意思，即在本发明中，尤其是上文所限定的老年皮肤细胞新陈代谢的不利变化和/ 或皮肤衰老的迹象。
[0026] 根据另一个方面，本发明的目的在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体 之一作为试剂、特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于刺激、修复或调节皮肤和半粘膜的 细胞的新陈代谢。
[0027] 本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一用于预防和 /或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象。
[0028] 本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂、 特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于预防、降低和/或治疗皱纹，细线或微形貌的不利 变化。
[0029] 本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂， 特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于增强皮肤和半粘膜的力学性能，特别是对抗干枯 的、松弛的、肿胀的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修复皮肤的弹性和紧实 度。
[0030] 本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂， 特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于预防在皮肤和半粘膜的内稳态中的不利变化和/ 或维持皮肤和半粘膜的内稳态。
[0031] 本发明的目的还在于甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一作为试剂， 特别是美容试剂或皮肤病用的试剂，用于预防和/或治疗与更年期有关的皮肤病症。
[0032] 根据另一个方面，本发明的目的在于美容组合物或皮肤病用的组合物，其包括至 少有效量的特别是下述定义的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一、以及至少 一种另外的活性剂，该另外的活性剂包括甜味剂、氨基酸、肽、细胞外钙受体的拮抗剂、钙通 道的拮抗剂、抗皱活性剂、抗衰老活性剂、保湿剂、抗氧化剂、光防护剂及其混合物。
[0033] 根据本发明的另一个方面，本发明的目的在于一种工具箱（kit)，所述工具箱包括 至少一个容器以及至少一个装置，所述至少一个容器含有包括甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物 或它们的异构体之一的组合物，所述至少一个装置被布置成可以将所述组合物施加到个体 上、和/或增强所述组合物对于个体的有效性、和/或促进所述组合物对于个体的表面渗透 作用。
[0034] 从下文所述中显示，所述装置可以适于皮内注射，例如注射器、植入管或微型操作 针。它也可以是超声波装置或离子渗透装置，也可以是光装置或热装置。
[0035] 根据另一个方面，本发明的目的在于一种用于刺激、修复或调节皮肤或半粘膜的 细胞的新陈代谢的方法，特别是用于刺激、修复或调节皮肤或半粘膜的细胞的新陈代谢的 美容方法，该方法包括至少一个将有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之 一施用到需要其的个体上的步骤。
[0036] 根据另一个方面，本发明的目的在于一种用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰 老迹象的方法，特别是一种用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的化妆方法，该 方法包括至少一个将有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一施用到需要 其的个体上的步骤。
[0037] 优选地，根据本发明用途的主题的标志是不涉及干细胞因子（SCF)的产生和/或 释放的标志。
[0038] 从下文所述中显示，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一可以通过外 部的外用途径施用，通过皮内的、真皮内的或皮下的途径施用，或者通过口服施用，优选地 是通过外部局部途径施用。
[0039] 甜菊醇
[0040] 本发明涉及选自甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的活性剂的用 途。
[0041] 甜菊醇由式⑴表示：
[0042]
【权利要求】
1. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径用于刺激、修复 或调节皮肤细胞和半粘膜细胞的新陈代谢的美容用途。
2. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部途径用于预防和/或 治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的美容用途。
3. 根据权利要求1或2所述的用途，用于预防、减少和/或治疗皱纹、细线或微形貌的 不利变化。
4. 根据前述权利要求中任一项所述的用途，用于增强皮肤和半粘膜的力学性能，特别 是对抗干枯的、松弛的、肿胀的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修复皮肤的弹 性或紧实度。
5. 根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，相对于组合物的总重量，所述甜菊 醇、所述甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一以按重量计0.01%至50%、优选地按重量 计0. 05 %至30 %、特别地按重量计0. 1 %至10 %、更优选地按重量计0. 5 %至5 %的比例用 在所述组合物中。
6. 根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述甜菊醇糖苷衍生物由式（II)表 示：
其中，R1和R2彼此独立地代表氢原子或环化的或非环化的、直链的或支链的糖残基。
7. 根据前一项权利要求所述的用途，其中，R1和R2是相同的或不同的、优选不同的，代 表包括一个或多个葡萄糖实体和/或鼠李糖实体的糖残基。
8. 根据权利要求6或7所述的用途，其中，R1代表葡萄糖单元，R2代表支链三糖。
9. 根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述甜菊醇糖苷衍生物选自甜菊苷、 莱苞迪苷A、莱苞迪苷C、杜尔可苷A、莱苞迪苷B、莱苞迪苷D、莱苞迪苷E、莱苞迪苷F、甜菊 醇双糖苷、甜茶苷及其混合物，优选地选自甜菊苷、莱苞迪苷A、莱苞迪苷C、杜尔可苷A及其 混合物，更优选为莱苞迪苷A。
10. 根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述甜菊醇、所述甜菊醇糖苷衍生 物或它们的异构体之一，采用甜菊属的至少一种植物的提取物的形式。
11. 根据前一项权利要求所述的用途，其中，所述提取物从所述甜菊属的至少一种植物 的叶子、尤其是甜叶菊物种的叶子中获得。
12. 根据权利要求10或11所述的用途，其中，相对于组合物的总重量，所述提取物以按 重量计0. 00001 %至50%、优选按重量计0. 0001 %至10%、更优选按重量计0. 01 %至4% 的比例用在所述组合物中。
13. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮 肤病用的试剂，通过外部局部途径用于刺激、修复或调节皮肤细胞和半粘膜细胞的新陈代 谢。
14. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，通过外部局部途径用于预防和/ 或治疗皮肤或半粘膜的衰老的迹象。
15. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮 肤病用的试剂，通过外部局部途径用于预防、减少和/或治疗皱纹、细线或微形貌的不利变 化。
16. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮 肤病用的试剂，通过外部局部途径用于增强皮肤和半粘膜的力学性能，特别是对抗干枯的、 松弛的、凹陷的和/或消瘦的皮肤，和/或增强和/或修复皮肤的弹性或紧实度。
17. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮 肤病用的试剂，通过外部局部途径用于预防皮肤或半粘膜在内稳态中的不利变化和/或维 持皮肤或半粘膜的内稳态。
18. 甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一，作为试剂、特别是美容试剂或皮 肤病用的试剂，通过外部局部途径用于预防和/或治疗与更年期有关的皮肤病症。
19. 一种美容的或皮肤病用的组合物，包括至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或 它们的异构体之一、以及至少一种另外的活性剂，所述另外的活性剂选自甜味剂、氨基酸、 肽、细胞外钙受体的拮抗剂、钙通道的拮抗剂、抗皱活性剂、抗衰老活性剂、保湿剂、抗氧化 齐[J、光防护剂及其混合物。
20. 根据前一项权利要求所述的组合物，其中，甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异 构体之一为如权利要求6至11中任一项所限定的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构 体之一。
21. -种工具箱，包括至少一个容器和至少一个装置，所述至少一个容器包含包括甜菊 醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一的组合物，所述至少一个装置被布置成能够通 过外部局部途径将所述组合物施用至个体、和/或增强所述组合物对于个体的效果、和/或 促进所述组合物到个体的局部渗透。
22. -种用于刺激、修复或调节皮肤细胞或半粘膜细胞的新陈代谢的美容方法，所述美 容方法包括至少一个将至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过 外部局部途径施用到有需要的个体上的步骤。
23. -种用于预防和/或治疗皮肤或半粘膜的衰老迹象的美容方法，所述美容方法包 括至少一个将至少有效量的甜菊醇、甜菊醇糖苷衍生物或它们的异构体之一通过外部局部 途径施用到有需要的个体上的步骤。
【文档编号】A61Q19/08GK104125822SQ201280070622
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2012年12月21日 优先权日:2011年12月23日
【发明者】朱利恩·拉布雷奥, 迈里安·考夫曼, 杨·马希 申请人:欧莱雅