专利名称：酰胺化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的酰胺化合物及其盐。更详细地讲，本发明涉及具有药理活性，如5-羟色胺(5-HT)拮抗作用等的新的酰胺化合物及其盐。
该酰胺化合物及其盐用作5-HT拮抗剂，用于治疗或预防人和动物的中枢神经系统(CNS)疾病，如焦虑症、抑郁症、强迫性障碍、偏头痛、厌食症、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、贪食症、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂类药物)的戒断症、精神分裂症以及与脊柱损伤和/或脑损伤相关的疾病，如脑积水。
本发明的酰胺化合物是新的化合物，可由式(I)代表 其中R1是含N-杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，R2是氢原子或者低级烷基，以及R3是被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和/或卤代(低级)烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，条件是(1)当R3是被噻吩基取代的苯基；被低级烷基取代的吲哚基；或者咔唑基时，R1的咪唑基可被一个或更多个烷基取代，(2)当R3是被卤代苯基取代的苯基时，R1的咪唑基可被两个低级烷基取代，或者(3)当R3是芴基时，R1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、4-(低级烷基)-咪唑-1-基或者4，5-二(低级烷基)-咪唑-1-基。
式(I)化合物的适当的盐是常规的非毒性的药学上可接受的盐，它包括无机碱盐，如碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)或氨的盐；有机碱盐，如有机胺(如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺或N，N’-二苄基亚乙基二胺)的盐；无机酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐)；有机羧酸或磺酸加成盐(如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)；碱性或酸性氨基酸盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐)等，其优选实例是无机或有机酸加成盐。
根据本发明，目标化合物(I)可根据下列方法制备 其中R1、R2和R3各自定义同上。
以下详细解释在本说明书以上和以下的说明中，在本发明范围之内包括的适当的实施例和各种定义。
除另有说明，术语“低级”指1-6个碳原子，优选1-4个碳原子。
卤代(低级)烷基中适当的低级烷基或低级烷基部分可包括具有1-6个碳原子的直或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，优选具有1-4个碳原子的烷基，其中最优选的烷基是甲基。
适当的卤代(低级)烷基可包括被一个或更多个卤原子取代的低级烷基，如氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基、三氟甲基、氯代甲基、二氯代甲基、氯代乙基、氯代丙基、溴代甲基、溴代乙基、溴代丙基、碘代甲基、碘代乙基、碘代丙基等。
适当的卤代苯基可包括氟代苯基、二氟代苯基、氯代苯基、二氯代苯基、三氯代苯基、溴代苯基、二溴代苯基、三溴代苯基、碘代苯基等。
当R1的咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基被两个或更多个低级烷基取代时，该低级烷基可以彼此相同或不同。
还当R3的吲哚基被两个或更多个低级烷基和/或被两个或更多个卤代(低级)烷基取代时，该低级烷基和卤代(低级)烷基可以彼此相同或不同。
以下详细说明目标化合物(I)的制备方法。
目标化合物(I)及其盐，可通过使化合物(II)或其氨基上的活性衍生物或其盐与化合物(III)或其羧基上的活性衍生物或其盐反应制备。
化合物(II)的氨基上的适当的活性衍生物可包括通过化合物(II)与羰基化合物(如醛、酮等)反应形成的Schiff氏碱类型的亚胺或其互变烯胺型异构体；通过化合物(II)与甲硅烷基化合物(如双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲基甲硅烷基)脲等)反应形成的甲硅烷基衍生物；通过化合物(II)与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。
化合物(II)及其活性衍生物的适当的盐可参考化合物(I)的有关说明。
化合物(III)的羧基上的适当活性衍生物可包括酰卤、酸酐、活性酰胺、活性酯等。
这些活性衍生物的适当实例可以是酰氯；酰基叠氮；与一种酸的混合酸酐，该酸如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或者卤化的磷酸]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸]、脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或者三氯乙酸]或者芳族羧酸[如苯甲酸]；对称的酸酐；带有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺；或者活性酯[如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲酯[(CH3)2N+＝CH-]、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酯(thioester)、对硝基苯基硫代酯、对羟甲苯基硫代酯、羧甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯或者8-喹啉基硫代酯]或者带有N-羟基化合物[如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺或者1-羟基-1H-苯并三唑]的酯等。
活性衍生物可任选自以上化合物(III)类型中使用的成员。
化合物(III)及其活性衍生物的适当的盐可以是碱的盐，如碱金属盐[如钠盐或钾盐]、碱土金属盐[如钙盐或镁盐]、铵盐、有机碱盐[如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐或者N，N’-二苄基亚乙基二胺盐]等以及如化合物(I)中说明的酸加成盐。
该反应一般在常规的溶剂中进行，如水、醇类[如甲醇或乙醇]、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它对该反应无不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
在该反应中，当使用的化合物(III)为游离酸形式或其盐形式时，该反应优选在常规的缩合剂存在下进行，如N，N’-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N’-吗啉基乙基碳化二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N-N’-二乙基碳化二亚胺、N，N’-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N’-羰基双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯代乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙基酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰基叠氮化物；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯[如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙基酯等]；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)-异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧化磷等反应制备的称为Vilsmeier试剂等缩合剂。
该反应还可在无机或有机碱存在下进行，如碱金属的碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等。
虽然反应温度并不关键，但该反应通常在冷却至温热下进行。
本发明的目标化合物(I)可用常规的方法分离和纯化，如提取、沉淀、分级结晶、重结晶、层析等方法。
可根据常规的方法，将得到的目标化合物(I)转化为其对应的盐。
目标化合物(I)及其盐可包括溶剂化物[如包封化合物(如水合物等)]。
在原料化合物(II)和(III)中，新的化合物可根据下列实施例中说明的方法或其类似的方法制备。
为呈现本发明的用途，以下证明化合物(I)的活性。试验方法[3H]-美舒麦角结合试验试验药物对5-HT2C结合部位的亲和力可通过评估其置换大鼠前额皮质中[3H]-美舒麦角的能力确定。所用方法与Pazos等在1984年公开的方法类似。
在37℃下，在含有4mM CaCl2和0.1％抗坏血酸(pH 7.4)的TrisHCl缓冲液中，将所述膜混悬液(500μl)与[3H]-美舒麦角(1nM)孵育30分钟。在米安色林(1μM)存在下，测定非特异性结合。用30nM螺哌隆抑制与5-HT2A部位的结合。加入体积为100μl的试验药物(10-6M)。总试验体积为1000μl。用Brandel细胞收获器快速过滤终止孵育，通过闪烁计数法测定放射活性。
采用四参数逻辑斯谛程序(DeLean 1978)测定IC50值，用ChengPrusoff方程计算pKi(抑制常数的负对数)，其中Ki=IC501+C/Kd]]>Ki＝抑制常数C＝[3H]-美舒麦角的浓度Kd＝美舒麦角对5-HT2C结合部位的亲和力试验化合物(1) N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N’-(3-吡啶基)脲(参比化合物)(2) N-(3-(吡啶-3-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(实施例1)(3) N-(3-(嘧啶-5-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(实施例2)(4) N-(3-(哒嗪-4-基)苯基)-9H-芴-1-甲酰胺(实施例6)试验结果
由以上看出，本发明的目标化合物(I)呈现出药理活性，如5-HT拮抗作用，尤其是5-HT2c拮抗作用，因此可用作5-HT拮抗剂，用于治疗或预防中枢神经系统(CNS)疾病，如焦虑症、抑郁症、强迫性障碍、偏头痛、厌食症、阿尔茨海默氏病、睡眠障碍、贪食症、恐慌发作、药物滥用(如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮杂类药物)的戒断症、精神分裂症以及与脊柱损伤和/或脑损伤相关的疾病，如脑积水等。
对于治疗或预防性给药而言，可使用本发明目标化合物(I)的常规药物制剂形式，该制剂含有作为活性组分的该化合物，并混有药学上可接受的载体，如适于口服、非肠道和外用给药的有机或无机固体或液体赋形剂。该药物制剂可以是固体形式，如片剂、颗粒剂、粉末剂或胶囊剂，或者液体形式，如溶液剂、混悬剂、糖浆剂、乳剂或柠檬水。
如果需要，在以上制剂中可包含辅助剂、稳定剂、润湿剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
尽管化合物(I)的剂量可根据患者的年龄、状况、疾病或症状的类型、所应用的化合物(I)的类型等因素而变化，然而，通常每日可给予患者0.01-500mg的化合物(I)。
治疗所述疾病中可使用的化合物(I)的平均单剂量约为0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg。
下列实施例用于说明本发明，但应注意这些实施例不限制本发明的范围。
权利要求
1.一种式(I)的酰胺化合物及其盐 其中R1是含N-杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，R2是氢原子或者低级烷基，以及R3是被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和/或卤代(低级)烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，条件是(1)当R3是被噻吩基取代的苯基；被低级烷基取代的吲哚基；或者咔唑基时，R1的咪唑基可被一个或更多个烷基取代，(2)当R3是被卤代苯基取代的苯基时，R1的咪唑基可被两个低级烷基取代，或者(3)当R3是芴基时，R1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、4-(低级烷基)-咪唑-1-基或者4，5-二(低级烷基)-咪唑-1-基。
2.一种药用组合物，它包含式(I)的酰胺化合物或其非毒性的药学上可接受的盐 其中R1是含N-杂环基团，它选自咪唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们各自可被一个或更多个低级烷基取代，R2是氢原子或者低级烷基，以及R3是被噻吩基或者卤代苯基取代的苯基；被噻吩基、苯基或卤代苯基取代的噻吩基；被苯基取代的吡咯基；被苯基取代的噻唑基；被低级烷基和/或卤代(低级)烷基取代的吲哚基；芴基；或者咔唑基，条件是(1)当R3是被噻吩基取代的苯基；被低级烷基取代的吲哚基；或者咔唑基时，R1的咪唑基可被一个或更多个烷基取代，(2)当R3是被卤代苯基取代的苯基时，R1的咪唑基可被两个低级烷基取代，或者(3)当R3是芴基时，R1是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、4-(低级烷基)-咪唑-1-基或者4，5-二(低级烷基)-咪唑-1-基。
全文摘要
本发明提供具有5－HT拮抗活性的式(I)酰胺化合物及其盐,其中:R
文档编号C07D213/40GK1376153SQ00813385
公开日2002年10月23日 申请日期2000年9月26日 优先权日1999年10月1日
发明者伊藤清隆, G·W·斯皮尔斯, 高桥史江, 山田明, 富岛昌纪, 三宅宏 申请人:藤泽药品工业株式会社